生物药品生产过程中污染问题的管控策略

　摘要

生命科学是当前和未来世界科技主阵地和前沿学科，生物药品也兹事体大，与社会的安定与人民的健康密切相关。其制药过程纷繁复杂，且具有一定危险性，如若操作不当极可能酿成重大安全事故。因此，保证生物药品的安全有效性是生物制药过程中至关重要的一个环节。因而国家针对生物制药程序制定严格的生产规定是重中之重，只有严格落实国家的各项规定，避免制药过程中出现一系列问题如设备故障问题、污染问题、技术人员操作不精确等常见问题，才能最大限度地保障制药过程与药品安全。本文基于对生物药品生产过程中产生的污染问题进行的研究与分析，从其严重性与必要性入手，对当下我国生物药品生产过程中出现的各类污染问题展开分析讨论，并结合自身所学与经验，提出解决该类问题的相关方案，以求为生物制药行业的发展尽微薄之力。

　关键词：生物药品；生产过程；污染管控

　1生物药品及其生产概述

　　1.1生物药品

生物药品是一种拥有疗效精确，见效迅速，针对性好并利用生物学，化学等其他学科为依托最终产生出的一种科技药物，它的研制是多个学科之间的融合与协调，其本质是一种生物组织药剂。在现代社会被广泛用于医学中，生物药品按照其制作方式的不同可以分文多种类型，类型具体分为合成药剂，半合成药剂，天然药剂。顾名思义，合成药剂指的是该生物药剂制造全部由人工合成得来；半合成药剂指的是部分成分由人工合成而来，掺入部分天然材料；而天然药剂指的该药剂全部来自天然，通过物理或化学方法，进行分离提取后，得到药剂。当下，随着生物药剂使用率的不断提高，天然的材料已经逐渐被人工培养所替代，人工通过需求，来对原材料进行定向的培育，从而满足生物制药的需求已经成为了生物制药界的常态。而在生物制药过程中，由于其制药的复杂性和活性，就导致了其在制药的过程中极易出现药品污染问题，这一问题一直以来都是生物制药界的一大防控难题。

　1.2生物药品生产

生物药品由于其独特的特性，涉及到多学科的知识混合，其对于人员素质的要求即为严格，在生物制药的过程中，每一步都具有严格的防控要求与生产要求。生物药品其内部成分组成大多是人提组织，动物组织，植物组织，脏器组织内的组织细胞液中的部分成分，故而，要保障生物药品的质量，第一步就是严格把控原材料，制药企业应该选取有资质的大型正规原材料提供商来进行生物药品原料的采购工作，从源头上对于生物药品质量进行严格把控。

　1.3生物药品生产中污染问题管控的意义

生物药品生产程序可谓相当纷繁复杂,因而对其操作过程中的操作程序及技术能力要求相对严谨。生物药品研制过程中，操作流程以及操作规范各个企业都有着严格的规定，另外国家为了保障生物药品的安全性与稳定性，还出台了一系列的生物药品研制规范[1]，这些文件或规范的出台与制定，都是为了保障人民的生命安全，制药作为直接关乎百姓生活，国家发展稳定的大事，容不得半点马虎。倘若进行操作时没有按照制定的规范和井井有条的程序,企业员工在制药过程中操作随意，流程混乱，那样将直接导致生物药品的质量与稳定性出现严重的不可预料性。故而，在日常药物研制生产过程中，企业一是要严格化管理，精确化生产流程，二是要培养药物研制生产工作者的工作态度，加强责任心培育，确保在药物生产过程中不会出现为了方便，而简化或者漏掉部分生产流程的情况出现。另外，还要对生产环境进行严格的把控，各类生产器皿，生产机器都要严格进行消毒处理，无菌室的无菌条件要达标，从各个方面入手，对生物药剂的生产进行全面的把控，从而做到对得起国家，对得起人民。从另一个角度来讲，药品安全与企业效益与生物药品生产中的污染问题是直接关联并共生共存的。因此，药品污染问题一旦出现，不仅会给生产企业带来经济损失和品牌负面影响，还会给群众带来不可挽救的安全隐患。另外，还可能涉及产品在国际竞争中处于劣势地位等其他问题。故而，无论于公于私，企业都应该对自身生产的生物药品进行严格的把控，尽最大的努力去杜绝生物药品生产过程中出现药物污染问题。质量有保障、品牌可靠安全的生物药品国产化动作，有助于我国加速对群众医疗负担的降低，同时有利于缓解当下社会“看病贵”、“看病难”等令人“抓耳挠腮”的不良情况，对我国医药科研产品走向国际化、参与国际竞争作了良好铺垫。在当下网络时代背景中，生物药品的任何一点问题，都会导致企业的形象受到损害，这种伤害很有可能还是及其致命的。

