摘要制药设备清洁验证的目的一方面是为了验证所制定的清洁规程是否符合生产要求，另一方面是为了制定出更为合理、优化的清洁规程。本文首先通过介绍目前制药企业设备清洁验证的现状，让人们意识到清洁验证对一个制药企业的重要性；其次制定一个合理的、完整的清洁验证清洗规程，通过对清洗规程容逐一介绍，比方说如何选用清洁溶剂，清洁方式有哪些，要清洁的对象是什么，如何将这些物质清除，清洁完了后还应怎样处理等；当了解后，才能根据不同的设备制定出符合该设备的清洁规程；最后，主要的就是对所制定的清洁规程进行验证，通过制定合格的清洁验证标准，选取适当的取样点进行验证，看是否在合格标准。通过一系列的归纳分析，可以为药品生产企业的清洁验证提供新方法和新思路，从而也表明清洁验证的重要性。
关键词：制药设备清洁规程清洁验证
第一章概述
1.1清洁验证的现状
通过对一些制药企业清洁验证情况的现状调查，总结分析，发现目前主要存在以下问题：①企业领导对验证重视度不够，没有认识到清洁验证的必要性，把验证工作当成是应付GMP认证和检查的临时任务；②企业人员对清洁验证方法和程序认识模糊，特别是最低残留量限度如何界定，[1]概念不清；③清洁验证费时费力，部分责任心不强的人员不能真正严格按要求实施；④药品监管部门对清洁验证重视度和检查力度不够，不能够给企业很好的指导，各个企业只是“摸着石头过河”，企业在GMP认证或检查时，容易蒙混过关。可以看出，对清洁验证的认识和技术要求是其重要的一环。
1.2清洁验证的目的及意义
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。[2]设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。
清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。清洁验证首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。如果多个产品使用某些共用设备，且用同一清洗程序进行清洁，则可按需要选择有代表性的产品做清洁验证。[3]制药企业可根据产品原辅材料的溶解性、活性、毒性、稳定性及清洗使用的清洁剂等情况加以综合分析，选择作为最低残留量的物质和计算出其安全指标。少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时问后产品才产生有害的降解产物，因此，还应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。[4]制药设备最低残留量标准是指经过清洗后的设备中的残留物(包括微生物)量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。由于最低残留量的合格标准目前没有统一规定，企业可通过擦拭法和淋洗液法这两种清洁验证较广泛使用的方法，再根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。总之，制药设备清洁是保证药品安全有效的重要措施。
第二章清洁验证清洗规程草案的制定
2.1清洗规程草案的内容
清洗规程草案应包括以下容：清洁目的、清洁剂、设备的拆卸、设备的清洗、设备的消毒与灭菌、清洁后检查的要求，干燥与储存条件、清洁有效期等设备的清洗规程应遵循以下原则：
(1)有明确的洗涤方法和洗涤周期
(2)明确关键设备的清洗验证方法
(3)清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存
(4)无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时进行生物学的验证。经灭菌的设备应在三天使用
(5)某些可移动的设备可移动到清洗区进行清洗、消毒和灭菌
(6)同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工非同一产品时，至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。
2.1.1清洁的目的
设备清洁的目的是防止污染以影响下一批次产品的质量。
2.1.2选择清洁溶剂
（1）残留物的性质残留物一般情况下都是潜在的污染物，它通常是最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。[5]明确残留物的化学性质就可以选择何种清洁溶剂。
