乳腺叶状肿瘤的临床病理特征及影像学表现研究进展

【摘要】乳腺叶状肿瘤(Phyllodestumour，PT)，是一种界限清楚的纤维上皮性肿瘤，组织学与纤维腺瘤相似，术前诊断较困难。目前WHO根据组织学特征，将叶状肿瘤分为良性、交界性和恶性，不同病理级别治疗方法及预后差别较大。影像学方法因其无创及可重复性强，且能术前反映肿瘤整体分级，得到重视。本文将对乳腺叶状肿瘤临床病理特征、影像诊断、鉴别诊断及肿瘤分级研究进展作一综述。

　【关键词】乳腺叶状肿瘤；影像；学诊断和鉴别；诊断综述

乳腺叶状肿瘤（phyllodestumors）是一种具有上皮间质双向分化的纤维上皮性肿瘤。叶状肿瘤相对少见，占所有原发乳腺肿瘤的0.3%～1.0%。几乎所有叶状肿瘤均可复发。约有9%～27%的恶性叶状肿瘤可发生远处转移[1]。准确诊断、鉴别叶状肿瘤及其良恶性对患者的术式选择及预后评估尤为重要。近年来，影像学方法因其无创及可重复性强，且能术前反映肿瘤整体分级，得到重视。现将对乳腺叶状肿瘤生物学行为特征、影像诊断、鉴别诊断及肿瘤分级研究进展作一综述，有助于临床设计合理的诊治方案。

　一、叶状肿瘤的临床病理特征

　　（一）叶状肿瘤的组织病理学特征

乳腺叶状肿瘤(PT)是一组类似于乳腺纤维腺瘤(FA)的局限性双相性肿瘤，发病率低，在所有原发乳腺肿瘤中约占0.3%～1.0%[2]。乳腺叶状肿瘤最初由Muller在1838年首次报道并命名，原名为“乳腺叶状囊肉瘤”[3]。病理学检查表现为典型的乳头状突起。目前乳腺叶状囊肉瘤应该归类于组织学为肉瘤样特性的肿瘤。叶状肿瘤仅偶尔存在囊性成分，细胞起源和生物学行为均表明其并非真性肉瘤。自2003年以来WHO正式将其命名为“叶状肿瘤”并根据各种组织学特征将叶状肿瘤分为良性、交界性、恶性３种病理亚型[4]。组织学特征包括切缘特征(侵袭性和局限性)、有丝分裂活性、细胞不典型程度、间质细胞增多和间质过度生长情况。良性叶状肿瘤边界清楚表现为间质细胞增多、轻到中度异型性、有丝分裂计数<４/１０HPFｓ及没有间质过度生长现象。交界性叶状肿瘤间质细胞增多且不典型、有丝分裂计数为４～９/１０HPFs但无间质过度生长。恶性叶状肿瘤与前两者相比表现为侵袭性边缘、间质细胞数目和异型性显著增加、有丝分裂计数为≧１０/１０HPFs间质过度生长[5-8]。乳腺叶状肿瘤在乳腺肿瘤中所占比例不足１％，其发病率低欠缺完整的流行病学数据，各亚型叶状肿瘤发病率多变，据报道35％～85％为良性，7％～40％为交界性，7％～45％为恶性[9]。目前乳腺叶状肿瘤的发病原因除了与种族、地域、年龄等基本因素有关外，可能与患者的生育、哺乳、内分泌、生活习惯等因素有着很大的关系[10-11]。研究发现该肿瘤可能由纤维腺瘤发展而来，与上皮间质转化、激素受体紊乱、基因突变等密切相关[12]。

（二）叶状肿瘤的临床特征

乳腺叶状肿瘤可发生在任何年龄的妇女，以中年妇女为多，平均年龄在45岁左右，在亚洲女性的高发年龄35～55岁左右[7]，白种人的发病率较高[13]。肿瘤一般表现为单乳和单病灶，偶尔也可表现为双乳和多病灶[14][8]。可发生于乳腺的任何象限，以外上象限居多，其次为乳晕后区[15]。肿瘤平均大小为4.00-5.00cm[16]。交界性和恶性叶状肿瘤的直径显著大于良性叶状肿瘤，肿瘤大小超过10cm，较为少见[17]。临床上该肿瘤初始阶段缓慢生长，通常表现为边界清楚、卵圆形、无痛、活动度良好的肿块，少数伴有局部轻微疼痛，第二阶段可在短期内突然增大，出现表皮萎缩、变薄、乳头血性溢液、乳头回缩[8]。

