默示许可制监管背景下的药物临床试验暂停机制研究

　　摘要：

2018年7月，国家药品监督管理局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（2018年第50号）》，对药物临床试验审评审批做出了调整：本文对国外药物临床试验默示许可制度中引进的暂停机制进行概括分析和经验总结，为我国的临床试验默许制度的改革提供改进和建议。

　　关键词：默许制；临床试验；暂停

　　1引言

近年来，国家大力支持医药产业的改革，天翻地覆的变化也随之发生。据不完全统计，仅在2017年就已经发布了300多份国家文件，参与发布政策的主体包括xxxx、卫计委、药监总局、人社部、财政部、发改委、商务部、工信部等多个国家部门。其中，药品审评审批政策文件的频繁出台和制度改革，以重点建设通畅的药品上市准入通道，为医药行业健康发展提供良好的政策生态环境。2018年11月5日晚，国家药监局药品审评中心(CDE)网站主页“热点栏目”中，出现了“临床试验默示许可公示”一栏，这意味着中国正式对新药临床试验由过去的审批制改革为默示许可。

临床试验的暂停机制是X药品监督管理局发布的一项命令，即要求申办者延迟某项计划开展的临床试验或暂停某项开展中的临床试验。默示许可制落实后，药物临床试验的过程中可能出现一系列的安全性问题，管理规则、与申请者沟通交流、药品质量问题、受试者安全，引入必要的临床试验暂停机制，加快默示许可制度完善和发展。

本文分析了我国药物临床试验的默示许可制度实施后的改革现状，总结国外审评审批制度的经验，并结合我国国情对我国药物临床试验默许制的完善提出建议。对药物临床试验的默许制进行研究分析，探讨与国外制度存在的差异与不足，为我国药物审评审批制度的不断改革完善做出贡献。

　　2我国药物临床试验监管改革概况

　　2.1我国药物临床试验默许制改革的意义

新药的研发周期平均在10年左右,除去研发本身的因素,复杂的申请-审批流程以及各个环节的长耗时也是导致研发周期普遍较长的重要原因。在默许制正式落实之前，我国对临床试验都是实行严格的审批制，即申请人必须经国家食品药品监督管理总局的批准，并获得《药物临床试验批件》，方可开展临床试验。药企从申报药品临床试验开始到拿到监管部门的反馈意见往往需要半年到1年的时间,延缓了药品研发的速度，但包括X在内的许多国家对临床研究申请（InvestigationalNewDrugApplication，IND）实行更宽松的审批制度——备案制[3]，这个环节在欧美等国家通常只需要30-60天。例如，X食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）规定在收到IND之日起30个自然日内，申报者如未收到FDA异议通知，即可开展新药试验，但我国新药IND的审批时间平均达6-9个月，远超其他国家[4]。

本次改革后,新药临床试验的审批环节大幅压缩到60天以内,缩短了新药研发时间,降低研发成本,同时也间接地延长了新药上市以后的专利保护期,提高新药项目的投资回报率,进而增强了药企进行新药研发的积极性,有利于我国医药行业的健康发展和产业升级。这一规定的实施不仅缩短了临床阶段项目启动的时间，更重要的是增加了企业临床阶段项目推进的预见性，有利于药企对项目进度的掌控和安排，也增加了更多的互动。例如，企业在正式提交申报材料之前可申请召开审评会，给了企业在正式提交申报之前与评审组更多沟通的机会，有任何问题都可以通过书面和口头的方式来澄清。

　　2.2我国药物临床试验默许制改革的内容

2018年7月27日，国家药品监督管理局官网发布的《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）（以下简称50号文）称，为加快新药创制，满足公众用药需求，落实申请人研发主体责任，对药物临床试验审评审批的有关事项做出调整：在我国申报药物临床试验，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。

《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）（以下简称《意见》）针对当前药品医疗器械创新面临的突出问题，围绕长远制度建设，从改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品医疗器械创新和仿制药发展、加强药品医疗器械全生命周期管理、提升技术支撑能力、加强组织实施等6部分提出共36项改革措施。《意见》所有改革措施的第一项，就是将临床试验机构，从资格认定制改为备案制。“这可以减少相关环节，有助于提高临床试验研究者的积极性，有效地缓解医疗和科研的矛盾，保证临床试验质量。”王立丰介绍，改革后的临床试验机构监管，将从针对机构的认定改为围绕试验药物全过程和试验能力的检查，唯能力而不唯机构。这不仅没有降低对临床试验机构准入的标准，而且强化了临床试验机构监管的效率，同时也进一步保证临床试验的质量，更有利于净化药物临床试验的环境。

