中国药品一致性评价国际借鉴

【摘要】我国在制药行业有一项重要的评测规则，那就是中国药品一致性评价。这项规定是在“十二五”期间，在我国专门针对药品质量所颁布的政策中的的一项规范。严格管理，提高药品上市质量，优化制药行业品类结构，扩大药品出口份额，提高我国药品的国际竞争力，对于我国医学、医药的可持续发展，发挥着重要影响。本文系统地阐述了中国药品一致性评价国际借鉴，分析了国内、国外药品一致性评价对我国药品行业发展重要指导意义及深远影响，并提出相应的建议。

【关键词】原研药，仿制药，药品一致性评价

1.药品一致性评价的含义

什么叫药品一致性？药品一致性就是指在制药行业，仿制的药物必须达到原本研发的药物的质量与疗效标准。具体就是，仿制药与原研药的杂质谱，体内外溶出规律以及稳定程度全部一致。要求仿制药达到管理、中间过程、质量标准等全过程都与原研药一致的标准。

2.原研药与仿制药

想要对药品一致性评价的工作进行详细的了解，我们首先就要从一致性评价工作中的两大“主角”谈起，这两位“主角”便是原研药、仿制药。

2.1.原研药与仿制药的含义

原研药的意思是这种药物是第一次被开发出来，是全新的，从未见过的药物。在国际上，原研药的专利时间是20年，所以原研药亦称专利药。原研药要获准上市，需要新药研究人员至少耗费上亿美元和15年的时间来研发，并且需要对各种化合物进行实验测试，最后还要谨慎的进行临床试验工作。一般情况下，只有相对比较成熟的制药企业才具有研发新药的能力。而在中国，我们的“原研药”一般是指从国外引进的那些超过专利保护时间的进口药物。

而仿制药，顾名思义，就是根据原研药的原理进行仿造的药物，仿制药的质量，疗效，安全指标和对应病症等需要与原研药相同。而企业想要开发仿制药，需要等到原研药的专利保护期结束。而在仿制药投入使用之前需要先进行质量与疗效一致性评价，在质量、制剂选用、用药方式和治疗效果等方面与原研药可以互相替代。

仿制药的优点：仿制药的药剂成分、适合治疗的症状基本上与原研药是一致的。而且它只需照着原研药的配方生产，不用高要求的研发、创新和大量临床试验、时间、成本。所以它的价格仅是原研药的三分之一甚至六分之一。因此，世界各国都在大力推行仿制药，有利地解决普通民众的医疗用药困难。

2.2.原研药与仿制药的区别

既然是仿制，那么仿制药就难以与原研药达到完全一致。药品接受国家药监局监督管理，国内的仿制药是有保证、让人放心的。但是，也不是所有的仿制药都达到了要求的标准，在市场上，仿制药的质量一直是一个比较令人担心的问题。而两者存在差异的方面往往都是体外溶出度和体内生物等效性这两个方面，所以这两个方面便成为了判断仿制药是否达到了与原研药一致的标准。

而仿制药和原研药之间具有什么差别呢？

第一点是质量和疗效。仿制药的主要成分是与原研药相同的，但是在生产的时候，采用的其他非主要成分以及生产的工艺方面都是有些差别的。并且原研药开发的时候是进行过大量的临床测验的，拥有着丰富的病例经验，而仿制药并不需要进行临床试验，只需要与原研药比较一下两者的生物等效性即可，安全标准当然是不如原研药的。

第二点是价格。原研药作为一个耗费大量时间，耗费大量人力物力的项目，其成本远远高于仿制药，所以在专利期之内，原研药的价格是十分昂贵的。而仿制药由于不需要进行临床试验等测试，只需要与原研药比较生物等效性，所以成本就相对来说比较低，价格也就比较便宜。

2.3.我国仿制药的历史与发展现状

我国是仿制药大国。新中国成立以来，国内药品市场的新药多数为仿制药品。据考察，到2017年年底，我国拥有超过4000家制药企业，而在这之中，生产仿制药的制药企业占了90%。而这些年生产的数十万的药物中，依旧是仿制药的比例远远超过了原研药，达到了95%。有专家预测，到了2020年，我国在仿制药方面的市场会到达14116亿元这一数字。虽然拥有如此庞大的制药企业数量，但是我国仿制药行业并没有得到认可，仿制技术和水平都处在较低的状态。仿制药的药效没有原研药的理想，医生、患者们更倾向于原研药。

中国仿制药的历史可以说就是中国制药行业的发展史，典型的几个时期：

1.新中国成立后到改革开放前，现代制药工业从零起步，药厂多是小型药企，国内长期缺医少药。

2.改革开放后到新世纪以前，合资药企的发展带动了中国制药行业的发展，大量药企转而生产仿制药，到2000年，基本实现了常见进口药的仿制。

3.新世纪以来第一个十年，国内仿制药业获得较快发展，大量仿制药获批上市，但是由于监管不足，掺杂了不少低劣药。给国产仿制药带来了不好的名声。

4.后来，中国药品审批开始放缓，仿制药审批时间较长。为了有效保证仿制药质量，机构制定了相应的政策《促进创新药研发和仿制药质量提升》来约束，并且建议加快对仿制药一致性的评估。对多达近300种常用仿制药的一致性评估是制药公司要尽快完成的，这是来自国家食品药品监督管理局（以下简称CFDA）的要求，如果未达到等级要求，则取消药品批准文号。一致性评价工作的开展使中国制药业进入了新的发展期。