（2）残留物的分析仪器(为了确定其化学组成，从而确定其化学性质)一般选用：傅里叶变换红外光谱、X-射线衍射光谱、扫描电子显微镜、混合物显微镜成像、核磁共振、电感偶合等离子体焰矩和自动应答分析仪等。一般使用两种或两种以上的仪器可对潜在的污染物进行结构分析。
（3）待清洁设备表面的材质在选择清洁溶剂时必须考虑清洁溶剂及其挥发气体将于哪些材质直接接触，确认清洁溶剂和它的挥发气体不会与待清洁设备和设备部件（如密封圈、管口和泵等）的材质发生化学反应，以及清洁溶剂的挥发气体对可能接触的材质的影响。
（4）水的影响清洁溶剂大多用水作为稀释液，水的一些理化性质对清洁溶剂的用量及其效果会有所影响，其中水的硬度影响是最大的，因此，生产不同的产品时，要使用相应的水，[6]例如，生产注射剂的设备应使用注射用水，制药企业应使用纯化水设备。
2.1.3设备的拆卸
拆装不仅增加了修理的工作量，而且对零件的寿命也是有很大的影响。但对于不拆卸的部分必须经过整体检验，确保使用的质量，否则会使隐患缺陷在使用中发生故障和事故，这是绝度不允许的。[7]如果不能肯定部零件的技术状态时，就必须拆卸检查，以保证修理的质量。①机械设备解体前，应先切断电源，擦洗外部并放出冷却液和润滑油；②分解的顺序一般是先附件后主体，先外后，先上部后下部。拆卸时应记住各零件的顺序，以便于装配（拆卸的顺序大体上和装配的顺序相反，先装的后拆）。③使用合理的工具和设备，避免猛敲狠打，严禁直接捶打机件的工作面。必须敲打时，应使用木锤、铜锤或铅锤，或垫以软性材料（铜皮或铜棒）；④对不可拆卸的或拆卸后降低精度的结合件，不得已要拆卸时，应尽量保护它的精度，特别是应保护材料贵、结构复杂、生产周期长的零件。⑤精密而又复杂的部件，应画出装配草图或传动系统图，拆卸时还要作好标记（顺序和方位），以避免装配的找正和调整的时间；⑥对于高精密度、低表面粗糙度的零件，清洗后要土防锈油并用油纸包装。[8]对于细长零件要悬挂，如平放，要用多个支撑点，以避免腐蚀和变形；⑦对液压元件、润滑油孔应加以堵塞保护，以免掉进污物或尘屑；⑧各部件应分箱放置，避免丢失和混淆。
图2-1设备拆卸
2.1.4设备的清洗
（1）清洗对象
设备上的残留物，一般指最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。而大多情况下这些物质的来源可归纳为三类物质的污染产物。[9]①有效成份的交叉污染，制药设备由于前批次产品有效成份的残存所造成的污染,包含相同产品及不同产品间的交叉污染。②不明物质或成份污染，制药设备使用、维护、清洗过程中所采用的润滑油、化学清洗剂或清洗所用的工具如刷子、碎布等,均提供了潜在污染的机会。③微生物污染，制药设备的维护、清洁或停用状态,均可能提供微生物增殖的机会,进而影响产品质量。
图2-2设备清洗
（2）清洗方式
设备清洁方法分为三种类型：手工的、半自动的及全自动的。手工清洗又称为拆机洗，如灌装机头、软管等拆洗，目前国大部分生产设备采用这种方法进行清洗。半自动清洗是指超声波清洗。大型固定设备（系统）需采用在线清洗（cleaninginpiacej,即CIP）。[10]CIP指在一个规定时间，讲一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速通过待清洗的系统进行循环，达到清洁的目的。CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。
图2-3超声波清洗
2.1.5设备的消毒与灭菌
消毒就是杀死大多数病原微生物或者使之减少到一定程度的处理方式。在这个过程中有一部分细菌或病毒由于对热源或者药力的抗性而不被破坏，因此消毒只具有相对意义。[11]灭菌是指杀死或去除物质中的全部微生物，具有绝对意义。我们平常所说的灭菌准确的说应该称为“杀菌”。消毒与灭菌从机理上看分为四种方法：干热法、湿热法、药物法、电磁辐射法。
图2-4设备消毒
图2-5设备灭菌
2.1.6设备清洁有效期
规程中应该规定和验证两次清洁之间的最长时间。对生产结束到开始清洁的最长时间、连续生产的最长时间、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间等都要做出规定。[12]举个例子，洁净级别的不同那么洁净有效期则不同，口服固体制剂车间（30万洁净级别）容器具使用后清洁，其清洁有效期定为几天更为合理，不锈钢桶的有效期就是定为了5天，超过5天，使用前需要重新按规程清洁后方能使用。
2.2清洁规程草案的要点