在2018年7月出台的50号文中能够看出在整个临床试验申请中，有几个重要的影响整个临床试验申请时长的因素：①是否首次临床试验申请②申报资料是否符合审评技术要求③是否被暂停临床试验，常见于申报资料无法按时补充，存在重大缺陷，或临床试验方案不完整的，或缺乏可靠的风险控制措施、存在潜在的临床风险而无法保障临床试验受试者安全的④是否技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验⑤申请人是否能够保障申报资料质量⑥是否是国际同步研发的国际多中心临床试验申请⑦是否在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验

随着受理号积压逐步彻底清理完成，审评审批的流程效率提高，决定临床试验审评时长的越来越强调申请方是否具有丰富临床试验经历，临床试验申请方案是否完备，盲目启动临床试验费时、费力、成本高。

　　3国外药物临床试验默许制概况

在国外，为使新药尽早上市，采用多种优先审评模式以加快新药审评。例如，比较典型的有XFDA的特殊程序。1992年12月，XFDA制定并发布了上市申请加快审批管理条例[ApplicationsforFDAapprovaltomarketanewdrug（21CFR314）]，1997年X国会将之纳入其于同年通过的《食品药品监督管理局现代化法》（Foodanddrugadministrationmodernizationact）第112条。具体有优先审评的审评时间为6个月；对进入特殊程序的药品，XFDA将早期介入并提出指导性意见；对用于医治严重危及生命的疾病的药品加快审批，但批准此类新药需要有可观察到的重大短期临床效果。

类似的案例包括日本药品医疗器械局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency，PMDA）的优先审评程序。药品一旦被指定进行优先审评，PMDA将立即收集专家对该药品是否进行优先审评的意见，并报告给日本卫生劳动福利部（MinistryofHealth，LabourandWelfare，MHLW）。进行优先审评的药品，在审评的每一阶段尽可能给予优先权，审评时间缩短至六个月。

可以看出，各国对新药审评审批的形式多种多样。值得注意的是，国外的优先审评程序始终以“满足患者的最大需求”和“解决临床未满足的需求”为核心理念。为有效引导医药企业和其他机构开展更好的研究工作，各国审评专家们制定了大量操作性较强的指导指南，如X药品审评和研究中心（FDACenterforDrugEvaluationandResearch，CDER）于2008年7月1日发布的《综合指南目录》等，目前XFDA实施的有效的指南共有470个。

目前，我国与各国的相关注册审评机制仍有一定差距，表现在临床试验准入模式、技术指南、审评效率方面。在国内外药物临床试验准入模式上，欧盟对于药品的审评审批都采取中央集权的组织模式。X、日本对新药临床研究申请（IND）实施“备案制”，即申请人递交IND至药品监管当局，监管当局在规定期限内如果不作出拒绝回复，则该临床试验即可实施。我国对IND实施“审批制”。在国内外新药上市申请审批的法定和实际时限上，各国根据实际情况对不同品种适用不同的审批时限，虽然我国规定了180天，但是我国现场核查时间往往比规定时限长，而且检验也超时长。在国内外药品审评资源方面，X在药品评价中采用了“以内部评价为主体、外部评价为补充”的方式，数量上趋于不断增加。目前，XFDA共雇佣了1万多名专业技术人员，侧重点在于控制产品安全质量的源头，即产品审批，30％以上的人员从事药品注册审查工作。而我国药品质量监管人员偏重于《药品生产质量管理规范》（GMP）和《药品经营质量管理规范》（GSP）认证和检查，这也许和我国医药企业数据较多、新药创新以仿制药为主等现象有关。

　　3.1X药物临床试验默许制相关程序

为确保受试者不受意外风险的伤害，申办者(sponsor)必须在新药或新生物制品完成临床前研究进入临床试验前向监管部门提交新药临床试验申请(IND)。在X，IND的批准起源于20世纪60年代，在沙利度胺“海豹肢婴儿”事件发生之后，法规要求无论商业性还是研究性IND的申办者在不满足豁免的条件下，均需向FDA递交IND，获得批准后方可开展临床试验[1]。

