慢性伤口患者感染铜绿假单胞菌的研究现状

　　摘要

铜绿假单胞菌已被证实与慢性伤口感染有关，本文就慢性伤口的定义与流行病学特征和其与铜绿假单胞菌的关系，并分析铜绿假单胞菌多重耐药的机制，探讨其流行病学传播途径和特征。综述针对慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌的治疗策略与药物选择，旨在为临床预防和控制多重耐药铜绿假单胞菌在慢性伤口的传播。回顾近年来针对慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌的研究进展，展望未来的研究方向和可能的突破点。

　　关键词：慢性伤口；铜绿假单胞菌；多重耐药；治疗

慢性伤口是一种在全球范围内常见且严重的健康问题，其给患者的生活质量和康复过程带来了巨大的烦恼。在当今社会，随着人口老龄化速度加快，糖尿病和肥胖以及各种慢性疾病的增加，慢性伤口的发病率也在同时逐渐上升。有研究报道，全球有1%～2%的人深受慢性伤口迁延不愈的影响[[[]MARTINENGO L etal.Prevalence of chronic wounds in the general population:systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Ann Epidemiol,2019,29:8-15.]]，在西方国家，每年用于慢性伤口的治疗费用高达250亿美元，占据医疗卫生总支出的2%～4%[[[]Zhao Ge etal.Biofilms and Inflammation in Chronic Wounds.[J].Advances in wound care,2013,2(7).]],成为了国家的严重财政负担。慢性伤口是指在皮肤解剖学和功能完整性上经过1个月临床治疗后仍然未痊愈的伤口[[[]Allie C,Tammy C.Chronic Wound Biofilms:Pathogenesis and Potential Therapies.[J].Laboratory medicine,2015,46(4).]]，包括下肢静脉性溃疡、糖尿病足溃疡、压力性溃疡和烧伤这几大类别[[[]Mukherjee R etal.Diagnostic and prognostic utility of non-invasive multimodal imaging in chronic wound monitoring:a systematic review[J].Journal of medical systems,2017,41:1-17.]],这些伤口常常伴有异味、渗出、疼痛等表现[[[]Kapp Suzanne etal.The quality of life of people who have chronic wounds and who self-treat.[J].Journal of clinical nursing,2017,27(1-2).]]，严重影响了病人的精神健康，对病人的家庭关系也造成不和谐的影响。感染是导致慢性伤口迁延不愈的主要原因[[[]Drago Francesco etal.The microbiome and its relevance in complex wounds.[J].European journal of dermatology:EJD,2019,29(1).]],而铜绿假单胞菌是引起慢性伤口感染的主要病原菌之一，且其常常定植于伤口深部，因此很难杀灭[[[]Ammons Mary Cloud B etal.Anti-biofilm efficacy of a lactoferrin/xylitol wound hydrogel used in combination with silver wound dressings.[J].International wound journal,2011,8(3).]]。再加上铜绿假单胞菌的耐药机制十分复杂，可以在临床应用相关抗生素的过程中适应性耐药。所以探究多重耐药铜绿假单胞菌的传播流行，并综述慢性伤口感染铜绿假单胞菌时的用药特点，可以在慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌的防控措施上和临床医生应对时的治疗方案与药物选择上提供科学依据。

本综述将按照以下结构组织：首先，介绍慢性伤口感染的评估标准，以及慢性伤口感染与铜绿假单胞菌之间的联系；其次，探究铜绿假单胞菌多重耐药的主要机制；然后，综述慢性伤口感染的治疗策略和药物应用；最后，展望未来的研究方向和发展趋势。通过这一综述的撰写，我们希望能够为医学界和科研人员提供关于慢性伤口感染的全面概述，促进对该领域的进一步研究和应用，减轻患者负担。