5.目前，我国是最大的仿制药生产国，仿制药销售份额大国，在世界医药市场占据重要位置，这是我国的优势。但是，仍然面临着“一致性评价”、药品质量参差不齐等多难题。在未来，我国药品为了进军国际市场，提高国际市场份额，正在努力提高科研水平和提高仿制药质量。

3.我国药品一致性评价现状及存在问题

在未来，仿制药会逐步取代原研药，如何追求来自药品一致性评价下的高质量高性价比是当今世界药物学发展大势所趋。我国的仿制药想要探寻出路，获得国际社会更多的认可，实现更高远宏大的发展目标，就必须抓好药品一致性评价、从政策制度上全面提高仿制药的质量。

3.1.国内药品一致性评价工作现状

在我国，仿制药的消费额占所有药品消费总量的比重大，仿制药使用在临床医治患者上已成常态化。鉴于我国医疗行业内，仿制药使用种类多、数量大,且药品品质和疗效关乎国民身体健康，因而需要有相应的制度来约束仿制药的注册、生产和投放市场，目的是要保证仿制药的质量和疗效与原研药持平，才可以让民众相信仿制药的安全性以及其药效。目前，我国所进行的药品一致性评价的工作已经取得了一定的效果。国家从制度改良这一源头上，涵盖到仿制药的药物研发、药品市场买卖交易、普通民众的医保、仿制药用于临床救治病患等方方面面，进行药品一致性评价工作的改进。

3.1.1.仿制药研发方面

药品一致性评价工作的首要步骤是对仿制药的参比制剂的选择，选择合适的参比制剂，对之后的评价工作提供了一个正确的方向，是一个基础，如若参比制剂选择的不合适，就会影响到评价工作之后的推进。CFDA提出了一个指导性方案，方案名字是《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，其中包含数千个参比制剂的备选方案，参比制剂备案在仿制药的研制及产出中为众多药企在工作上提供了可靠的参考，同时极大地促进了药企的一致性评价工作。

3.1.2.药品市场监管方面

国家食品药品监督管理总局(CFDA)成立专题办公室，即仿制药质量一致性评价办公室，为评价药品一致性服务，另外也要提供线上宣传，在专有的网站上，设置专题专栏，宣传国家政策通知，为一致性评价工作提供政策指示和技术引导。以保障人民安全用药为己任，落实各方责任，形成良好队伍作风，全力推进药品放心工程，加强药品监督管理，整顿和规范药品市场秩序，鼓励优先采购仿制药，促进了药品流通业朝着更快更好的方向发展。

3.1.3.医保方面

将批准上市的合格仿制药写入医保，纳入医保药报销的范围，完善这部分的医保条款，按照和原研药一致的同等比例，提供相应报销比例的补助，这样可以保证患者用得起药。

3.1.4.仿制药临床应用方面

仿制药替代原研药在仿制药临床应用方面很重要的一点是需要医生、患者和监管者对一致性评价有着清楚的认知和了解，然而通过前期调研，展示出就连医生都对仿制药一致性评价标准并不完全了解。加强宣传，让医生、患者深入了解药品一致性评价标准，进一步出台相应措施，促进高质量仿制药的临床使用。

中国药品一致性评价国际借鉴

　　图一对医生、患者对药品一致性评价的了解情况调查

　　3.2.当前我国药品一致性评价存在问题分析

近年来，我国仿制药一致性评价工作得到较快的发展，但也暴露出了不少问题。只有认清现状和问题，才能“对症下药”，明确工作重点和目标，顺利开展下一步工作。

3.2.1.法律法规尚未完善，缺乏法律保障

在药品一致性评价工作开展初期，《中华人民共和国药品管理法》没有及时、明确地定义好原研药和仿制药概念，仅依据药品是否在国内上市流通、有无录入药典，来判断新药（原研药）和仿制药。药品定义工作不规范，药品的专利情况和临床试验结论，未纳入新药（原研药）和仿制药的判断标准，造成市面上流通的仿制药只在药品标准上与药典保持一致，未经过临床试验，没有临床数据作参考，难以保证仿制药的安全性和有效性。药品一致性评价工作想要得到优越的法律保护，就需要XX颁布关于仿制药生产的相关法律。尤其是要完善《药品管理法》这种高位法的相关规定，避免和低位法造成冲突。

