摘要:棕色脂肪组织是哺乳动物体内可以产生热量的器官，在人类新生儿和冬眠动物的非战栗产热和内分泌功能中起重要作用。以往研究认为成人体内没有棕色脂肪组织，而最新研究表明成年人体内也存在棕色脂肪组织，其主要分布于脊椎旁、肩胛间区、以及纵隔等部位。棕色脂肪组织与白色脂肪组织都来源于间充质干细胞，但其发育主要受PRDM16调控。近年来，对于棕色脂肪组织的研究更多地集中在肥胖和糖尿病等全球性疾病的治疗上，并取得了一些重要的研究成果。本文针对棕色脂肪组织的发育和生物学功能，以及在治疗肥胖和糖尿病中的应用，作一简要概述。
关键词：棕色脂肪组织；肥胖；糖尿病
前言
脂肪组织是哺乳动物体内一种非常重要的结缔组织，对平衡能量和激素的敏感性有着不可替代的作用，但随着社会的发展、人们生活方式的改变，人们体内能量的摄入量远超过消耗量，导致脂肪在体内累积过多，机体质量超出正常范围，进而患上一种疾病——肥胖。从1983年开始，肥胖问题已经得到了全世界的关注，肥胖人数比例也在显著上升，如今儿童和成年人的患病率分别达到了5％和12％。据资料显示，现在全球超重和肥胖人口总数达到了15亿，而且还在继续增长，估计2030年到来之时，全世界有21.6亿人属于超重人群，而有11.2亿人也被冠上了肥胖人群的代名词。对肥胖和高脂血症患者来说，由于脂肪的累积，使其疾病多发，其中2型糖尿病、高血压和心血管疾病等严重的代谢疾病在其疾病发病率上位居前茅。对这类人群来说，降低体脂的含量到正常水平成为一个新的挑战。但是，就现在来说，在肥胖问题的治疗上还存在着诸多不足之处，使得相关肥胖疾病的发病率和死亡率也处于高发状态，很难得到有效控制。随着时代的发展，成年人体内的棕色脂肪组织（brownadiposetissue，BAT）也逐渐被人们认识和熟知，使得肥胖治疗问题有了新的探讨访问和解决思路，根据相关研究可知，只要提高肥胖和高脂血症患者的BAT比率，就能进一步促进其热能的输出，使得相应的甘油三酯有减小的趋势，也为肥胖治疗提供了新的研究思路。
1、棕色脂肪组织的概述
1551年，瑞士博物学家ConradGessner于首次发现了一种无法将其归类为脂肪或肉的组织，它在消耗产热后，使一些哺乳动物的幼体可以长时间在寒冷的条件下维持体温。最初认为它是乳腺组织的一部分，并称其为“冬眠腺”。直到19世纪60年代，科学家们才证实其为脂肪组织，因在电镜下观察时发现组织中渗入了大量的毛细血管，一般来说，线粒体集中分布在组织细胞中，由于通过外在物品发现细胞颜色是红棕色，因此棕色脂肪组织”也成为其别名。此外，BAT细胞核圆，位于细胞的中央，周围散布着大小不同的甘油三酯构成的多房小脂滴，故又名为“多空泡性脂肪组织”。
早期研究发现，BAT在婴儿期及幼年期的哺乳动物体内含量丰富，随着年龄的增长，BAT迅速被白色脂肪组织（whiteadiposetissue，WAT）替代，成年后消失。但在2004年Truong等使用PET扫描（positron-emissiontomography）时意外发现成年人体内的几个离散区域仍然存在具有代谢活性的BAT，其中，有七个区域不可忽略，它们是肩胛间区、腹部大血管及周围、颈部血管及肾周、胸部动脉、下腔静脉周围、脊椎旁以及纵隔等区间，说明BAT在正常人体内也有广泛的分布。