　　1介绍

　　1.1慢性伤口的评估标准

在伤口评估是伤口管理的前提，是制定科学、合理、安全且全面的治疗方案和护理计划的关键环节[[[]宁宁,廖灯彬,刘春娟.临床伤口护理.北京：科学出版社,2013：38-44.]]，标准化评估离不开标准、统一和有效的评估工具，但是目前我国尚未有自主研发的伤口愈合评估工具，大多都翻译于国外。国外的伤口愈合评估工具较多，且多种工具已经过测试，如PUSH、BWAT、DESIGN-R、TIME-H被认为是适用于临床实践的有效和可靠的评价伤口愈合状态的工具，其中BWAT是通用评估工具，共15个项目，评估内容较全面，能对伤口愈合过程进行详细评价，被业内人士视为慢性伤口评估的金标准。每次评估时间较长，不便于临床使用，并且使用者必须具备伤口愈合的专业知识和伤口评估技能，所以更适合专业人员进行远程评估或应用于科研。

Bates-Jensen伤口评估工具（Bates-Jensen Wound Assessment Tool,BWAT）该量表起源于Bates-Jensen等[15]采用德尔菲法对20多名伤口专家咨询而研发的压疮状态评估工具(Pressure Sore Status Tool,PSST)。为了将PSST推广应用到各种类型伤口，该研究团队又在PSST原有的每个项目基础上增加评分选项“无”，将其更名为Bates-Jensen伤口评估工具（BWAT）[16]。BWAT包含15个项目，其中伤口名称和伤口形状２个项目不计分。13个计分项目为：伤口大小，深度，边缘，潜行，坏死组织类型，坏死量，肉芽组织和上皮组织的数量，渗出物类型和数量，周围皮肤颜色，水肿和硬结。每个项目按照其严重程度计1～5分，总分为13个计分条目之和，范围从13（皮肤完好但有损伤的危险）～65分（深层组织受损），得分越低表示伤口状态越好。

　　1.2铜绿假单胞菌感染对慢性伤口的影响

铜绿假单胞菌是最常见的从慢性伤口分离出来的细菌，可以表达毒力因子和影响伤口愈合的表面蛋白，铜绿假单胞菌具有对抗生素天然耐药和获得性耐药的特性，特别对于有合并症的患者来说，伤口感染的临床管理成为了一个真正挑战。在生理上，伤口愈合过程与胶质细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞之间的相互作用有关，其特点是自学、炎症、增殖和重塑。在慢性伤口中，活化的白细胞释放出溶解酶，例如基质金属蛋白酶（MMPS）、氧化自由基和炎症介质，诱发病理局部因素的不平衡以及破坏免疫防御系统的完整性，这促进了革兰氏阴性细菌的定植，特别是铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌是最常见的从慢性下肢溃疡中分离出来的病原体，通常是对抗菌治疗有抵抗力的生物膜。铜绿假单胞菌通常定植在伤口床的最深部位，且能使伤口面积及明显扩大，愈合过程被延迟或阻止。铜绿假单胞菌是主要参与皮肤感染的细菌，在慢性伤口中，铜绿假单胞菌骑着核心作用，定植于约52.2%的慢性下肢溃疡患者中，在这种情况下，毒力因子的表达增加，导致严重感染和抗生素耐药。此外，在慢性溃疡中，铜绿假单胞菌诱导的弹性蛋白酶使免疫球蛋白G和补体系统的恶化，增加了伤口的慢性化。最后，慢性下肢溃疡愈合的一个主要障碍是生物膜表型的感染。生物膜是粘附在伤口表面的多种细菌，将自己包含在水化的细胞外聚合物材料中。大多数慢性感染以生物膜的形式存在，对许多抗菌药物高度耐药。此外，生物膜具有抗吞噬功能，这使得白细胞的功能失效。此外，生物膜似乎是一种能够抑制和捕获补体和抗体的成分。这些因素可能会导致宿主组织损伤，最终导致慢性炎症。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的致病菌，它在慢性伤口感染中起着重要的作用。铜绿假单胞菌具有许多特征，使其在伤口感染中具有一定的病原性和耐药性。本文将探讨铜绿假单胞菌对慢性伤口的影响以及相关的病理机制。

