清肝养心汤治疗分化型甲状腺癌术后失眠的临床疗效观察

      【摘要】目的 观察清肝养心汤治疗分化型甲状腺癌术后失眠的临床疗效。方法 将72例甲状腺癌术后出现失眠症状的患者随机分成治疗组和对照组。治疗组予清肝养心汤加减，每日1剂；对照组予艾司唑仑片，每次1mg，睡前30分钟口服，两组均治疗4周。观察两组临床综合疗效总有效率及匹兹堡睡眠指数量（PSQI）。结果 治疗组临床综合疗效总有效率（80.95％）与对照组（86.67%）无明显差异（P>0.05）。两组患者治疗后PSQI量表评分均较治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组PSQI量表评分低于对照组（P<0.01）。结论 清肝养心汤在治疗分化型甲状腺癌术后出现的失眠症状具有明显的临床疗效。
      【关键词】清肝养心汤;分化型甲状腺癌;失眠
       甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤之一，2012年我国甲状腺癌发病率已达2.8/10万，其中女性发病率为4.4/10万，居女性最常见恶性肿瘤第6位，尤其好发于中青年女性，男女发病率比例约为1:4^［1-2］。绝大部分（>90%）的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC），包括乳头状癌和滤泡状癌^［３］。目前，对于分化型甲状腺癌的治疗主要为手术、放射性碘治疗以及促甲状腺素（TSH）抑制治疗等。研究表明，TSH抑制治疗能够降低患者的病死率和复发率，并提高患者的无病存活率（RR=0.73，95%CI0.60～0.88）^［4］。然而,当药物达到目标抑制量后，一部分患者可能出现亚临床或临床甲状腺功能亢进的症状，如：失眠、心悸、潮红、多汗等，从而影响了患者的生活质量。临床上我们采用清肝养心汤加减治疗分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗时出现的失眠症状,对其疗效进行临床观察研究，现总结如下。

1. 临床资料

1.1 一般资料

      2015年09月-2016年12月江苏省中西医结合医院普外科门诊复诊的分化型甲状腺癌术后出现失眠患者72例，所选患者均已接受甲状腺癌根治术，复诊前3个月内未接受放射性碘131治疗，目前正在服用左甲状腺素钠片（优甲乐,德国默克）行TSH抑制治疗(优甲乐服用剂量为2.0-2.5ug/kg,根据动态风险评估)。患者存在失眠症状，同时符合失眠诊断标准。将患者随机分为治疗组和对照组,其中治疗组42例,对照组30例。治疗组男10例，女32例，年龄32-66岁，平均（46.83士10.68）岁；手术类型:甲状腺腺叶加峡部切除术17例，甲状腺全切除术25例，单侧中央区淋巴结清扫22例，双侧中央区淋巴结清扫20例，另外加侧颈清扫8例;病理类型:甲状腺滤泡状癌3例，甲状腺乳头状癌39例；肿瘤分期: I期18例，II期5例，III期15例，IVA期4例;复发危险度分层：低危16例，中危19例，高危7例。对照组男7例，女23例，年龄26-67岁，平均(47.10士11.58)岁；手术类型:甲状腺叶加峡部切除术10例，甲状腺全切除术20例，单侧中央区淋巴结清扫19例，双侧中央区淋巴结清扫11例，另外加侧颈清扫5例；病理类型:甲状腺滤泡状癌3例，甲状腺乳头状癌27例；肿瘤分期: I期15例，II期2例，III期9例，IVA期4例;复发危险度分层：低危11例，中危12例，高危7例。两组患者的性别、年龄、病理类型、手术方式、肿瘤分期、复发危险分层等一般资料之间的差异无统计学意义（P>0.05），可以用于比较。

 1.2失眠的诊断标准

     诊断标准：参照《中国精神障碍分类与诊断标准》^［5］制定，（1）几乎以失眠为唯一的症状，包括难以入睡、睡眠不深、多梦、早醒、或醒后不易再睡、醒后不适感、疲乏或白天困倦等；（2）至少每周发生3次并至少已1个月；（3）由于失眠引起患者苦恼，或导致患者精神活动能力下降，或妨碍患者正常社会功能；（4）排除躯体疾病或精神障碍。

2. 方法

2.1 治疗方法：

      治疗组：清肝养心汤，药物组成：生地黄15g、茯神10g、丹参15g、麦门冬10g、天门冬10g、白蒺藜10g、炒酸枣仁20g、炙远志6g、五味子6g。药均出自江苏省中西医结合医院中药房。每日1剂，早晚各1次，水煎服。
      对照组：艾司唑仑片（常州四药制药有限公司，国药准字：H32020699）每次1mg，睡前30分钟口服。
      4周为1个疗程，观察1个疗程。

2.2观察指标和方法：

      量表调查：治疗前后以面谈方式，填写匹兹堡睡眠指数量（PSQI）并当场收回。

2.3 疗效判定标准

      2.3.1疗效判定  参照文献制定^［6－7］：临床痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间在6小时以上，睡眠深沉，醒后精神充沛;显效:睡眠明显好转，睡眠时间增加3小时以上，睡眠深度增加;有效：症状减轻，睡眠时闻较前増加不足3小时;无效：治疗后失眠无明显改善或反加重者。
      2.3.2睡眠质量: 匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）
匹兹堡睡眠质量指数量表由X匹兹堡大学医学中心精神科睡眠和生物节律研究中心的专家教授编制，是国外精神科研究和临床评定睡眠质量的常用量表。该表评定患者近一个月的睡眠质量。PSQI量表包括7个指标：睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍。每个指标按等级计分0-3分, 累积各因子得分为匹兹堡睡眠质量量表的总分,总评分0-21分。总分≥7表示睡眠障碍, PSQI的分数越高表明睡眠质量越差。