清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。如对从生产结束到清洗开始的时间应有明确的规定，特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。因为干燥的残留物对清洁效果影响最大；在冲洗较长的输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细的描述。对在线清洗循环的时间、搅拌的速度、冲洗液的次数、所用的清洁溶剂的量等应作考察，。如果是手动或是半自动清洗，清洗结晶罐时，首次用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。此外还应制作详细的、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存水，否则易染菌或是生菌等。
第三章验证清洗规程草案
3.1制定验证方案
3.1.1根据设备评估选择清洁标记物
由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如，溶解度、活性或毒性、粘度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量围、生产批量、辅料对清洁设备的影响等。[13]如果品种多，它们的溶解性差异大，那么可以把性质相近的分组考虑，如水溶性和脂溶性共用的配料罐。对于清洁标志物的选择，一般首选溶解度小、毒性或活性高的成分作为清洁标记物。
3.1.2擦拭取样点的选择
选择取样点的原则必须具有代表性。应包括接触药品多的高浓度区，如搅拌桨；结构复杂难以清洗区，如观察口、阀门、管路接口处等；以及冲洗液不易到达的区域，如设备投料口等都应定为擦拭取样点。每台设备至少选取3个取样点，并用示意图表示。有的企业从下批产品中取样来验证残留是不可信的。因为随机取样是没有代表性的，上批残留物是否混入本批，这种残留物是否会以块状的形式脱落等是不确定的。
3.1.3清洁验证分析方法的选择
设备清洁的有效性是防止药品污染和交叉污染的基本保障。设备清洁的目的是防止在药品生产过程中发生可能改变药品的质量,使其安全性、均一性、浓度或纯度达不到规定要求的事故或污染。设备的清洁验证就是对企业所制定的清洁过程进行确认的过程。而有效、稳定的清洗方法能有效防止药品生产的交叉污染。
目前常用的设备清洁验证的方法有擦拭法、冲洗法、空白品生产、直接进行调换品种的生产,在调换品种中检查残余物、外观检查法、有机溶媒提取法。
（1）擦拭法：将擦试材料(如棉签)用溶媒(常用水)浸润后擦试设备表面。取样点的选择很重要,如果选择易取样的开放部位,因这些部位最易清洁,所以不能代表设备整体的清洁水平;选择较难取样的部位(角落、缝隙等),这些部位也较难清洗,所以能够对设备的整体清洁水平进行评价,但定量困难。
（2）对最终冲洗液取样：能够覆盖大片表面积,并达到擦拭法不易接近的地方,可以得到整个设备的清洁结果。但这种取样法的缺点是大量的冲洗对残余物的稀释,可能会使残余物难以检测。同时冲洗法仅适用于密闭设备的冲洗水取样。[14]
（3）空白品生产：设备清洗后,加工一批空白物料,检测空白品中的残余物含量。这是检查设备清洁情况及残余物对下一品种污染情况的最直接明了的方法。但这种方法是假定污染物在设备表面分散均匀,并能均匀地分散于空白品中,所以也有一定的局限性。直接进行调换品种的生产,在调换品种中检查残余物一般不采用这种方法,若残余物超过限量将会使整批产品报废。
（4）外观检查法：方法简便,但标准不易掌握。
（5）有机溶媒提取：适用于难溶于水的残余物,但有机溶媒可能在设备表面残留。
综合上述几种清洁验证方法的优缺点,结合所提取设备的特点,选择合适的方法进行生产，以确定上批次产品的残留量不会影响下批次产品的生产。
3.2清洁验证
3.2.1取样方法验证
取样方法一般通过取样回收率实验来确认其有效性及重现性。选择与设备相同的板材，在数块规定大小相同的区域，分别均匀喷洒已知浓度、不同体积的标记物对照品溶液，并使标记物对照品表面浓度围能涵盖实际残留浓度。干燥后用选定的清洁溶剂润湿擦拭回收标记物对照品。一般回收率大于50%，相对标准偏差小于20%。检测方法应提前进行分析方法确认。
3.2.2检验方法验证
被清洁验证所采用的分析方法，应该在清洁验证开始之前，就完成它自身的方法验证。目前很多企业对这项工作尚未予以重视，其实这项工作很重要。采用经过验证的分析方法，是保证分析结果真实可靠的前提条件。[15]若所采用的分析方法并不适用于分析清洁验证样品，那么所得的分析结果就丧失了可信度，不仅使整个清洁验证工作失去了意义，更严重的是以该结果来判断合格与否就可能得出错误的结论。举个例子：某企业生产高活性的药物A，同一套设备也用于生产药物B，通过相关的计算得出，设备清洁后药物A的残留限度为10ppm。而清洁后淋洗水的分析方法是用于制剂成品的分析方法，该方法虽做过方法验证，但是验证的线性围是100ppm到1000ppm，已经低于了该方法的定量限，那么该方法根本不适合于淋洗水样品的定量，即使测定结果小于10ppm，实际情况很可能恰恰相反。
