摘要：目的探索新辅助化疗后不同分子分型乳腺癌乳腺原发灶的退缩模式。方法108例ⅡA～ⅢC期乳腺浸润性导管癌患者行新辅助化疗，化疗后手术标本制作次连续病理大切片，显微镜下勾画残余肿瘤范围，Photoshop13.0软件配准，3D-DOCTOR4.0软件三维重建残余肿瘤，评价新辅助化疗后原发肿瘤病理退缩模式。结果19例LuminalA型、28例LuminalBHER2阴性型、22例LuminalBHER2阳性型、13例HER2阳性型、26例三阴性型，新辅助化疗后向心性退缩（concentricshrinkagemode，CSM）分别为9例、15例、16例、11例、21例；所占比例分别为47.4％、53.6％、72.7％、84.6％、80.8％。非向心性退缩（non-concentricshrinkagemode，NCSM）分别为10例、13例、6例、2例、5例；所占比例分别为52.6％、46.4％、27.3％、15.4％、19.2％。结论LuminalBHER2阳性型、HER2阳性型及三阴性型的原发肿瘤更容易出现向心性退缩（分别为72.7％、84.6%、80.8%），LuminalA型、LuminalBHER2阴性型的原发肿瘤退缩模式差异不明显（向心性退缩47.4%、53.6%）。分子分型有助于预测乳腺癌新辅助化疗后原发肿瘤的退缩模式，有助于进一步选择新辅助化疗后合适的保乳治疗的患者、降低局部复发率。
【关键词】乳腺肿瘤；新辅助化疗；分子分型；退缩模式
乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy,NAC）是乳腺癌重要的治疗手段，可以降低肿瘤分期，提高部分初始需要乳房切除的患者接受保乳手术（BCT）的比例，使其获得更好的美容效果[1-2]。NAC后原发肿瘤退缩模式的多样性，造成了残余肿瘤范围评估的困难，增加了接受BCT的患者的同侧乳房肿瘤复发率[3-4]。目前乳腺癌治疗方案的选择更多的依据分子分型，分子分型与乳腺癌NAC后原发肿瘤的退缩模式的关系有待进一步探索，需要进一步研究分子分型是否有助于选择NAC后合适的BCT的患者。
资料与方法
1.临床资料：108例山东省肿瘤医院乳腺病中心2008年7月至2017年10月接受NAC的ⅡＡ～ⅢＣ期女性乳腺癌患者。NAC前所有肿瘤均经穿刺活检病理证实为浸润性乳腺癌。纳入标准：（1）＞18岁的女性患者；（2）病理证实为乳腺浸润性癌；（3）临床触诊或影像学示原发孤立肿瘤；（4）NAC后完全切除残余肿瘤。排除标准：（1）既往接受过NAC或新辅助内分泌治疗；（2）既往有其他恶性肿瘤病史；（3）炎性乳腺癌；（4）妊娠哺乳期妇女。
2.NAC方案：AC-P方案（表柔比星＋环磷酰胺，序贯紫杉醇），AC-PH方案（表柔比星＋环磷酰胺，序贯紫杉醇+赫赛汀），AC-T方案（表柔比星＋环磷酰胺，序贯多西他赛），AC-TH方案（表柔比星＋环磷酰胺，序贯多西他赛+赫赛汀），TAC方案（表柔比星＋环磷酰胺+多西他赛），FEC方案（环磷酰胺＋表阿霉素＋氟尿嘧啶），THX方案（多西他赛+赫赛汀+帕妥珠单抗/安慰剂治疗4周期）。
3．免疫组化方法：NAC前穿刺活检组织检测雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）及Ki-67状况。设定ER、PR阳性细胞的百分比≥1％为阳性、＜1％为阴性，Ki-67阳性细胞的百分比＜15％为低表达、≥15％为高表达，HER2阳性为IHC（3+）或FISH阳性。根据ER、PR、HER2、Ki-67状况，将其分为LuminalA、LuminalBHER2阴性、LuminalBHER2阳性、HER2阳性及三阴性分子分型[5]。
4．次连续病理大切片制作及病理三维重建[6]：根据NAC前原发肿瘤范围，放射状地向外扩大3cm切取乳房切除术后标本；保乳术后标本全部切取。制作次连续大切片，ＨＥ染色。显微镜下勾画出切片残余肿瘤边界。扫描勾画的切片，导入Photoshop13.0软件，然后将切片导入3D-DOCTOR4.0软件，制作出NAC后残余肿瘤病理三维模型。
5．NAC后三维退缩模式[6]：病理退缩模式分为：①外科病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse,pCR）：无任何癌灶残留；②孤立状：残留孤立肿瘤并周围无散在癌灶；③结节状：癌灶呈结节状散在分布，相互无关联；④团块伴散在状：孤立团状肿瘤伴散在癌灶；⑤弥散状：肿瘤原位消融，呈蜂巢状散在分布。
临床⁃病理退缩模式分为：向心性退缩（concentricshrinkagemode,CSM）和非向心性退缩（non-concentricshrinkagemode,NCSM）。CSM包括外科pCR、孤立状、结节状和团块伴散在状；且相比NAC前原发肿瘤最长径，NAC后残余肿瘤最长径退缩比率≥50%且≤2cm。NCSM包括孤立状、结节状、团块伴散在状和弥散状；且相比NAC前原发肿瘤最长径，NAC后残余肿瘤最长径退缩比率＜50%和（或）＞2cm。
6．统计学方法：应用SPSS21.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ２检验，多因素分析采用Logistic逐步回归模型。检验水准α＝0.05。