2.4统计学方法

     用SPSS 19.0统计学数据处理软件处理研究中所有相关数据，计量资料用均数±标准差（`x ±s）表示，并采用t检验，计数资料采用（n，%）表示，采用卡方检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

3. 结果

     两组患者治疗前TSH抑制值无统计学差异（P>0.05）（表1），可用于疗效比较。治疗组临床综合疗效总有效率（80.95％）与对照组（86.67%）无明显差异（P>0.05）（表2），提示服用清肝养心汤组总有效率与服用艾司唑仑片组无明显差异。两组患者治疗前后PSQI评分比较（表3），治疗前2组患者PSQI评分比较，差异均无统计学意义（t=0.748,P>0.05）。治疗后治疗组、对照组PSQI评分均明显下降（P<0.05）,治疗组下降幅度与对照组相比有统计学意义（P<0.01）。对PSQI量表各成分分析(表4),两组患者治疗后睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、催眠药物、日间功能障碍较治疗前均有改善(P<0.05),两组患者治疗后对比在睡眠质量、睡眠时间与日间功能障碍三个方面治疗组明显优于对照组(P<0.01) 。因此,清肝养心汤在治疗分化型甲状腺癌术后失眠明显优于艾司唑仑片。

4. 讨论

     甲状腺癌近年来发病率明显提高，且分化型甲状腺癌比例较前增高，甲状腺癌初期症状并不明显，但是随着人们体检意识的增强，以及早期诊疗体系的完善（包括弹性彩超，细针穿刺，基因检测等），被检出概率呈上升趋势。对于分化型甲状腺癌的主要治疗方法为手术、促甲状腺素（TSH）抑制治疗及必要时辅助同位素治疗等。
     正常情况下，甲状腺分泌适量的T3与T4，调控人体代谢、生长速率^［8］。而分化型甲状腺癌术后的患者需要通过外界补充左旋甲状腺素（LT4）,使体内甲状腺激素达到正常水平甚至轻度超过正常值范围上限，以反馈性抑制垂体释放TSH，从而降低甲状腺癌复发风险。因TSH水平降低可能导致临床或亚临床甲状腺功能亢进症的发生，可能导致相关不良反应的发生，如心律失常、骨质疏松、精神神经系统亢进和失眠等，故临床上LT4的使用剂量需同时兼顾肿瘤复发风险和抑制治疗副反应风险，抑制治疗中的药物使用剂量需以TSH变化为根据，使之达到最合理的抑制程度。因此，甲状腺癌术后为实现TSH显著抑制，部分患者会出现失眠等不良反应。对于TSH抑制治疗后出现的失眠症状目前机理尚未十分明确，研究表明^［9－10］，失眠与下丘脑-垂体-甲状腺轴激素水平变化有密切相关性，尤其是睡眠障碍与TSH的变化关系密切。目前治疗失眠的常用药物有苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物，有一定治疗作用，但却有日间镇静、顺行性遗忘等副作用，长期应用易产生依赖性及成瘾性，部分患者可造成失眠反弹^［11］。
      分化型甲状腺癌术后出现的失眠往往表现为阴虚内热型，TSH抑制治疗易耗气伤阴，导致阴虚内热。我们在临床中发现术后治疗时出现失眠症状的女性比率偏高，叶天士《临证指南》中提出“女子以肝为先天”。肝主疏泄及肝藏血的功能失调时，易见烦躁、易怒，肝血不足、阴虛内热则心神失养，故见心悸不寐。治疗当滋养肝血以除烦安神。清肝养心汤是我院在临床上治疗甲状腺癌术后出现失眠症状的经验方，该方是由生地黄、茯神、丹参、麦门冬、天门冬、白蒺藜、炒酸枣仁、远志、五味子组方。
      生地黄清热凉血、养阴、生津；重用酸枣仁调治心肝、安神，配以宁心安神之茯神、远志；五味子益气生津、补肾宁心，配以麦门冬、天冬养阴清热生津；丹参活血通络、清心除烦安神；再辅以白蒺藜以疏肝行气、调畅气机。诸药相配伍同用,一则养肝血而宁心神，再则清内热而除烦安神，故失眠可除也。
      通过对分化型甲状腺癌术后出现失眠症状的患者的疗效观察，提示清肝养心汤对于失眠具有肯定疗效。本研究选用失眠研究中最常用的PSQI量表进行研究统计， PSQI量表可以直观的从睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍方面分析患者睡眠问题。在治疗回访过程中，对照组病人普遍反映尽管睡眠时间及深度增加，但白天仍感疲乏，而治疗组则无此症状。在对两组患者治疗前后PSQI量表统计中我们发现,治疗组患者与对照组患者在睡眠时间、睡眠质量与日间功能障碍三个方面改善较明显。而两组患者治疗前后睡眠障碍均改善不明显,影响睡眠障碍因素主要表现为:夜间易醒、早醒,夜尿,呼吸不畅,咳嗽,感觉冷热失常,疼痛不适等。考虑这些症状可能与患者既往其余基础疾病相关。
     采用中药治疗失眠既有效，又能避免西药的副作用和不良反应，患者生活质量提高。另外，临床应注意，失眠同时与社会心理应激、术后状态、疾病恐惧等有关，且有反复发作的特点，所以在治疗上除了药物外，还有必要配合心理治疗与健康教育，充分让患者认识甲状腺癌术后预后的良好性^［12］。
 

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