缺血性卒中的一、二级预防

        缺血性卒中（ischemic stroke）又称脑梗死，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。在我国的脑卒中亚型中近70%为缺血性卒中。卒中是X的第四大死因，而在我国，已跃升成为疾病死因的首位[2]。在过去40年中全球高收入国家的卒中发病率下降了42%，但低中等收入国家的卒中发病率上升超过100%。我国卒中发病率120-180/10万，患病率400-700/10万，每年新发病例>200万，每年死亡病例>150万，存活者600-700万。65岁以上的卒中患者，在卒中6个月后，有26%的患者仍需要依赖他人照顾日常生活，46%有认知功能障碍。卒中高发病率、高死亡率和高致残率给社会、家庭带来沉重的负担和痛苦，有效的预防能够最大程度的减轻卒中的负担。
        卒中的一级预防是指首次卒中的预防，即对有卒中倾向、尚无卒中病史的个体，通过早期改变不健康的生活方式，积极控制各种可控危险因素，达到使卒中不发生或推迟发生的目的。76%以上的卒中为首次发作，所以有效的一级预防尤其重要。
        卒中往往是多种危险因素共同作用的结果，单一危险因素与卒中的发病并不一定有着必然的因果关系。对于个体来说，一个或多个危险因素的存在，虽不能预测卒中的发病，但将增加卒中发病的几率。卒中的危险因素分为不可干预因素和可干预因素。不可干预因素包括年龄、性别、遗传因素、种族等，可干预因素主要包括以下几个方面，是卒中一级预防的主要针对目标。

        1.运动与锻炼高强度积极锻炼与低强度积极锻炼比较，可降低脑卒中及死亡风险27%，中等强度积极锻炼较消极锻炼可降低脑卒中及死亡风险20%，高强度及中等强度的积极锻炼（与低强度积极锻炼相比）对于预防缺血性脑卒中和出血性脑卒中同等有效。锻炼时应根据不同的个体情况采用适合自己的体力活动来降低卒中的危险性。中老年人和高血压患者进行体力活动前，应考虑进行心脏应激检查，全方位考虑患者的运动限度，个体化制订运动方案。健康成人（部分高龄或身体因病不适合运动者除外），每周至少进行3-4次，每次至少持续40分钟的中等强度/高强度的有氧运动。
        2.饮食与营养每天增加蔬菜和水果摄入量，脑卒中的相对危险度将会减少。每日饮食种类应多样化，使能量和营养的摄入趋于合理。降低钠摄入、增加钾摄入；增加蔬果和低脂乳制品摄入，减少饱和脂肪酸摄入；添加坚果类的地中海饮食也可以减低卒中风险。
        3.肥胖与脂肪分布超重及肥胖与卒中相关，尤其与缺血性卒中相关。对于超重（身体质量指数BMI 25kg/m2-29kg/m2）与肥胖（BMI>30kg/m2）的个体，建议减轻体重以降低卒中风险。
        4.吸烟与饮酒吸烟：吸烟会增加缺血性卒中的风险。吸烟可以影响全身血管和血液系统，如加速血管硬化、促使血小板聚集、降低高密度脂蛋白水平等。尼古丁还可以刺激交感神经促使血管收缩、血压升高。为此2015中国脑血管病一级预防指南推荐：1）对于主动吸烟者，应采用心理辅导、尼古丁替代疗法、口服戒烟药物等综合性控烟措施对吸烟者进行干预。2）不吸烟者应避免被动吸烟。3）继续加强宣传教育，提高公众对主动与被动吸烟危险性的认识。促进各地XX部门尽快制定公共场所禁止吸烟法规；在办公室、会议室、飞机、火车等公共场所设立禁烟区和特定吸烟区，以减少吸烟的危害。饮酒：根据观察性研究数据，轻至中度饮酒与降低卒中风险相关，而重度饮酒可以增加卒中风险。中国指南推荐：1）饮酒者不提倡大量饮酒。不饮酒者不提倡用少量饮酒的方法预防心脑血管疾病。2）饮酒者应适度，男性每日饮酒的酒精含量不应超过25g，女性减半。