（三）叶状肿瘤的诊断、治疗及预后

叶状肿瘤是由纤维、上皮两种成分共同组成的一种肿瘤，它的本质是肿瘤间质细胞过度增殖并包绕增生的上皮组织。肿块呈分叶状，质地韧。界限清楚，大多有较完整包膜。切面呈鱼肉状。小的叶状瘤多呈实性，大的肿块内可有囊腔。瘤灶内有出血、坏死或粘液变[18]。目前空心针穿刺活检(core needle biopsy，CNB)是术前诊断PT最有价值的检查方法。其准确率高达99％，阳性预测价值和阴性预测价值分别为93％、83％，然而约39％的患者可能出现假阴性结果[8][19-20]。术中快速冷冻切片对PT的诊断准确率较低，有报道准确率仅为41.6%[21]。CNB虽较术中冷冻切片诊断准确率高，但仍有相当一部分被误诊为纤维腺瘤，研究发现仅有60%的空心针穿刺活检结果与术后常规病理结果相一致，并且肿瘤尺寸越大，一致性越差[19]。当怀疑叶状肿瘤时应尽可能多点穿刺，取得较多病理组织，以降低因取样不足且肿瘤不同部位异质性的差异对准确诊断造成的干扰[22-23]。最终诊断还需手术切除完整组织后的常规病理[24-25]。叶状肿瘤无论良性、恶性或交界性都易复发，良性、交界性及恶性乳腺叶状肿瘤的局部复发率分别为5.0%～17.0%、14.0%～25.0%及23．0%～47.0%[26]。研究发现复发的肿瘤可与原发肿瘤表现相似，部分复发的肿瘤异型性比原发肿瘤更为明显，恶性等级更高[27]。同时交界性及恶性者还可发生血行转移，恶性叶状瘤血行转移可达29%，转移部位包括皮肤、鼻腔和口腔、唾液腺、喉、甲状腺、胸膜、心、肾、肾上腺、胃、小肠和大肠、脾和胰腺等[28-29]，而主要转移至肺、胸膜、骨头，很少有淋巴结转移[17]。复发或已发生远处转移的乳腺叶状肿瘤提示预后较差[30]。临床治疗主要选择手术切除肿瘤。肿瘤的病理类型不同，手术切除范围亦不同，对于良性、交界性和恶性叶状肿瘤，应分别采用局部扩大切除术（切缘距离肿瘤约1～2cm）、乳腺区段切除术和乳房单纯切除术[17]。根治性手术可以提高生存率、降低局部复发率[31]。恶性叶状肿瘤与良性、交界性肿瘤相比体积更大。为了防止术后肿瘤复发，可以采取术后辅助放疗，若肿块巨大，无法彻底切除的肿瘤可以进行姑息性放疗[32]。广泛局部切除联合术后放射治疗对预后的获益相当于根治性手术[33]。化疗和放疗对乳腺恶性叶状肿瘤的疗效不显著，一般不主张行术后化疗，建议术后行预防性化疗，目前仍存在较大争议。恶性叶状肿瘤大部分孕激素受体为阳性，提示内分泌治疗可能有一定作用[17]，有待后续研究发现证实。总之，乳腺叶状肿瘤预后一般较好，但肿瘤易复发，其与肿瘤病理类型、核分裂活跃程度、间质过度生长及手术切除范围等因素相关[34]。而有些学者的观念是该肿瘤的生物学特性与组织学检查并无关系，所有叶状肿瘤都应该被认定为潜在恶性肿瘤进行治疗，预示是否术后局部复发的因素仅与切除组织的边界情况有关，即手术切缘是影响复发的重要因素，且建议手术切缘＞l厘米[35]。