X食品药品监督管理局（FDA）对IND采取默示许可的审批方式。理论上讲，若申办者在递交IND后30天之内未收到FDA任何回复，可以自行开展临床试验，即FDA不会向申办者发送过审通知。而在实际操作过程中，这种情况很少发生，为规避30天默示许可后在已经开展临床试验的情况下收到FDA不予批准通知的风险，申办者往往会通过非官方程序进行处理，即当30天的审查期限结束，并且未收到FDA任何回复的情况下，主动向FDA询问有关其IND的情况，通常会在未来30至90天内收到FDA的回复。在IND申请阶段以及IND生效后，如果所申请的临床试验存在安全性的问题，那么相应的IND将被延迟或暂停(clinicalhold，CH)，IND生效后安全性问题的发现，主要取决于申办者提交的安全报告和年度报告。只有在申办者解决了FDA提出的全部安全性问题，且再次审评通过，FDA通知申办者可重新启动试验项目的情况下，被暂停的临床试验才能继续开展。

　　3.2X默许制暂停机制相关概述

XFDA对IND采取默示许可的审批方式，理论上讲，若申办者在递交IND30天后未收到FDA任何回信，则可自行开展临床试验，但因如FDA认为临床试验存在问题可随时发出暂缓或终止试验的行政指令,故而申请人在未收到FDA的回复前一般不会开展临床试验。

FDA建立了“生物研究监测程序”(bioresearchmonitoringprogram，BIMO)，用于对临床试验进行现场检查，以保障受试者安全并确保临床试验数据的质量和真实性，由监管事务办公室（OfficeofRegulatoryAffairs，ORA）执行。BIMO检查有2种方式，分别为监督和有因检查。监督检查为日常检查，其对象通常是已完成的临床试验，检查内容主要是临床试验数据，检查临床试验机构执行FDA法规的情况。当FDA收到对临床试验的投诉或在其他相似临床研究中发现问题时，FDA将启动有因检查。有因检查的对象主要是正在进行的临床试验，检查结果分为3个等级：不采取措施（noactionindicated）、自愿采取措施（voluntaryactionindicated）和官方采取措施（officialactionindicated，OAI）。如FDA发现被检查者严重违反法规，检查结果等级定为OAI，并会发出无标题信、警告信等，日后还可能再次进行检查以确认问题已得到整改。值得注意的是，FDA的临床试验检查对象不仅仅是临床试验研究人员，还包括临床试验的申请人、监察员、伦理委员会和合同研究组织等。

3.2.1X药物默许制暂停机制的流程

无论INDA是尚处于FDA审核阶段、还是已在进行临床试验,只要FDA发现临床试验存在严重不足，均可能发出临床试验暂缓的行政指令，申请人必须暂停临床试验。在FDA向申请人发出临床试验暂停命令后，申请人应针对FDA提出的问题予以答复，当计划开展的某项临床试验进入暂停程序时，受试者将不能接受试验药物治疗。当某项开展中的临床试验进入暂停程序时，将停止招募新的受试者，并停止对以登记的患者使用试验药物。如临床试验在2年或更长时间内没有进行或处于暂缓状态1年以上，FDA将把INDA转为静止状态并通知申请人，申请人需于30d内向FDA提出恢复申请。如果FDA认为临床试验会对受试者健康产生重大的直接影响，CDER可在任何时候通知申请人立即终止临床试验。

3.2.2X药物默许制暂停机制的实施

FDA在收到IND后，将会向申办者发送接收函，内容包括指定的IND编号、接收日期、负责IND后续沟通事宜的FDA项目经理的姓名及联系方式。申办者在提交IND后需等待30天，在此期间，FDA将组织有关药品质量、动物毒性及临床等方面的专家对IND进行评审。无论什么时候，只要FDA认为受试者已经处于紧急的严重风险中，就可直接做出临床试验暂停的决定。当FDA认为某项临床试验存在问题，可能需要暂停，但受试者尚未处于紧急严重风险中时，便会首先与申办者进行积极的沟通讨论，在做出临床试验暂停命令前寻求问题的解决。