        5.血脂异常胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有粥样硬化，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）占人体血浆总胆固醇的65%左右，LDL-C增高是动脉粥样硬化发生和发展的关键因素，而动脉粥样硬化是导致脑卒中的一个极重要危险因素。研究显示血胆固醇每增加1mmol/L，缺血性卒中风险升高25%，高密度脂蛋白每增加1mmol/L，缺血性卒中风险降低47%。对于10年心血管事件高危患者，除了进行生活方式改变以外，还建议将他汀类药物用于缺血性卒中的一级预防。在当今的降脂治疗领域，他汀类药物拥有着不可挑战的霸主地位。1994年公布研究结果的4S研究首次论证了他汀降低LDL-C水平可以减少不良心血管事件的发生，并降低全因死亡率，具有划时代的意义。2008年的ASTEROID试验结果[4]证实瑞舒伐他汀可使LDL-C水平降低53%，从而显示出具有逆转动脉粥样硬化的作用。一系列的研究为他汀类药物减少心脑血管事件提供了有利的理论依据，强化降脂治疗可以阻止甚至逆转斑块进展，从而减少不良心脑血管事件的发生。临床试验一再证明LDL-C“低一些更好”。然而，他汀类药物降低胆固醇也遭遇了瓶颈，他汀剂量加倍，降胆固醇的疗效仅能增加6%，而伴随他汀剂量的增加，肝酶、肌病或横纹肌溶解相关不良反应相应增多。胆固醇吸收抑制剂依折麦布已经广泛应用与临床，但长期使的有效性及安全性不明确。2014年X心脏协会（AHA）公布了IMPROVE-IT试验结果[5]证实在他汀基础上加用依折麦布，可以进一步降低血液中LDL-C水平，降低极高危心血管病患者的心血管事件风险（结果显示卒中减少20%，心肌梗死减少10%），且长期应用安全性良好。因此，对于不能耐受达标所需剂量他汀的患者，可以考虑在他汀基础上联用依折麦布，有益于提高降低LDL-C的达标率，也更安全。对于血清胆固醇降低的目标值，ESC及中国血脂指南都有明确推荐，所推荐的目标值大体相近。2016年ESC&EAS血脂指南推荐：对于心血管风险极高危患者，推荐LDL-C目标为<1.8mmol/L（70mg/dl），或至少降低50%（基线LDL-C介于70-135mg/dL）；对于心血管风险高危患者，推荐LDL-C目标为<2.6mmol/L（100mg/dL），或至少降低50%（基线LDL-C介于100-200mg/dL）；中低危人群，考虑LDL-C目标值<3.0mmol/L（115mg/dL）。中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）对于极高危和高危患者的LDL-C目标值的推荐是一样的，中低危患者目标值要高于ESC指南，为<3.4mmol/L(130mg/dl)。LDL-C基线值较高不能达目标值者，LDL-C至少降低50%，极高危患者LDL-C基线在目标值以内者，LDL-C仍应降低30%左右。中国指南对于非高密度脂蛋白胆固醇的目标值也有建议，极高危患者目标为<2.6mmol/L(100mg/dl)，高危患者目标为<3.4mmol/L(130mg/dl)，中低危患者目标为<4.1mmol/L(160mg/dl)。
        6.高血压高血压是脑梗死和脑出血的主要危险因素之一。血压和卒中风险之间的关系密切，随着血压升高，卒中风险也逐渐增加，治疗高血压是防治卒中的有效措施。应进行常规高血压筛查，对高血压患者应给予适当的治疗，包括生活方式的改变和药物治疗；对于高血压前期患者，每年进行高血压的筛查并督促健康生活方式；对于高血压患者需要进行降压治疗，目标血压应控制在140/90mmHg以下，合并糖尿病或肾病者，血压控制在130/80mmHg以下，对于老年人（年龄>65岁）收缩压一般应降至150mmHg以下，如能耐受可进一步降压。
        高同型半胱氨酸（Hcy）血症也与卒中风险增加有关，且Hcy升高与高血压在血管疾病风险上具有显著协同作用，Hcy升高合并高血压者血管疾病风险增加约11倍[6]。高血压合并Hcy升高的患者与无此两项危险因素的人群相比脑卒中的风险更是显著升高[7]。因此我国学者提出“H型”高血压的概念，即指伴有血浆同型半胱氨酸升高（Hcy≥10umol/L）的高血压。血清叶酸偏低是高Hcy最重要的原因之一，补充叶酸是一种经济简便的预防脑卒中的治疗措施。叶酸循环中的关键酶-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因缺陷是导致高Hcy的另一个重要原因。