二、叶状肿瘤的影像分析

　　（一）叶状肿瘤的影像特征

乳腺X线摄影是临床常用无创、可靠的诊断乳腺疾病的方法，在叶状肿瘤诊断中有重要作用。相比传统乳腺X线，全数字化乳腺摄影（full-field digital mammography，FFDM）具有图像高对比度、低漏诊率等优点，可以清晰显示病变的直接及间接征象，更好地观察肿块的形态、大小及边缘等征象，包括其邻近的结构扭曲、非对称性致密影等表现，从而为正确诊断提供了良好技术支持(李莉,刘学娟)，有助于乳腺叶状肿瘤的术前诊断率的提高。常规投照体位为头足位和内外侧斜位。参照X放射学会推荐的乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system,BI-RADS)，观察肿块形状、密度、边界、内部钙化及伴随征象。X线表现依其大小而异，较小的病变多表现为类圆形或类椭圆形软组织肿块影，较大者表现为分叶状软组织肿块，密度较高，边界清晰，部分肿块边缘可见“晕圈征”，X线表现为环形低密度。组织病理学亦证实，该包膜主要成分为受压的乳腺间质，并非真的包膜[15][30]。多数肿瘤边缘清晰、锐利，少数边缘与腺体重叠，显示不清。未见明确的毛刺、乳头内陷、皮肤增厚、腋窝淋巴结肿大等恶性征象。肿瘤内钙化少见，但也有报道称其内见粗大钙化灶，类似于纤维腺瘤[36]。一些典型X线征象如肿块分叶状，密度高且均匀，边缘清晰伴或不伴低密度“透明晕”，特别是短期内迅速增大者伴既往乳腺纤维腺瘤手术史，应首先考虑乳腺叶状肿瘤可能。

超声影像技术对乳腺叶状肿瘤的术前诊断亦有较高的临床价值。超声检查采用超声检查仪，以乳头为中心顺序进行双乳扫查，并针对肿块进行多切面的扫查，对其内部损害因素进行评估，观察肿块的大小、内部回声、包膜、边缘、后方回声、形态和钙化情况等等[37]，主要包括回波反射的不均匀性、后部组织反射增强、回声反射衰减以及必要时采用彩色多普勒观察内部组织结构破坏处的血流供应情况[38]。乳腺叶状肿瘤声像图表现为边界清楚的实性肿块，内部回声不均、可见裂隙或充满液体的细长空间、后方回声衰减[37][39-40]。

在钼靶和超声检查中叶状肿瘤特异性差，可以提示叶状肿瘤的影像学表现是快速生长和/或体积非常大似纤维腺瘤。MRI具有较高的空间分辨率、最佳的软组织分辨率、多方位成像的能力，对于病灶的显示也有高度的敏感性和特异性，在疾病的诊断以及良恶性鉴别中有较大优势[18]。MRI包括动态增强MRI、弥散加权成像等，可从形态学、血流动力学、水分子弥散及生物化学等方面对乳腺叶状肿瘤进行多模态分析[41]。乳腺叶状肿瘤在MRI多表现为圆形或分叶状肿块，特别以多发结节融合样改变为其特征性MRI表现，病变边界清，T1WI呈低信号，T2WI信号表现多样，良性病变T2信号较均匀，恶性病变T2信号混杂，增强扫描后肿块多不均匀强化，较大的肿块呈以T1、长T2信号为主，内可见斑点状短T1、短T2信号影，部分肿块内可见低信号非增强分隔影及囊性病变，DWI序列（b值=50、400或800）可见弥散受限，增强后时间-信号曲线多呈“平台型”或“流出型”，MIP图像可以清楚显示内乳动脉增粗、肿块供血血管[15][30][42-43]。乳腺增强磁共振技术可以清楚的显示肿瘤的大小、边界以及胸大肌、乳腺皮肤、乳头、腋下淋巴结等情况，从而帮助临床进行术前评估、确定手术范围。

目前乳腺叶状肿瘤排查及诊断的首选方式是钼靶X线和超声，钼靶X线片观察肿瘤内钙化灶有优势，彩色超声可以探查肿瘤内的血供。出于对磁共振的禁忌症、检查价格、检查时长、患者不易耐受以及分叶状肿瘤大多边界清楚易于切除等多重原因的考虑，临床医生更倾向于在完成乳腺X线或超声检查后直接手术，临床上叶状肿瘤患者的MRI检查率相当低[44]；另外现有的研究也未能明确证实磁共振与钼靶X线检查和超声检查对于乳腺叶状肿瘤诊断有优越性[38]。

