新疆500例维汉2型糖尿病患者微血管并发症的临床研究

　　糖尿病微血管病变（DMAP）是2型糖尿病(diabetes mellitus type2，T2DM)的特征性并发症，其发病机制复杂。T2DM患者存在过度的氧化应激、过多的反应氧化物（ROS），无论是在高血糖的直接毒性作用，还是在包括蛋白激酶C（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及终末糖基化产物（AGEs）形成等在内的各项引发糖尿病并发症的机制中，均发挥极其关键的、根本性的作用。DMAP是糖尿病患者致死、致残的主要原因，在临床上主要包括糖尿病肾病（DN）和视网膜病变（DR）等。T2DM的发病率逐年在增多，发展中国家T2DM主要发生在中年或更年轻的人群中，特别是青少年和儿童患者也不少见。学术界对“早发”和“迟发”T2DM的定义尚未确定，国外多数将诊断年龄小于50岁者定义为“早发T2DM”。我们以诊断年龄≤50岁和＞50岁为界限，将T2DM分为早发组和迟发组。

　　选择2010年1月至2012年11月我院临床确诊的住院和门诊T2DM患者500例，2型糖尿病符合WHO1999年诊断标准，一般符合以下特点就可以确诊为糖尿病：1、具有典型症状，空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖≥11.1 mmol/l；2、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病；3、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l，糖耐量实验2小时血糖11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。

　　DMAP包括DN和DR根据视网膜出血斑多少(出血斑10个、10～19个、≥20个)、丝棉斑、视网膜内微血管异常(IRMA)及静脉串珠在各象限的分布将非增生性DR分为轻、中、重度,并将纤维增生、牵拉性视网膜脱离、虹膜红变、新生血管性青光眼、缺血性视神经病变作为DR并发症。患者为眼底血管造影异常者；DN患者诊断依据尿mAlb排泄率（UAER）≥20μg/min或尿mAlb/肌酐≥37 mg/g，或尿mAlb≥22.5 mg/L。同时排除急慢性肾炎、充血性心力衰竭、发热或泌尿系感染等引起的蛋白尿和肾功能不全。根据诊断年龄不同分为早发组203例，年龄分布情况为34—50岁，维族100例，其中男为65例，女为35例，汉族103例，其中男为70例，女为33例；和迟发组297例，迟发组中，维族147例，其中男为80例，女为67例，汉族150例，男为81例，女为69例，年龄分布情况为50—91岁。患者病程均限制在5a内（减少病程对DMAP的影响），两组病程为（3.2±1.5）a和（3.4±1.3）a，两组年龄差异无显著性，有关研究表明，不同民族的病程情况有所不同，本研究显示，维族2型糖尿病和汉族2型糖尿病患者对照组相比，TG、LDL_C均升高，HDL_C降低，有显著性差异。维族2型糖尿病和汉族2型糖尿病患者间的血脂水平并没有明显差异。但由于样本少，部分病人可能一直在服药治疗中等影响因素导致结果不一致。不足之处，样本量小、民族特点较为单一，不能概括新疆总体特点，需进一步扩大样本量及民族成分，进一步对2型糖尿病并发微血管病变趋势进行了解。同时，早期发现糖尿病并且对糖尿病采取一定的治疗措施，从而避免引发糖尿病患者微血管并发症。

　　1.2.1标本采集

　　此次调查50岁以下最小年龄是34岁，年龄分布情况为34—50岁。50岁以上年龄组最大年龄是91岁，年龄分布情况为50—91岁。所有检测对象均过夜禁食12 h，于晨起抽取肘静脉血5 ml，用于检测FPG、2h PG、HbA1c、TC、TG、HDLC及LDLC。同时留取24 h尿及晨起清洁中段尿5 ml。

　　1.2.2检测方法

　　尿mAlb或尿mAlb排泄率（UAER）：尿mAlb采用免疫比浊法，试剂由浙江伊利康生物技术有限公司生产。全自动生化分析仪测FPG、2h PG、TC、TG、HDLC及LDLC，试剂盒为浙江伊利康生物技术有限公司提供；HbA1c采用乳胶免疫抑制凝集法测定。

　　1.2.3入组标准以及剔除标准

　　入组标准：年龄为34岁以上，性别不限，民族不限；病程大于1年；受试者阅读并且充分理解患者须知，并且签署知情同意书。

　　剔除标准：1型糖尿病患者；不符合入选标准者；经过研究有认为不适合入选的情况。

　　1.2.4质控标准

　　HbA1c作为评估血糖控制水平的“金标准”，能稳定可靠地反映检测前3个月~4个月内平均血糖水平，并且不受抽血时间、是否空腹、是否使用过药物等因素影响，直接提示糖尿病监控情况及预测并发症风险。