霍勇教授研究团队发表在《柳叶刀》杂志上的荟萃分析结果显示：补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%，而在未普及面粉强化叶酸的国家或地区、一级预防、服用叶酸超过36个月和Hcy降低超过20%时脑卒中降低的效果更为显著[8]。在未补充叶酸的亚洲人群中MTHFR基因突变和脑卒中关系显著，但在摄入叶酸较多或食物中已经添加叶酸的地区如欧洲、X，这种关系则明显减弱[9]。人体不能合成叶酸，必须完全依赖外源性供给。我国饮食习惯中蒸、煮、煎、炒等烹饪方式可导致蔬菜中叶酸大量失活，因此我国居民血清叶酸水平明显低于其他国家，且我国人群MTHFR C677T基因遗传突变率高达16.2%。这些因素均造成我国人群高Hcy发生率显著增高。因此，对所有的高血压患者，补充叶酸均应作为卒中一级预防的策略。
        7.糖尿病糖尿病是卒中的一项独立危险因素，糖尿病使缺血性卒中的患病风险增加3-4倍，通过干预血糖水平可以降低糖尿病患者的卒中风险。对于成年糖尿病患者，特别是同时伴发其他卒中危险因素的，应该使用他汀类药物降低首发卒中的风险；阿司匹林在糖尿病患者卒中一级预防中的效果尚不明确，但可以降低脑血管疾病的10年发生率；在糖尿病患者中他汀类药物与贝特类药物的联合应用不能进一步降低卒中风险，对于合并高TG伴或不伴低HDL-C者，中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）认为可采用他汀类与贝特类药物联合应用，由于他汀类与贝特类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。
        8.房颤房颤是最为常见的心律失常，也是缺血性卒中的强危险因素和常见原因。全部卒中的20%、心源性卒中的50%可归因于房颤，尤其在老年患者中更是如此。在50-59岁人群中，1.5%的卒中源于房颤，当在80-89岁人群中，这个比例增加至23.5%。在风湿性心脏病患者中，房颤所致卒中的发生率更高，是无房颤患者的17倍。房颤与左心耳内血流凝滞导致血栓密切相关，即使在无心血管病病史的房颤患者缺血性卒中风险也会增加4-5倍，因此抗凝治疗至关重要。与抗血小板治疗相比，及时识别房颤并启动抗凝治疗可以使卒中的发生减少40%。房颤患者是否启动抗凝治疗主要基于CHA2DS2-VASc评分（详见表1、表2）。对于 CHA2DS2-VASc 评分≥2 分且出血风险较低的瓣膜性房颤患者，建议长期进行口服华法林抗凝治疗，目标国际标准化比值（INR）为 2.0-3.0；对于 CHA2DS2-VASc 评分≥2 分且出血风险较低的非瓣膜性房颤患者，推荐抗凝治疗，可选择的药物包括华法林 (目标INR:2.0-3.0)、达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班，依据患者风险因素（尤其是颅内出血风险）、费用、耐受性、患者意愿、药物间潜在相互作用及其他临床特点，进行抗血栓药物的个体化选择；对于 CHA2DS2-VASc 评分为 0 分的非瓣膜性房颤患者，可不进行抗栓治疗；对于 CHA2DS2-VASc 评分为 1 分的非瓣膜性房颤患者，罹患出血性并发症的风险较低，可以考虑抗凝或阿司匹林治疗，根据患者风险因素（尤其是具有颅内出血的患者）、花费、耐受性、患者意愿、药物间潜在相互作用及其他临床特点，包括服用华法林的患者INR达标时间，个体化选择抗栓药物的种类。对于不适宜抗凝的高危房颤患者，可以考虑进行左心耳封堵术。