首先，铜绿假单胞菌在慢性伤口中生长迅速。由于其生长速度快且适应力强，它能够迅速占领慢性伤口，并形成菌落。铜绿假单胞菌的快速生长导致伤口中的菌落数量增加，进而干扰伤口的正常愈合过程。

其次，铜绿假单胞菌分泌一系列的外毒素和细胞因子，对伤口组织产生损伤。其中，脂多糖（LPS）是铜绿假单胞菌的主要外毒素之一，它可以激活宿主的免疫系统并引发炎症反应。炎症反应导致伤口组织的纤维化受阻，血管生成受抑制，并进一步延缓伤口的愈合过程。

此外，铜绿假单胞菌还产生一种称为细胞外聚合物（EPS）的粘附物质，形成生物被膜。这种生物被膜有助于细菌在伤口表面形成微环境，提供保护并促进细菌的生长。生物被膜的形成使得铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性降低，从而增加了治疗的难度。

铜绿假单胞菌对慢性伤口的影响还体现在其耐药性的发展。这种菌株在感染过程中往往会出现抗药性，使得常规抗生素对其治疗效果不佳。铜绿假单胞菌具有多种耐药机制，包括产生β-内酰胺酶、表达外膜蛋白和多重药物外排泵等。这些耐药机制使得铜绿假单胞菌对多种抗生素具有耐药性，限制了慢性伤口感染的治疗选择。

对于患有慢性伤口感染的患者，铜绿假单胞菌的存在会带来一系列的并发症和风险。首先，它会导致伤口愈合的延迟，增加感染的严重程度和持续时间。其次，铜绿假单胞菌的感染还可能导致败血症和全身性感染等严重并发症，威胁患者的生命安全。此外，由于该菌株的耐药性，治疗过程可能变得困难，需要采用更复杂的治疗方案。

　　2.铜绿假单胞菌多重耐药机制题

PA对β-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类等多种抗菌药物有耐药性[[[]R.Montgomery etal.Pseudomonas aeruginosa control in healthcare settings:outpatient dialysis units are not augmented care units[J].Journal of Hospital Infection,2018,98(1).]]，其耐药机制可分为固有耐药、获得性耐药和适应性耐药三种[[[]徐祖钰,王春新.铜绿假单胞菌耐药机制研究进展[J].国外医药(抗生素分册),2022,43(05):306-309.]]。多重耐药菌(Multidrug resistance bacteria,MDR)是指一种微生物对三类或三类以上抗生素同时耐药。现将铜绿假单胞菌产生多重耐药的分子机制介绍如下。

　　2.1固有耐药性

固有耐药性是指细菌通过固有的结构或功能特征来降低特定抗菌药物疗效的天然能力。PA已被证明对大多数抗菌药物具有高水平的固有耐药，包括膜通透性降低、外排泵产生和抗菌药物灭活酶的产生

2.1.1膜通透性降低

革兰阴性菌的外膜是磷脂和脂多糖(LPS)的不对称双分子层，内含形成β-桶状蛋白通道的孔蛋白，可作为选择性屏障防止抗菌药物渗透。在PA中主要存在四类孔蛋白：(1)OprF是主要的非特异性孔蛋白；(2)OprB、OprD、OprE、OprO和OprP是特异性孔蛋白；(3)OprC和OprH是门控孔蛋白类；(4)OprM、OprN和OprJ是流出孔蛋白类。OprF是PA的主要孔蛋白，负责离子和糖类(包括三糖和四糖)的非特异性摄取，但对抗菌药物的渗透效率较低。PA的特异性孔蛋白中，OprD参与抗菌药物摄取。它含有碳青霉烯类(一种β-内酰胺类抗菌药物)的结合位点，PA中OprD的缺失增加了对这类抗菌药物的耐药性。此外，OprH是最小的PA孔蛋白，Mg2+缺乏会导致OprH过表达，从而诱导LPS修饰稳定外膜，增加对多黏菌素B和庆大霉素的耐药性。