　　眼底照相使用仪器是眼底照相机。眼底异常情况：糖尿病眼底出血病程长，易反复发作，常引起增殖性视网膜病变、新生血管性青光眼等眼部严重并发症。

　　尿蛋白检查可分定性、定量检查和特殊检查。首先，定性检查。最好是晨尿，晨尿最浓，且可排除体位性蛋白尿。定性检查只是筛选检查，不作为准确的尿蛋白含量指标。其次，尿蛋白定量检查。尿蛋白电泳检查，可分辨出选择性蛋白尿和非选择性蛋白尿。多发性骨髓瘤的尿蛋白电泳检查对分型有帮助。放射免疫法测定对早期肾小管功能损害的诊断帮助较大

　　尿蛋白含量≥3.5g/24h，则称为大量蛋白尿。

　　见表早发和迟发T2DM患者并发DMAP结果

　　表1显示：早发组T2DM患者并发DMAP阳性率显著高于迟发组T2DM患者（P＜0.05）。

　　见表早发和迟发T2DM患者生化项目检测结果

　　⑴血糖、糖耐量试验

　　⑵果糖胺、糖化血红蛋白

　　⑶血乳酸检查24

　　⑷小时尿糖定量

　　〔检查目的〕体检，诊断肥胖人群有糖尿病家族史，II型糖病患者疗效观察和用药监测。

　　⑴血脂检查：TG（甘油三酯）、TC（总胆固醇）、HDL－C（高密度脂蛋白胆固醇）、LDL－C（低密度脂蛋白胆固醇）、APO－A（载体脂蛋白A）、APOB（载体脂蛋白B）、LPA（脂蛋白）、HCY（同型半胱氨酸）

　　⑵动脉硬化危险因素检测：血脂＋同型半胱氨酸。

　　〔检查目的〕诊断高脂血症。

　　快速血糖测试仪、全自动生化分析仪、尿液分析仪、动态血糖检测系统。

　　血管内皮损伤是动脉粥样硬化（AS）发生和发展的重要环节，也是DM血管病变的前提。T2DM患者可能存在以下微血管损伤致DMAP；血管内皮细胞NO生物活性的削弱，导致内皮损害；在糖基化终产物形成过程中释放出大量超氧化自由基直接损伤微血管内皮细胞；低密度脂蛋白自身氧化的加强，而氧化后的低密度脂蛋白能影响NO的合成和凝血酶调节蛋白的活性，导致内皮功能的进一步受损；机体凝血和纤溶之间平衡的破坏，导致血液流变血的异常，血粘度增高同时破坏了血管内皮细胞。本研究结果显示：早发组T2DM患者并发DMAP阳性率显著高于迟发组T2DM患者，早发T2DM患者易并发糖尿病微血管病变。早发组T2DM患者HbA1c和TG水平显著高于迟发组T2DM患者；LDLC水平显著低于迟发组T2DM患者；早发组与迟发组相比FPG、2h PG、TC及LDLC水平差异无显著性。早发T2DM患者存在更严重的代谢紊乱。脂代谢异常是T2DM的主要病因之一，也是T2DM并发症的病理基础。由于影响DMAP的危险因素很多，本研究早发T2DM患者有高HbA1c、TG和低LDLC水平，并发DMAP的阳性率更高，提示严重的代谢紊乱可使早发T2DM患者并发DMAP危险性增高。因此，早发T2DM患者较迟发者有更严重的代谢紊乱和易并发糖尿病微血管病变的临床特点，此为早期干预早发T2DM患者各种危险因素，减少DMAP的发生提供了理论依据。

　　微血管病变主要的特征表现为微循环障碍、微血管形成和微血管基底膜增厚。机体全身遍布微血管，故其损害几乎可累及全身各组织器官，我们通常所称的糖尿病微血管病变则特指糖尿病视网膜病、糖尿病肾病和糖尿病神经病变。我国糖尿病并发症发病率已经达到了一个比较高的水平，糖尿病并发症，尤其是微血管并发症不仅降低了糖尿病患者的生活质量甚至威胁患者的生命，给社会以及个人带来了巨大的经济负担。而引起这种并发症的原因也是多种多样的。一般与长期慢性高血糖、脂代谢紊乱等多种因素密切相关。

　　糖尿病微血管并发症的发生及其轻重与病人血糖升高程度和病程密切相关。长期高血糖是真正引发微血管并发症的中心环节。糖尿病视网膜症是最常见的微血管并发症，其发生率一般随着年轻和糖尿病的病程而增加。

　　糖尿病一般由于脂代谢紊乱而引起微血管并发症的发生。糖尿病的脂代谢紊乱不是或不完全是糖代谢紊乱的继发结果，很可能是一个原发事件。糖尿病的脂代谢紊乱除表现为血脂水平异常外，还表现为脂质组分异常：小而致密的LDLc（b型LDLc）增加；VLDL中胆固醇浓缩；HDL富含TG；VLDL中的胆固醇/卵磷脂比值升高；脂蛋白糖化和脂蛋白氧化增加。这些异常增加了微血管病变的危险。

　　对于2型糖尿病来说，对血糖强化控制都可以降低发生微血管并发症的危险。

　　经过这次研究同时也显示HbA1c水平和微血管并发症密切相关。HbA1c水平越高，血糖控制越差，引发微血管并发症的风险也就会越大。由此可见，糖化血红蛋白HbA1c作为血糖平均水平的指标与发生微血管并发症的风险呈正相关。这项临床结果也在提示预防糖尿病微血管并发症需要在诊断糖尿病初期就加强对血糖的控制。强化血糖的控制是一个长期的过程，应该将血糖控制在正常的范围之内，从而保持血糖的代谢正常，而且需要进行多种危险因素的处理。