       9．其它心脏问题除房颤以外，包括急性心肌梗死、缺血性和非缺血性心肌病、瓣膜性心脏病包括人工瓣膜和感染性心内膜炎、卵圆孔未闭、房间隔动脉瘤、心脏肿瘤和大动脉粥样硬化在内的心脏疾患与卒中风险增高有关。2014年AHA/ASA卒中一级预防指南推荐：对于二尖瓣狭窄伴栓塞事件的患者，建议进行抗凝治疗；对于二尖瓣狭窄并左心房血栓的患者，建议进行抗凝治疗；对接受主动脉瓣双叶机械瓣置换并无危险因素的其他心脏病患者，应使用华法林（目标 INR：2.0-3.0）以及低剂量阿司匹林；对于接受主动脉瓣机械瓣置换且有风险因素的患者，应使用华法林（目标 INR：2.5-3.5）与低剂量阿司匹林；对于接受二尖瓣机械瓣置换术的患者，应使用华法林（目标 INR：2.5-3.5）以及低剂量阿司匹林；心房粘液瘤患者，应进行手术切除治疗；有症状的弹性纤维瘤或即使无症状但呈游走性或直径＞1cm 的弹性纤维瘤患者推荐手术切除；对于主动脉瓣或二尖瓣置换术的患者（生物合成瓣），可应用阿司匹林，术后3 个月可应用华法林（INR：2.0-3.0）；对于既往没有房颤或血栓栓塞病史的心衰患者，可抗凝或抗血小板治疗；对于急性 ST 段抬高型心肌梗死及无症状的左心室附壁血栓患者，进行维生素 K 拮抗剂治疗是合理的；对于超声心动图显示左房径≥55mm 及严重二尖瓣狭窄的无症状患者，可以考虑抗凝治疗；对于超声心电图显示重度二尖瓣狭窄、左心房增大的患者，可以考虑进行抗凝治疗；对于急性 ST 段抬高性心肌梗死合并前尖壁失运动或反向运动的患者，可以考虑进行抗凝治疗；卵圆孔未闭患者不推荐使用抗凝治疗作为卒中的一级预防。
        10.无症状性颈动脉狭窄颅外段颈内动脉或颈动脉球动脉粥样硬化性狭窄与卒中风险增加相关。无症状性颈动脉狭窄患者应该遵循医嘱，每日服用阿司匹林或他汀类药物。应该筛查其它可治疗的卒中风险因素，改变生活方式并进行合适的治疗；行颈动脉内膜剥脱术后的患者，如果围手术期卒中、心梗、死亡风险很低（＜3%），考虑进行颈动脉内膜剥脱术是合理的，但疗效尚未确定；动脉粥样硬化狭窄＞50% 的患者，每年进行超声多普勒检查是合理的，用于评估疾病的进展或消退，以及对治疗的反应；对于无症状颈动脉狭窄的患者（血管造影狭窄率≥60%，超声多普勒狭窄率≥70%），可以考虑行预防性颈动脉内膜剥脱术，但是与药物治疗相比，它的疗效尚未明确；对于无症状性颈动脉狭窄且并发症风险较高的患者，可通过颈动脉内膜剥脱术或颈动脉血管成形术进行颈动脉血管重建，但疗效尚未明确；不推荐对低危人群进行无症状性颈动脉狭窄的筛查。
        11.镰状细胞病镰状细胞病（SCD）是一种常染色体隐性遗传性血红蛋白病，20岁前脑卒中累计发病率超过11%，且大部分在儿童期发病。儿童 SCD 患者，在 2 岁时开始进行超声多普勒筛查（TCD），并每年重复直至16 岁；对于风险增高的儿童来说，输血治疗（治疗目标是将血红蛋白S降至 30% 以下）能够有效降低卒中风险；尽管尚未确定最佳的筛查间隔，但年幼儿童和边界性异常TCD流速者应进行更频繁的筛查，从而发现需要干预的高危 TCD 指征；对于TCD流速恢复正常的患者，持续进行输血可能是合理的；对于无法或不愿意进行定期红细胞输注治疗的高危卒中儿童，考虑羟基脲或骨髓移植可能是合理的；儿童应用核磁共振（MRI）和磁共振血管造影（MRA）筛查需要使用输血作为卒中一级预防手段的标准尚未确立，不建议以此取代 TCD。
        12.卒中一级预防中的抗血小板药物既往指南支持在风险特别高的无症状人群中使用阿司匹林来预防心脏而不是卒中风险。对于高风险的患者（10年风险＞10%），使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不特指）是合理的，其收益远超过治疗相关的风险；阿司匹林（81mg/ 天或 100mg·隔日）可以用于女性首次卒中的预防，包括糖尿病患者，其收益远超过风险；阿司匹林可以考虑用于慢性肾病患者首次卒中的预防（肾小球率过滤＜45ml/(min·1.732m2）)，但并不适用于严重肾病患者（4、5 期，肾小球率过滤＜30ml/（min·1.732m2）)；在外周动脉疾病患者中应用西洛他唑预防首次卒中的发生可能是合理的；对于低危个体首次卒中的预防，阿司匹林没有效果；对于无其他高危因素的糖尿病患者使用阿司匹林进行阿司匹林预防首次卒中没有效果；对于糖尿病伴无症状性（踝臂压力指数≤0.99）外周动脉疾病的患者首次卒中的预防，阿司匹林没有效果；由于缺少相关临床试验，除阿司匹林与西洛他唑外的抗血小板药物，不建议用于首次卒中的预防。