一般来说，WAT和BAT在哺乳动物脂肪组织里面占有十分重要的地位，也在其脂肪组织类型中表现突出。对WAT来说，其和常规的脂肪组织之间没有什么区别，大脂滴在这其中占有重要地位，故又称“单泡脂肪细胞”，它与BAT在代谢中的作用完全相反：WAT主要以甘油三酯的形式贮存机体过剩的能量，当长期摄入的能量过多时WAT会大量积聚在体内导致肥胖；而BAT则是利用血循环中的葡萄糖和游离脂肪酸分解产生能量，并通过解耦连蛋白1（uncouplingprotein1，UCP1）的作用将这些能量转化为热量。因此BAT具有治疗肥胖的潜力，并在改善胰岛素敏感性，提升糖耐量方面也发挥着重要的作用。
2、棕色脂肪组织的发育
相关研究阐明，PRDM16（PRdomain-containing16）在棕色脂肪细胞的形成中扮演着十分重要的角色，能够促进关键转录因子的形成，除此之外，其在不同脂肪细胞表达程序中也占着举足轻重的地位，能够控制程序的分子开关，等于或低于生理水平的PRDM16可以促进BAT的发育。
2.1、棕色脂肪的分化起源
胚胎干细胞分化的间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）组成了脂肪主细胞。对MSCs来说，其分化潜能突出，随着不同刺激的深入，其分化的主要细胞也不同，其中，前脂肪细胞和成软骨细胞是其主要表现形式。
MSCs主要分裂成两种脂肪，其中棕色脂肪和白色脂肪的分裂在其中占有重要地位，虽然一直以来，人们普遍认为棕色脂肪和白色脂肪有相同的分化模式，众多学者也提出，前体细胞是其共同的分裂起源地。然而随着研究的深入，最新研究表明棕色脂肪有可能是由肌肉细胞分裂来的，究其原因，两者的前体细胞都在肌源性因子5（myogenicfactor5，Myf5）的表达中发挥着相同作用，而白色脂肪的前体细胞却不表达。而且通过Pax7基因（paired-box，Pax7）研究小白鼠，最终结果证明，无论是BAT还是肌肉组织，分析其前体细胞可知，其能完整无误的表达Pax7。TsengYH等通过蛋白质印迹分析证实了骨形态发生蛋白7（bonemorphogeneticprotein7，BMP7）有自己的特异性作用，在棕色脂肪的前脂肪细胞中的UCP1中表现的尤为显著，这也进一步证实了棕色脂肪细胞是最终由BMP7诱导分化出来的。通过对以上实验结果的分析可知，对棕色脂肪和白色脂肪来说，虽然其前体细胞不同，但是其具有相对较亲的血缘关系，但除此之外，Myf5的生肌细胞系在棕色脂肪细胞的来源上扮演着十分重要的角色。
除此之外，就非典型的棕色脂肪细胞而言，其进化来源也和典型的BAT之间有着不一样的进化渠道。随着冷刺激以及β3肾上腺素信号的逐渐加强，使得成熟的WAT在时间的逐渐推移下往棕色脂肪细胞g的特性上转变，其中在对UCP1的表达上就是其具体表现，然而，其发育形式和棕色脂肪细胞的发育形式截然不同，也使得WAT通过对刺激的利用，进一步促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞的转换历程，或者促进全新的棕色脂肪细胞的分化。
2.2、PRDM16——控制BAT发育的分子开关
随着时代的发展，PRDM16被看作在棕色脂肪细胞形成中扮演着重要的角色，就体内成纤维细胞而言，一旦生理水平浓度处于PRDM16就会进一步促进纤维细胞的分化，使其最终变成棕色脂肪细胞，随着对细胞研究的深入，因子表达量数量也逐渐上升，最终促进“棕色脂肪细胞样”的形成，究其原因，高水平交感神经支配在棕色脂肪细胞的形成过程中扮演着重要的角色，其推动细胞的形成。PRDM16能对脂肪细胞起到诱导作用，但要依时而变，其只能诱导分化前和分化过程中的主要细胞，而对于分化后的细胞，其显得无能为力。但是，根据Seale的研究可知，在PPARγ-/-鼠成熟脂肪细胞（分化6d）中，通过对PPARγ2和PRDM16的转染性，使得其不仅密度上升，而且体积显著增加，促进其呼吸比例的提升。
