重症急性胰腺炎合并感染患者的治疗研究进展

　　急性胰腺炎是消化系统的常见急症，是以胰腺组织的局部炎症为主要特征、同时部分时候伴随有其它器官功能改变的疾病。临床上25%为重症急性胰腺炎，病死率达15~35%，通常可合并局部或全身并发症，75%以上的急性胰腺炎为水肿性或轻症，一般在1~1.5周内可以治愈。SAP病人在早期的主要死因为炎症因子释放引起的毒血症、休克、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征等。进入21世纪以来，随着对脏器功能保护和液体复苏的重视，以及疾病初期主动干预措施和重症监护的进步，很多SAP病人得以度过MODS等早期并发症造成的危险。尽管如此，SAP患者总体死亡率仍然居高不下，并无特别明显的下降，其中导致SAP病人死亡的最重要的因素是在疾病进展过程中40%~70%的SAP病人于疾病后期可合并感染性胰腺坏死。在X学者的研究中，范围相当的无菌性坏死的病人死亡率为17.2%，广泛的胰腺坏死后感染的病人死亡率为69.3%。因此，通过上面的分析我们可以看出，要想降低SAP死亡率，其关键性的步骤就是预防和治疗感染。

　　预防性应用抗生素，主要指即使没有出现感染迹象也主动使用，以达到防止胰腺感染发生的目的。在国内外的临床实践中，不同程度的存在对急性胰腺炎病人急性预防性抗生素治疗，而且这种做法正变得越来越普遍。针对英国和法国264名外科医生的调查显示，倾向于运用抗生素进行预防性治疗的医生占78.3%，对病人使用过抗生素的医生占31.5%，中国国内类似的调查比较缺乏，英国有更多的医生选择运用抗生素进行预防性治疗。但是，SAP应用抗生素还有很多疑问有待解决，现阶段医疗研究还不能证明其一定能够预防胰腺感染进，也不确定是否还会带来其它医疗方面的问题，国内外对这一问题还存在很多争议。自20世纪90年代末期以来，有人试图通过循环医学理论开展荟萃分析和若干随机对照试验来解决这一争议，但是取得的收效甚微。进入新世纪以来，抗生素的预防性应用的有效性和合理性受到很多学者和医务工作者的质疑，由于目前的限制条件过多，要想客观的评价历史上的研究成果，还需要运用荟萃分析的方法进行研究。

　　由上述的分析我们可以看出，目前应该对SAP病人使用预防性抗生素，理论界和临床有很多不同的结论，而产生这些争论的原因既有理论上的也有临床上的，我们综合学者的观点，总结了产生分歧的原因：一是早期RCT研究方法有很多不科学之处，大多数研究仅用单盲法或者没采用双盲法，里面加进了很多主观因素，因此导致结论和结果出现偏差。

　　但是近年来安慰剂对照和双盲法普遍采用，提升了方法学层面的质量，不采预防性抗生素的治疗有了很大市场，一是研究表明预防性抗生素的使用并不能有效的降低胰腺感染的死亡率和发生率；二是各项研究选用的给药途径、抗生素、胰腺坏死程度、病人病情等存在很多不同，应考虑这些因素对结果可能造成的影响，意识到不可能做到完全具有可比性，在一些问题上应具体分析。

　　我国SAP主要以胆囊性胰腺炎为主，外国主要以酒精性为主，为了不至于出现分析结果的偏差，在对比和分析国内外的结果时应认真考虑这一点。我们仍建议对于胆源性SAP预防性应用抗生素。重症急性胰腺炎的主要病理变化是大范围的组织坏死，在原来的治疗方法的基础上，还需要使用增强CT来诊断坏死的范围和程度，坏死并非一定存在胰腺感染，有时还可能是无菌性坏死。当坏死范围＜25%时，其继发性感染的发生率大约为15%，故而可认为感染的发生与胰腺的坏死程度有一定的关联。胰腺病人后续继发感染的比例有一定的差异，这与其坏死的范围有一定的关系，可能导致产生结论偏倚。我们认为，是否使用预防性抗生素可以参考胰腺坏死的范围，当胰腺坏死范围＞30%时，我们建议使用预防性抗生素。

　　SAP是最严重时胰腺液化组织感染，感染性胰腺坏死是其最严重的后果之一。目前的医学界认为，细胞因子和炎性介质的激活以及有效血容量的不足，都会导致再灌注损伤和肠粘膜缺血，肠道细菌位移和胰腺炎并发感染有关密切相关，进而使肠壁的通透性升高，细菌经过损伤的肠道粘膜屏障进入坏死组织。另外，急性胰腺炎的各种治疗措施亦可使细菌从皮肤粘膜、泌尿道、呼吸道等处侵入，其引起胰腺感染的途径通常是血源性的。发病后3-5周是胰腺组织感染坏死感染后的高发期。但是，目前根据实验室检查和临床表现仍难以准确区分感染性坏死和无菌性坏死，超声引导下急性细针穿刺活检（fine-needle aspiration，FNA）或CT是最具诊断意义的鉴别方法，同时还需要将抽取物做革兰染色，急性药敏试验和细菌培养。该方法的特异性为92.3%-99.1%，阳性率为93.0%-98.2%，还有一部分病人单次穿刺仍不能确定是否已经感染，还需要急性多次穿刺进行确认。

　　目前选用抗菌物有效防止SAP感染应考虑两个因素，一是抗菌药物应该能够在血液中保持高的药物龙都，能够从血液中比较容易的穿过血胰屏障进入胰腺组织，即抗菌药物要有穿透胰腺的能力；二是病原菌对抗菌药物的敏感性。在临床上，抗菌药物在胰腺组织中的杀菌指数是能够反映抗菌药物效果的评估指标，常用的抗生素主要有以下几种：（1）氟喹诺酮类如环丙沙星和氧氟沙星，特别是莫西沙星，其杀菌性强，抗菌谱广，对厌氧菌和革兰阳性菌有很少的杀菌效果，而且保留了部分革阴性菌的抗菌活性。（2）碳青霉烯类如美罗培南和亚胺培南，其耐药性少，抗菌谱广，虽然价格较贵，但是具有良好的胰腺穿透能力。抗生素使用超过两周应该注意真菌感染和并发菌群失调的可能，一般情况下，能不预防性使用抗菌药物就尽量减少使用，对于明确的真菌感染患者不能拖延，而应该积极的予以治疗。

　　由于胰腺的缺乏坚固的外膜以及其解剖位置的特点，外科清创手术较为困难，因为其感染很容易扩散到周围器官和组织，在这种情况下，抗生素的应用在阻止血行或局部细菌播散上较其他性质的感染相比更加重要。但根据前面的论述，在现阶段抗生素对于胰腺感染的治疗处于辅助地位，起到的作用也是辅助的，故而开腹探查、感染组织清创手术、外科引流仍然是当前非常必要的手段。有研究显示，抗生素使用22d后，对SAP后期败血症发生率和死亡率的降低基本再无效果，甚至还可能增加病人死亡率。因此当前不应该无限延长抗生素的使用时间和频率，目前很多研究者认为病情允许的情况下可以适当推迟手术时间，手术干预的时机一定要特别把握，以使坏死性胰腺病变组织的界限相对清晰，使各种形式的引流更具针对性，从而降低手术难度。对于呼吸循环不稳定的患者，还应该积极进行手术干预。现阶段手术干预的主要目的是去除感染和坏死的胰周组织和胰腺，引流脓液和其它积液，保留有活力的胰腺，降低病人的死亡率。所以，外科手术的干预是降低重症急性胰腺炎死亡率、治疗感染性胰腺坏死的主要手段。

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