用于清洁验证的分析方法，其验证的原理和一般的方法验证相同，但是在具体操作的时候，由于清洁验证样品的特殊性，应该有特殊的考虑。清洁验证中的分析对象是残留物，清洁验证中所用的分析方法一般与杂质的定量实验相仿。[16]本章节通过制定验证方案，对方法的专属性、灵敏度、线性和围、精密度、定量限、准确度等一一进行验证。通过方法验证，确认可适用于清洁验证的分析方法。从而保证分析结果的真实可靠性。清洁验证所采用的分析方法，同样也不能忽略方法验证。
（1）检验方法的专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在的情况下，采用的分析方法能够准确测定被测物的特性的能力。对于清洁验证来说，应当做实验证明，在一个具有典型组成的残留物中，对被测物的检出不会受到其他组份的干扰。如果要分析主药和辅料，必须证明清洁剂的使用以及清洁规程不会对其分析造成影响；如果清洁剂要被定量，则需考察主药和辅料对其的影响。
（2）线性和围线性系指在设计的围，检测结果与试样中被测物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力。围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高、低限浓度或量。清洁验证的分析围一般来说应该从定量到残留物限度的200/%。围宽是很必要的，如果围的下限即为残留物的限度，那么过程监控就失去了早期报警的能力。线性的合格标准应该在方法验证以前予以确定。不同的分析方法，要求不同。通常杂质线性的可接受值为R2大于0.98，这也可适用于清洁验证。线性实验应该至少有5个浓度水平。每个浓度水平至少平行做两次，一般三次，更多当然更好。截距是反映偏差的很好的指标。如果截距为0，则没有偏差。如果截距为0或者很小，那么化验时就可以成功地运用单点校正。再仔细地检查这条校正曲线，可以发现最高浓度40ppm可能就偏离线性了。这个浓度应予以去除，因为如果包括了该点，R2为0.997，去除该点后，R2为1.000，满足了事先设定的要求，并且截距显著降低。至此完成了线性确定的实验。本例的情况，可以得出在0.70ppm到30的围，方法为线性的结论。第二种方法确定线性和围的原理是：被测物在线性围的响应应该相对稳定。可将各响应值与其浓度的比值对浓度作图，理想的曲线是一条平行于X轴的直线。有两条线分别代表95%和105%的响应/浓度比，超出105%的或者低于95%的点就被认为是不在线性围了。
（3）准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度，有时也称为真实度，一般以回收率（%）表示。对于清洁验证来说，在某些情况下，回收率需要尽可能地接近100%，但是有的情况下，回收率低至如50%也是可以接受的。做回收率的一种方法是，将杂质、辅料、清洁剂与被测物一起制成溶液，模拟成最终淋洗水样，取样后证明被测物的分析结果与理论量接近。制备溶液的溶剂应该是用于设备最终淋洗的液体。制备多份含有适量的杂质、辅料和清洁剂的溶液，将不同浓度的被测物加入这些溶液中。这些浓度应该包括被测物合格标准浓度，一般是25%到150%的被测物的残留限度，也曾有人用10%到500%。对于擦拭样品，可能要烦琐些，要考虑到棉签将被测物从设备表面去除的能力，被测物从棉签中被回收的能力，以及杂质、辅料、清洁剂以及棉签材料本身可能造成的干扰。如果对分析方法的准确度有足够的信心，所有这些因素可以综合在一起考察。如果得到的结果很差，则需要分步做实验，首先要查明造成结果差的原因，然后通过换用溶剂或者棉签材料以改善回收率。
用于清洁验证的分析方法应该有多少回收率，一直争议颇多。FDA在“审核指南，清洁工艺的验证”中指出，回收率应该予以确定，并且列出了50%和90%作为示例。回收率的值可用于计算残留物的真实浓度，或者考虑到合格标准中去，二者取其一。如果回收率低于理想值，则应做实验确定造成回收率偏低的主要因素。常做的实验是将原喷洒到模拟表面的溶液直接滴到棉签上，全部吸收后再浸入提取溶剂中。如果喷洒用溶剂和提取溶剂不同，可以将棉签挥干后，再放入提取溶剂中。如果该实验的回收率仍低，那么应换用更强的提取溶剂或换用不同材料的擦拭棉签。如果回收率可以接受，那么问题在于将残留物从表面除下这一步，换用不同材料的棉签，换用更强的擦拭溶剂，或者改变擦拭方式（如多支棉签、或干或湿、更用力地擦拭等），观察回收率是否有提高。被测物的挥发性也可能会造成回收率偏低，特别是当挥干步骤中有使用加热的或抽真空的烘箱。如果原因确实如此，则不必使用烘箱。