Seale等利用RNA干扰（siRNA）技术促进棕色脂肪细胞系PRDM16往较低层面发展。最终研究证明，虽然细胞形态变化幅度较小，然而随着时间的变化，棕色脂肪细胞特征基因（如UCP1，PGC-1αandPPARα）处于逐渐下降趋势，其中，UCP1，cidea等“棕色脂肪身份”的基因变化的更为显著，不同于野生型白色脂肪细胞，则转染PRDM16基因的白色脂肪细胞存在多种多样的细胞样。cAMP可以促进PRDM16进一步控制棕色脂肪，对cAMP来说，其通过对交感神经或肾上腺素刺激的模拟，能进一步提升对棕色脂肪的控制概率。但是，WAT和其截然不同，其在交感神经支配上没有扮演重要作用。通过对β3肾上腺素激活剂的使用，则与野生型白色脂肪细胞有关的BAT基因就会进一步提升，促进转染PRDM16的白色脂肪细胞表达量的进一步提升，这也说明，只要白色脂肪细胞小于或等于生理水平的PRDM16，则其就可以凭借自己的努力转换为棕色脂肪细胞。
3、BAT的生物学功能
目前，相关研究资料显示，BAT在哺乳动物体内占有十分重要的作用，能够通过非颤栗热。非颤栗产热（non-shiveringthermogenesis）可使哺乳动物在寒冷条件下得以生存，此外，BAT在生物体的内分泌和代谢等方面都具有重要的意义。
3.1、非颤栗产热
一般来说，在棕色脂肪细胞内，线粒体在其中占据了十分重要的作用，对线粒体内膜来说，UCP1在BAT非颤栗产热功能上扮演着十分重要的角色。要想降低线粒体的质子电化学梯度，则呼吸作用在UCP1中占有十分重要的作用，通过氧化作用的形成，使得ATP能够正常工作，进一步促进热量的产生。随着寒冷刺激的形成，脂质能够通过分解作用促进游离脂酸激活UCP1的形成，进一步促进热量的形成，所以，“增温素”也是UCP1的别称。根据上面的叙述可知，脂质的分解具有十分重要的作用，其能促进棕色脂肪细胞内线粒体能量的上升，也能使得UCP1热能的促进。
3.1.1UCP1的主要生理作用
对UCP1来说，其主要生理作用就是促进ATP在线粒体中的作用，使其能够通过合成与产热增强自我作用，解偶联活性是UCP1的最基本特性，通过偶联，促进氢离子在线粒体基质中的运用，在这其中，ATP合成酶占据着十分重要的作用，促进自身化学能的产生。因为线粒体中，UCP1渠道来源特殊，因此电子传递链通过对氢离子的运用促进流回线粒体的运用，促进线粒体内膜质子电化学梯度的产生，ADP在转化为ATP中，磷酸化在其中占着十分重要的作用，物质氧化在ATP生成脱偶联中扮演着十分重要的角色，促进质子渗漏的形成，通过对热量的产生，能够进一步促进核心热量的释放，进一步减少ATP合成几率。
3.2、内分泌功能
相关研究证明，BAT的内分泌功能在其氧化代谢作用的产生中扮演着十分重要的地位（图1），特别是随着产热的深入，内分泌因子也在棕色脂肪的不断释放中形成。随着实验的进一步深入，BAT移植能在肝脏及心脏的功能的改善上起着十分重要的作用，促进机体糖耐量和胰岛素敏感性的大力形成，而这些
图1BAT的内分泌作用