2.1.2外排系统

细菌外排泵允许微生物抵抗抗菌剂，并通过从细胞内部泵出有害物质(如抗菌药物、代谢物等)来调节细胞内部环境。PA的外排泵大多属于耐药结节分支(Resistance-nodulation-division，RND)家族，这是一种三重多药外排系统。流出系统分为外膜通道、周质适配蛋白和内膜转运蛋白。细菌依赖这些质子外排泵排出抗菌药物和其他几种有害药物，有助于PA的适应性和获得性耐药性。PA表达12个RND家族外排泵，其中4个(MexAB-OprM,MexCD-OprJ,MexEFOprN和MexXY-OprM)有助于抗菌药物耐药性。MexAB-OprM在大多数β-内酰胺类药物和许多其他抗菌剂的固有耐药中发挥作用。在一些PA临床菌株中发现了多个外排泵的过度表达，增强了细菌对抗菌药物的耐药性，导致了多药耐药性的产生。

2.1.3灭活酶

细菌所合成的酶可以选择性地结合抗菌药物，并通过改变结构使抗菌药物失活。与其他革兰阴性菌一样，PA具有一个可诱导的ampC基因，编码水解酶β-内酰胺酶。这种酶能够破坏β-内酰胺环的酰胺键，导致β-内酰胺类抗菌药物失活。根据β-内酰胺酶的氨基酸序列可分为A、B、C和D四类。A类、C类和D类酶通过一个活性位点丝氨酸水解β-内酰胺。相比之下，B类β-内酰胺酶是金属酶，需要二价锌离子水解β-内酰胺。由PA产生的C类β-内酰胺酶能抑制一类β-内酰胺类抗假单胞菌头孢菌素。一些PA菌株已被发现产生广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，对大多数β内酰胺类抗菌药物产生高度耐药性，包括青霉素、头孢菌素和氮曲南。ESBLs主要存在于A类酶中，但OXA型ESBLs(以其苯唑西林水解能力命名)属于D类酶，在PA分离株中可鉴定[11]。产生耐药性的酶主要是质粒编码的酶和染色体编码的酶，这些酶的产生可能是获得性或内在耐药发展的结果。

　　2.2获得性耐药

细菌可以通过突变或水平基因转移获得耐药基因来获得对抗生素的耐药性。PA的固有耐药水平高，获得性耐药极大地促进了多重耐药菌株的形成。

2.2.1经基因突变获得耐药性

基因突变能够导致抗菌药物摄取减少、抗菌药物靶点的改变、外排泵和抗菌药物灭活酶的过度表达，所有这些都促进了细菌耐药的产生和发展。自发突变可以影响特定孔蛋白的表达或功能，从而降低细菌膜的通透性，增加抗菌药物耐药性。例如，PA中OprD的缺乏导致了对碳青霉烯类药物的高度耐药性，尤其是对亚胺培南的耐药性。PA靶位点的突变也有助于其耐药性的产生。最典型的例子之一是喹诺酮类药物靶位点的修饰。喹诺酮类抗菌药物通过靶向DNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制细菌DNA复制，从而靶位点基因突变导致编码蛋白与喹诺酮类结合亲和力降低，从而导致PA对喹诺酮类药物的敏感性降低。突变导致PA中抗菌药物灭活酶的过度表达是获得性耐药的另一个特征明确的机制。部分PA临床分离株由于β-内酰胺酶诱导基因ampC突变而产生过量的β-内酰胺酶，这大大增加了对头孢菌素类药物的耐药性。

2.2.2获得性耐药基因

耐药基因可以携带在质粒、转座子、整合子和原噬菌体上，细菌可以通过水平转移从相同或不同的细菌物种获得这些基因。整合子是通过位点特异性重组将可移动基因盒插入特定基因位点的遗传元件，已被证明在PA耐药性传播中发挥了关键作用。水平基因转移的主要机制包括转化、转导和偶联。在PA中可获得氨基糖苷和β-内酰胺耐药基因。此外，一个整合子可以携带多个抗菌药物耐药基因。

