缺血性卒中的二级预防

        卒中的二级预防是指再次卒中发病的预防。脑卒中具有较高的复发率，因此二级预防也不容忽视。缺血性卒中的二级预防包括以下几个方面：
        1. 病因预防对于可干预的危险因素进行病因预防，基本与一级预防相同。
        2.抗血小板治疗几个随机对照试验证实了抗血小板药物在预防缺血性脑卒中的复发中的有效性。最常用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林在卒中预防领域有着悠久的历史，具有相对安全、服用方便和便于得到的优点。一项针对有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作史的患者的随机临床试验结果显示，阿司匹林减少卒中复发及其他严重心血管事件的发生较安慰剂降低13%，应用3年以上可使缺血性脑卒中的发病率从22%（安慰剂）降到19%。在卒中急性期应用阿司匹林也有获益。国际卒中试验[17]和中国急性卒中试验[18]显示：卒中急性期应用阿司匹林每治疗1000例患者，将减少9例死亡。氯吡格雷尚缺乏卒中急性期应用的临床试验。早期进行的CAPRIE研究，是一项大规模、随机、盲法的临床试验，共有384个临床中心19185例患者被纳入到研究中，主要观察氯吡格雷和阿司匹林在针对最近发生心肌梗死、卒中或症状性外周血管疾病的患者预防血管事件的复发方面的效果。结果显示与阿司匹林相比，氯吡格雷对外周血管疾病预防效果更佳，在心肌梗死或卒中则没有表现出这种优势。但是在合并糖尿病的缺血性卒中患者中氯吡格雷比阿司匹林表现出更大的获益。阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林联合抗血小板治疗在卒中的二级预防也是研究的热点。阿司匹林和氯吡格雷可从两条途径抑制血小板聚集，达到双重抗小板作用，比阿司匹林或氯吡格雷单独应用的相关缺血事件发生率明显降低，但如果考虑到相关出血并发症增多，联合用药治疗在预防缺血性脑卒中中并没有明显的获益。因此各国指南多推荐在脑卒中二级预防中单用抗血小板治疗，应用阿司匹林75mg-150mg/d，对于胃溃疡病史、阿司匹林抵抗或不耐受者可改用氯吡格雷75mg/d。 但是，也有一些研究表明在缺血性脑卒中急性期，针对卒中复发的高危人群短期内（3月以内）应用双联抗血小板治疗可能会进一步减少卒中复发，而不增加出血风险。因此应用阿司匹林或氯吡格雷单独治疗效果欠佳的急性缺血性脑卒中可以考虑短期联合用药。

        3.抗凝治疗欧洲与澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验（ESPRIT）结果显示，与阿司匹林相比，华法林在非心源性栓塞患者的脑卒中二级预防中并未显示出优势且增加出血风险，因此不推荐作为二级预防的首选药物[25]。抗凝治疗主要用于心源性栓塞。华法林可减少约50%房颤患者的脑卒中复发率和所有血管事件发生率，同时也增加了出血风险，但无颅内出血的报道[26]。2014年AHA/ASA脑卒中二级预防指南建议，对于无明显原因的急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者，发病6个月内需行约30次的心律检测，可以发现约11%的额外心房颤动患者，为抗凝治疗提供依据[27]。伴心房颤动的脑卒中患者应于出现神经系统症状14天内行抗凝治疗，若出血风险较大，可酌情于14天后行抗凝治疗。急性心肌梗死后2-4周内发生心源性栓塞的比例约为2.5%，栓子多源于左心室附壁血栓。对于急性心肌梗死和左心室附壁血栓合并脑卒中的患者，推荐持续应用华法林抗凝治疗3个月以上（INR目标值：2-3），同时联合抗血小板治疗[29]。瓣膜性心脏病的类型有很多种，对于风湿性二尖瓣病变、人工或生物瓣膜、二尖瓣关闭不全患者推荐予以抗凝治疗。扩张型心肌病患者血栓形成风险较大，对于伴扩张型心肌病的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者，可考虑抗凝治疗。
         华法林是使用最广泛的抗凝药物，应用于临床抗凝已50余年，对于栓塞的预防起到了重要作用。但是因为其治疗窗口窄，与药物食物相互作用明显而难以获得长期“稳态”，需频繁抽血检测，使得华法林在实用性和安全性方面具有其特殊的劣势，也就促生了新型抗凝药的研发与推广。直接凝血酶抑制剂-达比加群酯，属于非肽类的凝血酶抑制剂，通过特异性和选择性地阻断凝血酶（游离型或结合型）的活性而发挥抗凝效果，其80%活性成分经肾脏代谢且无需常规检测凝血功能。长期抗凝治疗随机评价试验（RE-LY研究）是一项全球、随机、开放标签、盲法评估预后的非劣性Ⅲ期临床试验，入选了44个国家900多个研究中心的18113例患者，比较分析了两种剂量达比加群酯（110mg bid和150mg bid）与华法林在伴有卒中危险因素房颤患者的抗栓效果。结果显示，达比加群酯110mg bid在预防卒中和周围栓塞效果方面不劣于华法林，但主要出血事件的发生率却低于华法林，颅内出血发生率分别为0.12%和0.38%（p<0.001）；而达比加群酯150mg bid抗栓效果优于华法林，栓塞风险相对减少35%，但主要出血事件发生率与口服华法林无差异，且颅内出血发生率低于华法林[30]。另外关于达比加群的抗栓效果及出血风险的其他大型临床试验：如丹麦的达比加群酯和华法林疗效与安全性的比较大型队列研究（4978例）、RE-LY亚洲人群亚组分析研究（2782例）、来自马来西亚的回顾性队列研究（510例）、来自中国香港的研究（122例），均显示达比加群的出血风险相近或低于华法林。虽然研究显示达比加群的出血风险不高于华法林，但仍不断有关于服用达比加群出血事件的报道。出血事件主要发生在150mg bid剂量的老年患者。严重出血事件和死亡患者的平均年龄为80岁，且26.1%发生在用药后10天内，67.8%发生在30天内。并且发现至少10%的150mg bid剂量的患者血药峰浓度大于383ng/ml，而达比加群在48ng-50ng/ml时就会发挥良好抗栓效果。出血事件的发生可能与患者的某些自身因素相关。年龄大于80岁和肾功能不全是出血的高危因素。遗传学特异性与达比加群的出血风险具有一定相关性。目前达比加群在脑卒中二级预防中的应用证据为：1）用于非瓣膜性心房颤动患者的脑卒中二级预防，尤其是亚洲患者，具有不低于华法林的疗效和高于华法林的安全性。2）用于心脏机械瓣膜置换术后的脑卒中二级预防应慎重，不充分的证据显示其疗效和安全性并未优于华法林。3）用于心脏瓣膜病、心肌病、心肌梗死及其他需抗凝治疗疾病的脑卒中二级预防尚缺乏循证证据。4）是否能够常规用于脑卒中的二级预防尚待进一步研究。利伐沙班和阿哌沙班均属于Ⅹa因子抑制剂，也是应用较广泛的新型抗凝药。对于非瓣膜性房颤患者，在预防脑卒中和系统性栓塞的疗效方面，利伐沙班并不劣于华法林，阿哌沙班甚至优于华法林，亚组分析显示阿哌沙班的疗效主要是针对有过脑卒中或者短暂性脑缺血发作史的患者，更重要的是，这两种新型抗凝药较之华法林有更低的颅内出血和致死性出血的发生风险。目前我国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南推荐作为伴有房颤的缺血性卒中或TIA患者的二级预防，新型口服抗凝药物可以作为华法林的替代药物。