影响可能与BAT释放的胰岛素样生长因子1（Insulingrowthfactor1，IGF1），白介素6（Interleukin6，IL6）和成纤维细胞生长因子21（Fibroblastgrowthfactor21，FGF21）相关。BAT释放的细胞因子在棕色脂肪细胞（自分泌）和邻近的其他细胞（旁分泌）上扮演着重要的地位。现在，BAT内分泌作用显示最为明显的作用是：促进甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）的形成，促进棕色脂肪细胞产热途径的拓宽。FGF21在FGF家族内分泌因子中扮演着重要地位，其在不同组织中都能促进氧化作用的发生，随着葡萄糖氧化的实现，进一步减少肥胖发生几率。根据相关研究实验证明，移植BAT对机体代谢的改善起着十分重要的作用，也能促进组织中FGF21表达几率的进一步上升。IL6WAT中脂肪分解里面扮演着重要作用，其能促进胰岛素分泌作用的改善，也能使得交感神经BAT活化作用的形成。通过对BAT内分泌作用的进一步探讨可知，其能够促进肥胖疾病问题的改善和糖尿病等其他疾病的改善。
4、BAT在治疗肥胖中的应用
一般来说，活性BAT一旦存在于成年人体内，就能促进肥胖问题的合理解决。Virtanen等通过利用PET-CT扫描图像全面剖析看健康成年人的相关动态，并对1例受试者进行了数据分析，其锁骨上的BAT库（包括两侧）的重量为63g；葡萄糖摄取率为每100g每分钟12.2μmol，相当于整个储存库的7.7μmol。在一个24小时的激活周期中，BAT库可以吸收11μmol的葡萄糖，由于活化BAT的基质主要由脂肪酸组成，因此这一发现可能是重要的。如果这些BAT完全活化，则会燃烧一定量的能量，每年可消耗大约4.1kg的脂肪组织，他们认为这是一个保守的假设，因为BAT的活化程度很有可能达到50％。所以，要想进一步促进肥胖问题的合理解决，WAT向BAT的转换过程是必不可少的必然趋势。
寒冷环境或者交感神经激活的刺激等均可使BAT活性增加。除此之外，移植BAT或者促进非BAT细胞的分化也能促进BAT质量和活性的不断上升。由于人类处于长期寒冷中，因此也导致BAT产热能力的上升，然而，由于个体差异性的区别，使其在产热能力上也发生相应的变化，而且，一旦环境温度有所下降，则会对大多数人产生影响。前面已经说到，PRDM16在脂肪细胞产热基因程序中占有十分重要的地位。相关研究证实，在白色脂肪细胞中，可以看见PRDM16能够充分表现自身，而一旦皮下白色脂肪组织转基因最终成为PRDM16，则其在小鼠的体重控制上和代谢功能的预防上也起着十分重要的作用。不管怎么说，许多相关研究都证明，PRDM16在BAT能量的增加中扮演着重要的角色，其通过诱导性作用促进其他组织中棕色脂肪细胞里面的前体细胞逐渐分化，也进一步彰显了药物干预手段可以充分运用在肥胖治疗中。
综上所述，增加成年人体内BAT的质量或活性有望成为治疗肥胖的新方法，正常成年人BAT的存在和有效利用值得进一步研究和推测。而动物医学研究的进一步深入，也能促进棕色脂肪细胞前体细胞的分化，进一步促进BAT活化作用的形成。
5、小结和展望
棕色脂肪组织在释放热能的过程中，离不开对解耦联方式的运用，MSCs在其分化中扮演着重要角色，而PRDM16在其发育中占据着十分重要的地位。根据目前的研究现状可知，棕色脂肪组织存在于每个人的体内，促进肥胖治疗工作的实现。现在，虽然在BAT活化及移植上的实验已经进入到对动物的研究水平上，然而其临床运用还需要进一步的研究探索。尽管目前对于BAT的研究在很多方面仍不够清晰，但相信随着研究的深入，可加深对其进一步的认知与了解，从而为开发出更为安全有效的治疗全球性疾病的药物提供新的理论依据。
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