　　2.3适应性耐药

适应性耐药是一种诱导耐药，发生在抗菌药物或其他环境压力(化学或物理)的情况下，如培养基、pH值、温度、氧和其他生长条件的变化。与适应性耐药不同，固有耐药和获得性耐药具有不可逆的表型特征，且与抗菌药物和环境刺激无关。除了抗菌药物，一些环境因素，如热休克、DNA应激(SOS反应)、多胺、营养缺乏、杀菌剂、厌氧菌、阳离子水平、碳源的变化以及社会行为，如生物膜的形成和群体运动，都可以触发适应性耐药。在PA中，适应性耐药最典型的机制是生物膜形成和持续细胞的产生，导致患者持续感染和预后不良。

2.3.1生物膜耐药

PA有生物膜、浮游两种形式。生物膜在活体或非活体表面上相互黏附，并嵌入到自产的细胞外聚合物物质基质中，包括胞外多糖、蛋白质、代谢物和细胞外DNA。PA生物膜的形成包括四个主要步骤：附着于表面(生物或非生物)、增殖、微菌落形成和成熟为一个有结构的和耐药的微生物群落(图3)。生物膜提供了另一种逃避抗菌药物的方法，并使其难以治疗任何由此引起的感染。生物膜介导的耐药机制包括：防止抗菌药物渗透、改变微环境诱导生物膜细胞缓慢生长、诱导适应性应激反应和细胞持续分化。

2.3.2群体感应系统

群体感应系统是细菌中一种细胞密度依赖的细胞间细菌通信系统，它使单个细胞作为一个群体发挥作用。群体感应系统在细菌毒力、耐药和生物膜形成方面发挥着重要作用。群体感应系统是细菌间传递信息的普遍机制，细菌通过合成及分泌信号分子来调控细菌的群体行为，当信号分子浓度随着细菌群体密度到达阈值后，就会影响细菌相关基因的表达，从而使细菌群体适应其周围环境。群体感应系统对细菌生物行为的调节作用主要包括：生物发光、生物膜的形成、毒力基因的调节、抗菌药物的合成、固氮作用、质粒DNA的接合及转移、群游现象、孢子形态、生物腐蚀、子实体的形成等。在PA中，目前有四种已知的相互连接的群体感应通信系统：Las系统、Rhl系统、喹诺酮假单胞菌信号系统Pqs和Iqs。Las和Rhl是N-酰基高丝氨酸内酯(acylHSL)信号系统[17]。PA的Las系统在维持生物被膜生长、成熟的过程中起主导作用，可以通过抑制Las系统，有效地减少生物被膜的形成。

　　小结：

PA涉及许多危及生命的感染，包括医院获得性感染。抗菌药物的广泛和不加选择地使用导致了抗菌药物耐药性的进化。PA的耐药性可以是固有的、获得的和适应性的。外排泵、转录调节和抗菌药物灭活酶在抗菌药物耐药性中有重要作用。生物膜的产生通过降低细胞对抗菌药物的可及性，为抗菌药物耐药性提供了额外的优势。PA感染的治疗仍然是一个重大挑战。在过去的几十年里，有了新的抗菌药物的发展与新的作用模式，然而抗菌药物的过度使用和误用对公共卫生构成严重威胁。开发新的抗菌药物和替代策略来预防和治疗PA感染是一条漫长而曲折的道路。因此，只有更好更全面了解菌株产生耐药的机制，才能开发针对这类细菌的替代抗菌药物耐药性疗法，提供临床治疗的新思路新方法。

　　3.慢性伤口感染的治疗策略和药物选择

在治疗慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌时，选择适当的抗生素是关键。然而，由于多重耐药铜绿假单胞菌对常规抗生素的耐药性日益增加，选择有效的治疗药物变得更加具有挑战性。在进行药物选择时，需要考虑以下几个因素：