3.2.3残留物含量计算
制剂残留物限度的计算：在某设备分别取3块不易清洁区域，面积10×10㎝2，进行擦拭取样检测得出3块区域平均A产品残留浓度为2mg·100cm-2,设备表面积为75000cm2,擦拭取样回收率75%那么,设备表面总残留量为2mg·100cm-2×75000cm2÷75%=2000mg。假设A为标记产品,其最小日给药剂量MTDA=50mg;B为同组产品里批量小NB=200kg、且按批量折算成其制剂数量(NB/MDDB)最少的产品,B产品最大日给药剂量MDDB=100mg。A产品的残留100%转移到随后生产的B产品中。
3.2.4清洁有效期的验证
药品生产企业必须严格按CNIP((药品生产质量管理规))要求组织生产与管理，以保证药品符合质量标准要求，保障药品有效性与安全性。随着GNIP管理工作不断深入，验证工作也需做的更细化，尤其是各类清洁验证，对于洁净区各工序生产更为重要。卫生不符合要求，很容易造成污染与交叉污染，最终影响药品生产质量。容器具、设备等的清洁效果与清洁周期均需经验证后确定。不同洁净级别生产其清洁有效期不同，如口服固体制剂车间(30万洁净级别)容器具使用后清洁，其清洁有效期定为几天更合理。
验证时，按各容器具相应的清洁规程清洁后，将其倒放在容器具的存放架上，在车间每日正常空气的净化情况下，取样检测（多个相同的设备在同一点进行取样，同时检测（一般情况下以微生物残留作为检测对象））。依据检验结果制定出合理的清洁周期（清洁有效期）。
目前只有对清洁后的容器具微生物指标作限定并无清洁周期验证的微生物指标的确定应依据不同生产品种的工艺要求制定，以满足产品生产环境和卫生需求为依据。如一般规定固体制剂容器具微生物限度标准≤200个/cm2。
3.3清洁方法的监控与再验证
3.3.1日常监控
对已验证并投人运行的清洁方法进行监控，通过对日常监控数据的回顾，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期。监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物，必要时可定期取淋洗水或擦拭取样进行化验。由于对指定残留物的定量分析通常较繁琐，可开发某些有足够灵敏度且快速的非专属性检验方法，如测定总有机碳。
3.3.2变更管理
对已验证设备、清洁规程的任何变更以及诸如改变产品处方、增加新产品等可能导致清洁规程或设备变更的变更，应有专门人员审核变更申请后决定是否需要进行再验证。在发生以下情形之一时，须进行清洁规程的再验证：(l)清洁剂改变或清洁程序作重要修改；(2)增加生产相对更难清洁的产品；(3)设备有重大变更；(4)清洁规程有定期再验证的要求。
结论
设备的清洁以及设备的验证可以有效的防止交叉污染，保证下批产品规定的疗效、质量、安全性状态。同时通过验证，可以更直接的从中发现问题，在减少投资成本的情况下，为制药企业提供新的方法及新的思路。但是，目前仍然有许多问题需要注意和解决。（1）制药企业应根据本企业的品种、剂型、及设备情况制定清洁规程和验证方案，开展清洁验证。（2）设备表面生物残留物（如微生物等）的可以参考以上的容。（3）回收率问题：设备取样方法回收率较低,甚至小于50%的时候,我们就要在验证中逐步找原因，要考虑的对象有：①产品的粘性或吸附性较高；②选择的擦拭溶媒不好；③取样人员用棉签擦拭的力度、速度和路线产生的差异；④棉签是否进行洗涤和挤干反复操作；⑤洗涤液转溶是否完全；⑥标记物是否稳定等。一般情况下回收率至少应大于70%,RSD小于10%为佳。因为,分析检验本身的回收率至少大于98%,对取样方法回收率影响不大。如果取样方法回收率过低,意味着清洗溶媒和清洗效果不佳。
致谢
指导老师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严以律己、宽以待人的崇高风范，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。不禁使我树立了远大的学习目标、掌握了基本的学习方法，还使我明白了许多待人接物与为人处事的道理。本次论文的经历也会使我终身受益，我感受到做论文是要真真正正用心去做的一件事情，是真正的自己学习的过程，没有掌握专业的知识就不会突破，希望这次学习经历能让我在以后的学习中激励我继续进步。
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