　　关于血糖控制的过程一般有以下几点：（1）消除“代谢记忆效应”，血糖越早控制越好。经研究发现血糖控制可以有效降低糖尿病微血管并发症的发生危险。高血糖代谢记忆效应最早由Brownlee等报道，Brownlee在实验中发现糖尿病狗血糖持续升高的最初2.5年，其眼的组织学无病理改变，但在控制血糖正常的后续2.5年间却发生明显的视网膜病变。这种现象就可以称作糖尿病的“代谢记忆效应”。代谢记忆效应的存在表明要想使糖尿病的防治达到最好的效果，对于预防慢性大血管微血管并发症来说，都需要早期进行。（2）对血糖的控制应当个体化。目前全世界有统一的糖尿病诊断标准、有统一的糖尿病分型标准，但是没有统一的血糖控制标准。因此，这也在提示我们，对于高龄、长病程、已有心血管并发症者来说，强化血糖控制存在着一定的治疗风险；有严重低血糖史、生存期有限、儿童、病史长患者HbA1c目标不必太严格。因此，对血糖的控制应当个体化。（3）对糖尿病进行全方位预防。由于糖尿病的总体效果存在着“木桶效应”，糖尿病的各种并发症是木桶上的木板。因此，仅仅控制血糖是不够的，应该对糖尿病进行全方位预防。不仅要控制血糖量，而且要控制脂肪量，

　　糖尿病患者发生糖代谢异常的情况时，随着病情的进展，伴随而来的是脂肪以及蛋白质代谢的异常。糖尿病患者血脂异常主要表现为HDL和ApoA 1的降低，以及LDL和ApoB 100的升高，从而继发TG的升高。糖尿病微血管并发症的发生与脂代谢紊乱有关。糖尿病患者中有40%会伴有血脂升高的情况出现，其中80%为高甘油三脂（TG）血症。当胰岛素的作用不够充分时，血浆乳糜微粒以及极低密度脂蛋白（VLDL）中的TG降解障碍，使血中TG含量升高，高密度脂蛋白（HDL）降低。糖尿病患者高胰岛素血症及高血糖使LDL清除进行性受阻，LDL水平增高。由此可见，脂质异常容易引发微血管并发症，脂质异常的严重程度与微血管并发症有着十分密切的相关性，脂质异常越严重，发生微血管病变的可能性也就越大。对血脂进行调节就是要把高的有害脂质即甘油三脂、高胆固醇、低密度脂蛋白降至理想水平，把低的有益脂质即高密度脂蛋白升高到适当的水平。临床上对2型糖尿病患者通过早期监测血脂载脂蛋白及Lp（a），使用改善脂代谢药物，降低TG提高HDL-ch的含量从而预防微血管并发症的发生。因此，长期应用调正血脂治疗的药物，可显著降低微血管并发症发生的意外事件。

　　此次研究还发现，与糖尿病微血管并发症均相关的危险因素还有发病年龄、病程等等。年龄是一个不可变的因素，但是可以通过病程来改变这一因素，通过糖尿病预防，延缓发病的时间，从而推迟发病年龄来解决。糖尿病引起的高血压与微血管并发症密切相关，可以通过预防高血压来预防微血管并发症。经过研究表明糖尿病伴高血压患者较非糖尿病并且血压正常者心血管事件微血管高4倍。另外，高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高HDLC血症、低HDLC血症等症状也会引起微血管并发症。因此，不仅要控制血糖和血压，也要注意血脂的调节。

　　防治糖尿病微血管并发症的关键在于控制微血管并发症危险因素，以及早期发现并发症和及时治疗并发症。因此，必须定期检测导致微血管并发症的危险因素和并发症预警指标，以便及时祛除这些致病因子，及时干预或者延缓并发症发展至终末期，每一年进行全身的筛查是最有价值的方法。这些监测指标主要包括：(1)体检和物理检查指标。血压，体重和腹围，足背动脉搏动和踝动脉/肱动脉收缩压比值，肢体末端痛、温、触觉，眼底检查，心电图和大血管超声，肌电图等；(2)血液学指标。血糖、糖化血红蛋白、血脂、尿酸，半胱氨酸，C反应蛋白，凝血酶原时间及活动度，纤维蛋白原，血小板聚集功能；(3)尿液指标。尿微量白蛋白或微量转铁蛋白排泄率。

　　总之，通过此次研究可以得出以下结论，对糖尿病患者微血管并发症应该有个清醒的认识，这对于了解微血管并发症发病情况以及相关的危险因素，制定糖尿病微血管并发症具有重大的意义。

　　以后的工作方向就是早期发现糖尿病并且对糖尿病采取一定的治疗措施，从而避免引发糖尿病患者微血管并发症。当糖尿病患者一旦发生微血管并发症时，一定要及时发现。