　2生物药品生产中的污染成因分析

　　2.1生物药品生产环境污染

在生物药品的生产过程中，最容易出现的问题就是生物药品的污染，导致该问题的因素来源于多个方面，主要取决于制药环境、制药工作人员、制药原材料以及制药流程。制药环境主要为生产原料存放问题及加工过程中出现的问题，而制药工作人员在进入制药环节时也易带有污染性细菌，成为污染传播媒介。药品生产环境是影响药品质量的重要因素，生产环境污染控制的好坏直接决定药品的质量,特别是无菌药品。这也是《药品生产质量管理规范(2010年)(以下简称“新版GMP”)附录-无菌药品》[2]对于无菌药品生产过程进行动态监测要求的原因。药品生产环境污染源主要包括:厂区周围环境、厂内总体环境以及洁净室(区)及相关环境,其中洁净室(区)及相关环境是GMP规范要求的主要控制范围。从控制对象上来讲,环境控制的对象为微尘颗粒、微生物、有害气体等。污染来源主要包括:新风、原材料及包材带入的微尘和微生物;作业人员的发尘和微生物;洁净室建筑的微尘;设备及产品生产过程的微尘。从国际污染控制最新理念来看,污染控制的趋势向着’控制对象由粒子物质向非粒子物质延伸,其控制范围也由洁净室向相关环境延伸方向发展。新版GMP规范对洁净室(区)污染控制主要通过以下几方面体现:1.根据药品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。无菌药品的物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。2.高污染风险区(如:灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域)的操作宜在隔离操作器中完成。3.对洁净室(区)人员在人数、操作规程及由生产人员可能导致的污染情况提供处理方案。4.洁净厂房的设计要求提出要求;5.设备设计、安装、维修均提供明确指导;6.生产工艺及灭菌的要求;对于药品生产受控环境最为关注的是尘埃粒子和浮游菌,均是用粒子数量来证明环境受控情况。尘埃粒子监测。新版GMP定义洁净度级别的范围及其粒子数量，并要求对A级洁净区进行粒子监测,且在第十一条中明确提出要求进行动态监测。B级洁净区可使用(此处为建议)与A级洁净区相似的监测系统(详见中国GMP附录1无菌药品生产第十条)。A级区即高风险操作区,通常用单向流操作台(罩)来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(大概值)。应有数据证明单向流的状态并验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。B级区即是无菌配制和灌装等高风险操作A级区所在的背景区域。C级和D级区则是指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

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在确定了药品生产环境要求的前提下,以环境动态监测就采样点的选择、采样点的数量、采样量、采样头的设置以及软件进行简单的介绍。