一般情况下，临床试验暂停的决定由负责IND审评的部门负责人做出，既可以通过电话等快速沟通途径通知申办者，也可以书面形式通知申办者。但在实施临床试验暂停后不超过30d的时间内，FDA需向申办者做出有关临床试验暂停原因的书面解释。FDA对申办者完整答复的审评结果包括3类:一是暂停解除，试验可继续开展;二是部分暂停，被允许的试验项目可继续开展;三是维持完全暂停，不得继续开展试验。前两种情况下，FDA会首先通过电话、传真或E-mail等快速途径通知申办者临床试验可重新开展或部分启动，并快速途径通知后补发书面通知函。申办者只有在收到FDA的通知后才能重新开展被暂停的临床试验。如果某一IND下的所有研究项目均被暂停超过1年的时间，则该IND由临床试验暂停状态转为失效状态(inactive)。此外，《FDA现代化法案(1997)》第117(3)(c)部分规定FDA应在30天内对临床试验申办者提出的任何有关重新启动临床试验的书面请求予以书面回复，并解释做出相应决定的理由。

3.2.3X药物临床试验实施被暂停的原因

受试者有受到不合理的或严重的疾病或伤害的风险；风险评估信息不充分；Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案存在缺陷；研究人员手册不完整或有信息不正确；临床试验的研究者不具备应有的资质等。申请人改正了上述不足或满足了FDA的要求后，FDA会批准恢复进行临床试验。申请人也可向FDA提出恢复申请并提交相应资料，FDA将在收到恢复申请后30d内给予书面答复。如FDA认为临床试验会对受试者健康产生巨大的直接危害，CDER或CBER可在任何时候通知申请人立即终止临床试验。FDA认为，大部分潜在的临床试验暂停，特别是那些涉及患者监测不充分的问题时，都可以通过IND审评委员会与申办者的早期沟通讨论得以解决，但讨论的内容需要完整的记录并存档。试验产品的质量是导致临床试验暂停的主要原因之一，它直接对受试者的健康和安全构成潜在的重大威胁和风险，产品质量是任何试验项目的核心问题，是整个研发项目的关键，为了减少产品质量原因造成的临床试验暂停，FDA面向申办者发布了一系列有关产品质量和生产的指导性文件，鼓励申办者在提交INDs申请前充分利用相关资源。此外，FDA还发布了有关IND内容和格式的指导文件，以规范IND的提交，通过提交完整的规范化的IND材料，申办者可最大限度地避免潜在问题的发生，降低潜在临床试验暂停所需消耗的时间成本。因此，当申办者最大限度地满足FDA对IND的相关要求，就能主动地将临床试验暂停发生的概率降到最低。

　　4我国药物临床试验默许制改革监管建议

　　4.1建立强制性的申请人安全信息报告制度

在加快临床试验审评审批的同时，必须加强风险控制。建议建立强制性的申请人在临床试验阶段安全信息报告制度，申请人是不良事件和不良反应的报告主体，在收到研究人员的不良反应报告后，对严重非预期不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE），应在规定期限内向药品监管机构和伦理委员会报告。临床试验过程中风险控制最有效的措施是动态监管，引入暂停、恢复、终止等机制。

　　4.2熟练运用暂停机制与默许制的联合实施

在临床试验中，暂停机制与默许制度联合实施，可以有效地控制风险、节省研发时间。XFDA对药物临床试验采用默示许可制度，允许分阶段提交IND申请，审评时限短，可以使临床试验尽早开始，临床试验的暂停机制可有效控制风险，最大限度地保护受试者的安全和权益。

　　4.3暂停机制的目的不在于暂停而在于减少暂停

临床试验暂停机制的设计宗旨不在于实施暂停，它的目的是在受试者还未处于紧急严重风险中的情况下，争取在实施临床试验暂停前迅速、合理地解决存在的问题，只有在问题不能通过讨论程序解决时，才会正式暂停临床试验。FDA认为，大多数潜在的临床试验暂停，特别是涉及患者监测不充分问题时，都可通过IND审评委员会与申办者的早期沟通讨论得以解决，但讨论的内容需完整记录并存档。

　　5结束语

药物临床试验是验证过程，任何时候都可能出现非预期的安全性问题，并且具有很大的不确定性。对于创新药物更是如此，创新药物临床试验中受试者的风险更高，如何最大限度地提高受试者的安全性，保障试验过程中数据的真实性、可靠性和完整性，同时加速药物研发的进程是监管机构需要考虑的问题。临床试验的管理制度应通过系统设计，监控风险、减低风险、防范风险，保护受试者的生命安全。我国的药物临床试验审批管理制度应符合药物临床试验本身的规律，引入灵活的临床试验过程中的暂停机制，简化临床试验审批程序，加快药物临床试验进程。