药敏试验：药敏试验是确定铜绿假单胞菌对不同抗生素的敏感性的关键方法。根据药敏试验结果，可以选择对该菌株敏感的抗生素进行治疗。

抗生素的谱覆盖范围：考虑选择广谱抗生素，以覆盖可能存在的其他细菌感染，从而减少并发症和治疗失败的风险。

抗生素的局部应用：对于局部化的伤口感染，局部应用抗生素可能更为有效。这种方式可以提高药物在感染部位的浓度，减少全身用药的需求。

抗生素的毒副作用和耐受性：在选择抗生素时，需要考虑其毒副作用和患者的耐受性。特别是对于长期使用的抗生素治疗，需要监测患者的肝功能、肾功能和血液学指标，以确保安全使用。

目前，一些抗生素被广泛应用于治疗慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌，其中包括：

多粘菌素类药物：多粘菌素B和多粘菌素E是多重耐药铜绿假单胞菌的有效治疗选项。它们通过干扰细菌细胞膜的完整性来发挥抗菌作用。

喹诺酮类药物：喹诺酮类药物，如左氧氟沙星和莫西沙星，对多重耐药铜绿假单胞菌具有一定的抗菌活性。然而，由于喹诺酮类药物对儿童骨骼发育有一定的影响，这些药物的应用仍需谨慎。

β-内酰胺酶抑制剂联合药物：通过结合β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦，与β-内酰胺类抗生素（如头孢菌素/舒巴坦）联合使用，可以增强对多重耐药铜绿假单胞菌的敏感性。

此外，还有其他一些抗生素和治疗方法，如氨基糖苷类药物、利福平、羧甲环素类药物和抗菌肽等，可用于特定情况下的治疗。然而，对于每个患者，治疗方案应根据具体情况进行个体化选择，并在治疗过程中进行监测和调整。

总之，治疗慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌是一项复杂且具有挑战性的任务。药物选择应根据药敏试验结果、抗生素的谱覆盖范围、局部应用的可行性和患者的耐受性进行综合考虑。随着科学研究的进展和新的抗生素的开发，我们希望能够提供更有效的治疗策略来应对慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌的挑战

　4.展望未来的研究方向和发展趋势

慢性伤口感染多重耐药铜绿假单胞菌是当前临床实践中面临的严峻挑战之一。虽然目前已有一些治疗策略和药物可供选择，但由于该菌株的耐药性和适应性，治疗效果仍不尽如人意。因此，未来的研究方向和发展趋势将聚焦于以下几个方面：

耐药机制的研究：深入了解多重耐药铜绿假单胞菌的耐药机制是未来研究的重点之一。通过对其基因组、转录组和蛋白质组的分析，可以揭示菌株在耐药方面的关键基因和途径。这有助于发展针对耐药机制的新型治疗策略，如抑制耐药基因的表达或干扰耐药途径的功能。

新型抗生素的发现和开发：随着多重耐药问题的不断恶化，需要发现和开发新型的抗生素来克服铜绿假单胞菌的耐药性。在天然产物、合成化学和生物技术领域，寻找具有高效抗菌活性和较低耐药性的化合物是一个重要的研究方向。此外，利用纳米技术、抗菌肽和免疫治疗等新兴技术，也有望提供新的治疗选择。

药物联合治疗策略：由于多重耐药铜绿假单胞菌对多种抗生素耐药，单一药物治疗效果有限。因此，药物联合治疗策略是一个重要的研究方向。通过结合不同类别的抗生素，可以协同作用并提高抗菌活性。此外，联合应用抗生素和辅助治疗方法，如光动力疗法和超声治疗等，也可能有助于提高治疗效果。

预防和控制措施的改进：除了药物治疗，预防和控制措施也是关键的研究方向。包括加强手卫生和医疗设施的环境清洁、合理使用抗生素、加强患者隔离措施等。

在未来的研究中，多重耐药铜绿假单胞菌感染的治疗将变得更加精确和个体化。通过深入了解耐药机制、发现新型抗生素、药物联合治疗、改进预防和控制措施，以及个体化治疗的实施，我们有望克服多重耐药铜绿假单胞菌对慢性伤口感染所带来的挑战，为患者提供更有效和安全的治疗。

　　参考文献

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