　2.2生物药品生产人员污染

人是洁净的工作室中最根本的污染源头。丁静、梁毅在《制药企业药品生产过程中污染的控制》中[3]提到：在人体的新陈代谢过程中，每天会有多达1000万片的皮肤脱落，而物体表面和衣服上的污染物会随着人体的运动而变化工作时也会落下灰尘，坐着的时候灰尘会达到10-250万/人/分钟左右。走路时发尘数约为5个/小时左右；说话时发尘数在2-8个人/分钟之间，大约是1:3左右；吃饭时发尘数不多。每人五分钟的发菌数是每分钟700到5000；人类还可以把微生物微生物灰尘尘粒工作工作场所并通过言语交流和咳嗽造成污染。因此，如果你想防止制药生产的污染，应该从工作人员开始，制定一个完善的卫生规划。其次要对环境进行监测和控制，保证药品质量安全。最后还要做好宣传工作，提高人们的环保意识，从而促进我国经济发展与社会进步。加强自身建设：首先要定期组织相关生产管理人员。让人们了解GMP管理。并在实际工作中不断探索和改进方法。使企业达到规范化的要求。建立健全规章制度：严格执行各项管理制度及操作规程。确保产品质量符合相关标准。提高对洁净生产意识的认识，提高人员的整体素质，组织和计划合理的工作培训，包括新的员工入职前培训，鼓励全体工作人员养成良好工作习惯，自觉遵守洁净室（区）的各项规章制度。同时还必须进行各种操作技术和卫生知识教育，以提高其操作技能，增强自我保护能力。1.加强组织领导是搞好洁净室管理的基础。2.建立有效制度是抓好各项管理工作的保证。在洁净室在培训人员时，特别强调正确洗手和消毒。因为在医院感染中，医务人员是传播疾病最主要的因素之一，而手部又是传染病发生的易感部位。因此，必须加强对医务人员的健康教育，提高他们的自我防护意识。人的手和脸可以携带肠道致病菌，如大肠菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌是污染的主要病原体，所以进入洁净室的人一定要按规定洗手。工作人员带来的污染是医院感染控制中最重要也是难度最大的一项任务之一，而在预防和减少院内交叉感染方面又起着举足轻重的作用。因此，做好医院感染管理非常必要。用感式水龙头洗手，用自动烘手器烘干，然后穿上干净的工作服，洗手或消毒除去尘粒和微生物。进入无菌工作区的人员．除洗手、洗脸及手消毒外，还需穿上无菌工作服(鞋、帽)、戴上面罩，而且除了每次进入车间时进行洗手和手消毒外，在生产操作期间，还应每两个小时进行一次消毒，以保证洁净室(区)处于无菌状态。工作人员的手一旦接触了污染物、废弃物，则立即进行洗手和手消毒。此外，不容忽视的是人员外出时鞋和雨具的污染控制。外出时鞋所带的污染物最多，因此通常都在进入门厅前应设置水洗、吸尘、粘附、格栅等净鞋设施。进人生产区前，外出归来的雨具必须存放在换鞋间。

　　2.3生物药品生产原材料污染

药品原材料本身的质量状况直接关系着成品的质量．余盛、徐徐[4]认为：如果原材料已经被污染，则成品被污染的可能性及其大。因此，采购原材料前，必须对供应商进行资质审核，并对原料的质量进行评估。经过GMP认证的企业，一般都建立过了固定的原材料供应关系，但是在实践中，同一个供应商在不同时期提供的原材料也可能存在等级或产地、工艺变更等造成的差异，因而仍应该注意对有关原材料的任何变化进行审核，要求供应商做到：1变更原材料应说明理由；2提供变更后产品成分的生物学研究数据。且应表明变更未对产品质量造成影响；3提供变更前、后标明有效成分改变、质量标准异同的质量检定报告；4提供至少原料的质量进行评估。

　2.4生物药品生产制度不完善

药品的生产质量不仅关乎到企业的生存，而且也关系到人民的健康。然而，就目前的现状而言，却在相当程度上存在行业制度不完善、药品生产厂家管理水平低以及药品生产人员业务能力相对较低等多方面现象的存在。行业制度的不健全往往会给很多不法分子留下很多的可乘之机，其中尤其以一些投机倒把的商人利用这种制度上存在的漏洞进行不合格药品的倒卖为主;企业管理水平的局限也造成了药品从研发、生产到出厂检验的环节缺陷或是生产过程中的混乱无序;从业人员医药知识的不完备也造成药品质量问题得不到及时的发现而流入市面的潜在威胁，因此，应从以上一方面入手，加强对药品生产质量管理力度，并采取有效可行的措施[4]。

3生物药品生产过程中污染问题管控策略

要想防控生物制药过程中出现的药品污染问题，就要从污染的源头入手。药品污染的本质就是药品受到原材料、生产环境、生产人员等各方面因素的影响，导致其本身无法再继续使用或出现反作用。故而要从这些方面入手进行生物药品生产过程中的污染问题的防治工作，对其进行严格的管控。具体防控策略如下所示：

　3.1营造良好的生物药品生产环境

生物药品研制环境也严重影响着生物药品的安全，合格的生物药品研制环境能大幅度的降低生物药品在生产过程中的污染可能。目前，我国的生物药品制药一般都是在无菌室进行的，而无菌室作为生物药品研发的保障，其一直在医学界备受关注。一般来讲，无菌室要求密封良好，并保证定期清洁消毒，对无菌室要进行定期检查，严格控制无菌室的环境，无菌室的环境保障是生物药品研制的重要保障，也是生物药品效果的重要保障。