结果
1.108例入选患者的临床病理特征见表1。其中，向心性退缩例72例，非向心性退缩36例。
2．病理退缩模式：
LuminalA型患者NAC后更容易呈结节状退缩（47.4%），其余病理退缩模式没有明显的差异性。LuminalBHER2阴性型患者NAC后，弥散状退缩比例最高（32.1%）。LuminalBHER2阳性型患者NAC后，较易达到外科pcR（pCR率54.5%）。HER2阳性型患者NAC后外科pcR率最高（pCR率69.2%），非外科pCR者更容易呈孤立状退缩。三阴性型患者NAC后仍有较高的外科pcR比例（pCR率61.6%）。不同分子分型患者NAC后病理退缩模式详见表2。
3.临床⁃病理退缩模式：
LuminalA型、LuminalBHER2阴性型的原发肿瘤退缩模式差异不明显（CSM比例分别为47.4%、53.6%）。LuminalBHER2阳性型、HER2阳性型及三阴性型的原发肿瘤更易出现CSM（CSM比例分别为72.7％、84.6%、80.8%），差异有统计学意义，P＝0.043。不同分子分型NAC后临床⁃病理退缩模式详见表3。
讨论
在对乳腺癌进行NAC处理后，可以得到很好的效果，如：降低肿瘤分期，提高部分初始需要乳房切除的患者接受BCT的比例。目前，BCT已成为乳腺癌患者特别是肿瘤较小患者手术的首选。
Gentilini等[9]对195例NAC后BCT的患者进行随访，中位时间为41个月。发现切缘阳性患者的局部复发率是切缘阴性患者的2．8倍(13.3%比4.7％，P=0．05)。2017年St.Gallen共识显示[10]，对于NAC后降期后手术的患者，如果肿瘤呈向心性回缩或单一残留病灶要求切缘无肿瘤即可，而对于肿瘤多灶残留或散在退缩的患者则要求阴性切缘距离2mm。MorrowM等[11]对包括7883例患者的20项研究进行荟萃分析显示，阴性切缘距离2mm与10mm的同侧乳房肿瘤复发率OR为0.99（95%CI，0.61~1.64）,没有统计学意义的差异。增加BCT切缘阴性距离并不能使患者获益。因此，NAC后原发肿瘤降期行BCT的患者，为了BCT的成功施行，必须谨慎检测切缘状况，仔细考虑原发肿瘤的范围和肿瘤的退缩模式。而NAC后的原发肿瘤退缩模式多样，造成残余肿瘤范围评估困难，从而会使得切缘切除不足，增加了同侧乳房复发风险。相关的研究表明[12-13]：NAC后的残余的肿瘤呈多中心且不连续时，会增加BCT后的同侧乳房复发率。因此，了解NAC后肿瘤的退缩模式，准确界定NAC后的肿瘤边界，可以既保证无癌细胞残留，又减小切除范围，从而降低局部复发率。
杨涛等[6]对86例NAC乳腺癌患者的新辅助化疗后病理退缩模式行单因素分析，结果显示分子分型与病理退缩模式有关（P=0.011）。LauraBallesio等[14]对51例乳腺癌患者的NAC后病理退缩模式进行分析，结果同样显示分子分型与病理退缩模式有关（P＜0.001）。上述研究结果与本研究一致。通过上面的讨论可以得知乳腺癌分子分型可以进行一定的预测，对于治疗手段有着很好的指导意义。
本研究中，LuminalA型、LuminalBHER2阴性型的原发肿瘤退缩模式差异不明显，IppeiFukada等[15]对845例行NAC的患者进行的研究显示，三阴性和HER2阳性肿瘤中CSM比例（62.6%）明显高于ER阳性/Her-2阴性肿瘤（55.8%）。与本研究结果一致。这可能是由于该类型的乳腺癌发展缓慢，表现为细胞凋亡率低，遗传不稳定性低导致的。
HER2阳性型及三阴性型的原发肿瘤倾向于CSM，Colleoni等[16]研究显示局部晚期乳腺癌患者NAC后，ER和PR＜10％的患者获得pCR率（13.1％）为ER和PR≥10％患者（1.5％）的8倍（P＜0.001）。与本研究结果一致。产生这种现象的主要原因为肿瘤细胞的特性，其增值能力十分强大，同时对于治疗手段具有很强的适应性。
LuminalB（HER2阳性）型的原发肿瘤出现CSM比例较高，可能与化疗方案有关，16例向心性退缩的患者有13例接受了包含帕妥珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛的临床试验治疗。GuntervonMinckwitz等[17]研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗这一治疗方法可显著提高HER2阳性的患者的pCR率，增加患者3年内无病生存比例（风险比0.77;95％CI，0.62至0.96;P=0.02），改善患者预后。
NAC后CSM的肿块较易判断其边界，局部切除后切缘常为阴性，易于行BCT；NCSM的肿瘤难以准确对其边界进行判定，可能增加BCT局部复发率。因此，初始肿瘤较大的LuminalA型患者应慎重选择保留乳房手术。虽然部分三阴性型患者预后较差，但在本研究中NAC后更多出现CSM，说明三阴性型降期后接受BCT也是可行的。
分子分型作为乳腺肿瘤退缩模式的相关因素有助于预测乳腺癌NAC后原发肿瘤的退缩模式，有助于进一步选择NAC后合适的BCT的患者，有助于保乳治疗的患者选择更好的手术方式，降低局部复发率。
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