　（二）叶状肿瘤与纤维腺瘤的鉴别诊断

乳腺叶状肿瘤和纤维腺瘤同属纤维上皮性肿瘤，两种疾病在临床表现及影像特点上具有相似性，常需鉴别。乳腺纤维腺瘤是良性肿瘤，发生恶变的几率极小，多发生于青春期妇女，肿瘤体积较小，而乳腺叶状肿瘤具有潜在恶性及高复发率的特点，无论其组织学良恶性均可出现转移征象。乳腺叶状肿瘤较罕见，发病年龄较大，以中年女性多见，临床上表现为体积较大但活动度良好的质硬、结节状或分叶状肿块，且肿块多有在短期内迅速增大的表现[44-45]。有文献对于两种疾病的影像表现进行了对比性研究。乳腺纤维腺瘤X线上常表现为＜3cm的较稳定的肿块，多伴有粗大颗粒状或环形、片状钙化。乳腺叶状肿瘤X线上常表现为肿块直径＞3cm，有明显的分叶状改变，密度高于纤维腺瘤，钙化少见，周边伴低密度“透明晕”[46]。研究显示周边低密度“透明晕”在两者鉴别诊断中有重要意义[47]。但钼靶X线只能发现乳腺中存在轮廓分明的肿块，并无其他特异性的影像诊断价值。研究显示乳腺纤维腺瘤和分叶状肿瘤采用彩色多普勒超声诊断的效果显著。肿块形态、边界、囊性变、高回声分隔是区别两种疾病的重要影像学指标，乳腺叶状肿瘤分叶状占比较高，而椭圆形占比低，乳腺叶状肿瘤患者的边界清晰度较高，囊性变无的数量较高，高回声分隔无的占比较高。超声弹性成像，可以通过评估病变的质地来区分乳腺叶状肿瘤与纤维腺瘤。叶状肿瘤的主要成分为间叶成分，间质成分含量多，故其硬度大于纤维腺瘤；李璐婧[48]、江琼超[49]及其团队在对两种疾病的超声弹性评分研究中发现，乳腺叶状肿瘤的硬度大于纤维腺瘤。研究报道乳腺叶状肿瘤表现为一种特殊的弹性模式被称为“环征”，即病灶中心较硬，周边较软[50]。磁共振成像（MRI）能多角度多参数全方位成像，也能通过注射对比剂观察肿瘤的血供情况。MRI影像学上纤维腺瘤边缘光整，形态呈圆形或类圆形，信号一般比较均匀，虽然也会出现低信号的纤维间隔，但分叶状结构、囊变和出血均极少见，也不会出现叶状肿瘤特有的裂隙腔[51]，增强后肿瘤血供不丰富。而乳腺叶状瘤的肿块一般呈结节状或分叶状外形，肿块较大，轮廓清晰，良性者有完整包膜，T1WI呈等低信号，T2WI呈高信号，DWI呈弥散受限的异常高信号影;增强后肿瘤大多明显强化;肿瘤内低信号分隔无明显强化[52]。两者MRI表现在病灶形状、T1WI和T2WI信号、非增强低信号分隔和囊性病变有统计学差异[53]。

（三）分叶状肿瘤分级的影像研究

乳腺叶状肿瘤是比较罕见的乳腺纤维上皮源性肿瘤，具有双向分化的能力。目前广泛认可及采用的是世界卫生组织（WHO）制定的３级分类标准，即将其划分为３级：G1级为良性，G2级为交界性，G3级为恶性[54]。不同病理级别治疗方法及预后差别较大。临床上如果发现肿瘤短期增大或乳腺伴有疼痛及皮肤的改变，提示肿瘤为交界性或恶性[55-56]。对于放射科医师来说，术前对其良恶性鉴别，了解掌握不同病理级别的乳腺叶状肿瘤的影像特征[57-58]，有利于帮助临床医师选择手术方式和治疗方案。有关于乳腺分叶状肿瘤分级的影像研究如下：