　3.2对药品生产人员的管理和控制

生物药品研制人员是生物药品生产的主体，担负着药品研究生产的重任，同时也是药品在生产过程中的唯一移动接触者，故而生物药品过程中研制人员就成为了避免生物药品污染的首要[6]。生物药品研制不同于其他工作，对于研制人员的要求要比其他工作更加严格，这些要求不仅仅是对于专业技能的严格要求，还有对操作人员在日常操作中的细微习惯要求，而这些人员操作过失问题都可能成为导致生物药品在生产过程中污染的因素。故而，作为生物药品研究者，我们必须注意有以下几个方面：首先，技术操作人员在工作中需要保持高度责任心，药物研究事关重大，是为人民谋福祉的大事，不容小觑、不能大意；第二个重中之重的是，从业人员需要彻底改掉工作陋习，严格遵守消毒工作与企业规章制度。在药物研究过程中时刻保持细心与耐心，防止一点点细小的错误导致的严重后果；最后值得学习与注意的是，技术从业人员要善于总结工作当中的经验，多总结、研究与讨论工作过程中出现的问题，不断提高自身职业素质与专业技能。

3.3对原材料的合理管理和控制

生物药品的生产离不开制药生物药品的原材料支持，药品原材料的质量会直接影响到生物药品的质量。所以，在对生物药品原材料选取时，要严格审查生物药品原材料生产厂家的资质情况，保证不能用不明厂家的不合格原材料。另外，还要应对原材料的来源进行深入的了解，并且对选购的原材料进行抽样研究调查，将检测的结果留档处理，测试是否符合生产研制药品的卫生要求。此外，还应对生产的设备进行严格消毒处理，避免因为设备问题导致生物药品的生产污染[7]。

　3.4完善生物药品生产制度

在生物药品的生产研制过程中的程序极其复杂，由于这些程序之间缺少具体的管控与流程管理规范，因而导致生物药品在生产过程中污染问题频频出现。要想有效防控生物药品生产污染问题，就需要制定一套科学、规范、统一的生物药品生产流程，并将各个流程的规范详细化，从而统一生物药品生产流程，减少因为生产流程繁琐混乱导致的药品生产污染问题[8]。对于生物药品生产流程的方案设计，可以采用绩效评估与生产直接挂钩的方式，再辅以责任制，将各个环节的责任进行细化，细化至各个部门乃至个人身上，以此来激励生产者严格执行该流程，从而将各个流程严格落实下去，在企业内部形成人人防控、人人参与的良好风气，从而积极应对生物药品生产污染问题频发的制药行业状况[9]。

总结

综上所述,生物药品制作过程中对污染的管理和管控是生物药品生产工作非常重要的内容,事关药物产品的作用发挥与生物制药企业的信誉[10]。对于目前生物药品生产过程中的污染问题,应该用客观的态度去面对和解决,科学地分析出现其状况的原因。在此基础上应采取相对的生物药品污染的问题管控措施,从人力资源、原材料、制度完善、企业文化建设等角度入手,共建全面的生物药品生产环境,以此保证生物药品生产过程处于无污染的状态,从而推动生物药品生产行业的进步和可持续发展[11]。

参考文献

[1]许安标.药品管理法修改的精神要义、创新与发展D].行政法学研究,2020,28(1):3-46

[2]药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].国家食品药品监督管理局令第9号，1999.

[3]丁静,梁毅.制药企业药品生产过程中污染的控制[J].中国药业,2006(17):21-22.

[4]于盛,徐徐.生物药品生产中污染问题的治理研究[D].化工管理,2019,49(7):19-20.

[5]潘静岚.药品生产过程中的污染成因分析与防范措施研究[].中国新技术新产品,2013,24(9):182-483.

[6]孙元晨,徐艳丽.生物药品生产过程中污染问题的管控策略[J].生物技术世界,2016(04):214.

[7]王雅洁,王迎新,蔡晶晶.基于生物药品生产的工作过程开发生物制药技术专业的综合实训课程[D].中国药房2014,25(32):71-72.

[8]麻广霖,赵新宇,张伟.学习贯彻新修订药品管理法，强化药品标.准的地位和作用D].中国食品药品监管,2020,18(1)18-31.

[9]徐岩.吉林省生物医药产业技术创新路经研究[D].吉林大学。2014.

[10]沈虹.生物技术商业化研究[D].华中科技大学，2014.

[11]徐岩.吉林省生物医药产业技术创新路经研究[D].吉林大学。2014.

致谢

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