乳腺X射线表现缺乏特征性，叶状肿瘤的良、恶性征象常常难以鉴别[41]。超声特征不能准确区分良性和恶性叶状肿瘤[59]。但研究结果显示，良性肿瘤分别与交界性肿瘤、恶性肿瘤肿块直径≥3cm比例、形态、边界及血流分级比较差异有统计学意义。良性肿瘤、交界性肿瘤以及恶性肿瘤患者肿块的钙化、密度及结构情况比较差异均无统计学意义[10]。研究还发现肿块边界、边缘、内部回声、血流ＲI对判断肿瘤的良性、恶性分型具有一定的参考价值。超声弹性成像是近年来发展并逐渐成熟的检查方法，通过评估病变的硬度来判断其良、恶性。研究显示弹性评分较高者更倾向为交界性或恶性，评分较低者则可能为良性；超声弹性成像对鉴别良、恶性叶状肿瘤有一定提示意义[22]。随着新技术的发展，超声造影在乳腺病变的诊断中发挥重要的作用。而声诺维作为一种真正的纯血池造影剂，对于直径＜100μｍ微血管也能清晰的反映血管的走行和分支。由于恶性肿瘤生长和浸润是以新生血管的生成为基础的，作为一种血池显像技术，超声造影可以有效显示微血管的灌注情况，从而判断肿瘤的良恶性，研究发现恶性及交界性叶状肿瘤多发生有囊性改变伴高回声分隔，造影剂分布不均，高回声，增强后范围较二维增大，边缘可呈放射状或蟹足样增强[60]。CT对于乳腺组织成像的密度和空间分辨力不够，对大部分乳腺良恶性肿瘤及细微钙化均难以清晰显示，故临床工作中CT很少被用于乳腺疾病的诊断。潘兆春[44]等在对80例乳腺分叶状肿瘤G1级与G2/G3级的影像特征分析中，意外的发现CT显示分叶状肿瘤甚至进行肿瘤分期可达到与钼靶相当的良好结果，且CT较钼靶能提供更多肿瘤内部组成的信息且更清楚的显示边界[44]。当CT上肿瘤直径大于3.25cm时，提示为G2/G3级肿瘤。高级别肿瘤更易呈现深分叶或多结节融合状。CT上肿瘤的边界、均匀性对于分级的鉴别有统计学意义。乳腺X线及CT检查最大的优势在于其便捷及快速性，然而无论是其中哪一种方法对于分叶状肿瘤的良恶性鉴别效能都低于乳腺MRI检查[44][52-53]。谷红玉[51]等搜集经手术病理证实的乳腺叶状肿瘤39例，按良性、交界性、恶性分成三组，应用BI-RADS判读乳腺叶状肿瘤的MＲI征象，统计发现，交界性及恶性叶状肿瘤主要表现为边界不清、强化不均匀及囊变；良性叶状肿瘤主要表现为边界清晰、强化均匀、未见囊变。边界、强化表现、囊变差异具有统计学意义，其中囊变区最大径无统计学意义，但囊壁是否光整有统计学意义；而肿块形态、分隔、T2WI低信号裂隙等征象差异无明显统计学意义。良性叶状肿瘤的增强曲线呈上升型，恶性叶状肿瘤呈平台型[61]。

目前主要根据文献和以下经验来初步判断乳腺叶状肿瘤是否恶性：首先肿瘤大小大于一般良性叶状肿瘤（5～10cm）；其次肿瘤内和肿瘤周围多普勒检查出现血流脉冲征象；最后超声检查出现肿瘤后部超声反射消失阴影为恶性叶状肿瘤的重要特征。根据以上研究所得出的经验是钼靶X线联合超声检查明确叶状肿瘤诊断，最终得依靠超声引导粗针组织活检进一步增加恶性叶状肿瘤的诊断率，从而指导临床治疗[38]。

近年来，随着大数据时代的到来，计算机辅助纹理分析技术及影像组学陆续被用于肿瘤的良恶性的诊断、肿瘤的分级、分期及治疗反应和预后评估当中[62-63]。影像组学的概念假设生物医学图像包含反映潜在病理生理学的信息，这种关系可以通过使用高通量提取定量图像特征的模式识别来揭示出来，影像组学分析包括一系列的多步骤过程，包括高质量的图像采集、图像预处理、感兴趣的区域(ROI)分割、自动提取定量特征、特征选择，以及诊断、预测和预后模型的发展。目前已有研究发现，叶状瘤和良性/纤维细胞瘤分化的放射组学分类器可以帮助乳腺超声检查中区分纤维上皮病变叶状肿瘤和纤维腺瘤[64]。基于乳腺Ｘ线成像影像组学特征提取方法能有效鉴别G1级与G2/G3级分叶状肿瘤，影像组学技术能显著提高乳腺Ｘ成像对于分叶状肿瘤分级的鉴别诊断效能[54][65]。

　三、总结

由于乳腺叶状肿瘤的异质性，在一个病灶内可能同时存在良性、交界性和恶性的区域[43]，目前叶状肿瘤的诊断和基于组织学特征的分级仍具有不确定性，只有切除整个病变进行病理学检查才能准确诊断[35]。对于影像科医师来说，明确叶状肿瘤的影像学特征至关重要。随着大数据时代的到来，乳腺X线摄影、超声及磁共振成像(MＲI)等非侵入性医学成像可以对乳腺肿瘤提供全面的形态及功能信息，用高通量计算从医学图像中提取无数的定量特征，可极大地改善临床面临的一些挑战，如肿瘤检测、疗效评估和疾病进展监测等[64-65]，从而改善个性化和精准医学。这种功能在技术，科学和临床上都具有前景，是我们以后科研的努力方向。

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