3.2.2.体系不够成熟，质量得不到有效保障

我国的的仿制药发展缓慢，对于生物等效性的试验工作的开展也十分缓慢，无从考究其临床有效性；对于仿制药的成分，制作工艺，也缺少一套完整的标准。药监部门对仿制药的审批标准较低，部分药企钻空子，没有按规定执行仿制药标准要求，不同药企生产的同种药品的品质参差不齐，导致许多“合格的无效药”流向药品市场。纵观国外一些国家的药品一致性评价标准，例如X和日本在生物等效性方面都有了成熟的体系，在体外溶出度方面也形成了全面的参数标准。反观国内，我国仍缺乏系统的质量标准体系，保障仿制药的生产和一致性评价合乎标准，所以我国的仿制药在国际难以得到基本认可。

3.2.3.参比制剂目录不够完整

制药企业的标准就是参比制剂目录。在发达国家，参比制剂目录已经得到了充分的完善，并且具有相关的法律条文。例如《橙皮书》和《医疗用医药品品质情报集》等政策中就对参比制剂做出了详细的说明。但我国CFDA没有尽早制定出完整的参比制剂目录文件，参比制剂目录的滞后性使得许多药企在前期的药品生产工作无从参考，甚至使用了错误的参比制剂。

3.2.4.临床试验资源缺乏监管

符合资质的临床试验机构数量少，以三甲医院为主。三甲医院既要负责大量患者的临床诊疗工作，又要兼顾仿制药的临床试验研究，人力物力上稍显吃力。鉴于这种情况，CFDA修改了临床试验机构资格认定标准，允许境外的临床实验数据作为参考标准之一，鼓励有条件的医疗机构、高等院校及科研机构也参与临床试验工作，这样的话，药企选择药品一致性评价机构更多元化。同时也应加强监管，保证这些机构的一致性评价工作合乎标准。

3.2.5.药企制药水平参差不齐，药品标准执行能力较弱

目前，单个品种的药品一致性评价费用高达500万元。药品一致评价工作的成本不是一般药企能够承担。部分中小药企缺乏专业人才、高品质的原辅料、生产设备及分析仪器，运营耗费高，产品市场份额小、利润低，这类企业通常会放弃一致性评价工作，即使参与一致性评价，也难以达到规定的标准。

3.2.6.我国幅员辽阔，药品一致性评价工作的推进受地域性差异影响

各省市地区的药品一致性评价工作进度存在差异，各地区临床试验机构数量及试验能力存在差异，表现为大部分具有资质的机构集中在我国东部地区，特别是“北上广”发达地区，中西部地区相对较少。

4.国外药品一致性评价现状

仿制药的质量与疗效一致性评价不只是单个国家的问题，还是一个世界性的问题。目前，许多国家已经对仿制药进行一致性评价工作，并附有对应的政策法规来保障药品一致性评价工作。

上世纪 70 年代，X进行了药物的生物等效性评价; 1975 年，英国复查再审核了《药品法》出台前上市的3万多种药品; 1998年日本启动了“药品品质再评价工程”。从开始一直到现在，X、日本都长期执行着这些项目，且相关制度完善，积累了丰富的经验。

下文详细阐述了X、日本和欧盟等国家和地区关于药品一致性评价工作政策法规。对比国外先进政策，借鉴其经验，有利于改进我国的仿制药一致性评价工作，少走弯路。

4.1.X药品一致性评价

X经历了长时间的探索和发展，其药品监管处于高水平位置，是少数受国际认可的医药技术发达的国家之一。

X根据1966-1969年的“DESI”项目和1984年《Hatch-Waxman法案》，对药品一致性评价工作进行完善，使其变得更加正规化，增加了一致评价性合格后进入市场的药品品类，对市面上流通的新药及其仿制药进行再评价工作，为X现代仿制药评价制度奠定了基础。

X药品一致性评价工作重点:

4.1.1.评价机构及程序

在X，药品审评与研究中心、执法部、药政事务办公室参与组成了药品审批机构。仿制药申请ANDA的程序十分便捷，使用了“一报一批”的方法，只要生物等效性试验能够成功通过，就达到生产上市标准了。在仿制药企业提供的相关技术文件中，最重要也是最有技术含量的就是“临床研究报告”提供的是药品的生物等效性信息。全部文件通过审查后再进行生产场地的检查，检查结果符合要求，方可获得ANDA批准，拥有能够在市场上售卖的权利。通过这种便捷的审批程序，只需180天，生产的一种仿制药就可以结束审批程序。

4.1.2.《橙皮书》制度

在1979年，X确立了《橙皮书》这一法案，专门面对药品开发这一行业。《橙皮书》将药品分类，并且详细的制定了参比制剂目录，也对原研药的专利期有着详细的记录。到了1997年，XFDA网站上首次公开了《橙皮书》的内容，此后，人们在FDA网站就可以随时查看《橙皮书》，并且官方每年都会对其进行更新，而且对新的药物和原研药的专利期都有着十分及时的记录。

4.1.3.临床试验机构管理制度

在X，对仿制药能进行临床试验的机构，要求他们必须符合质量管理规范。符合规范的机构就不用再次进行审批了。临床试验申请者可以自由选择符合规范的临床试验机构，并在药物临床试验网站上登记相关试验信息和结果。

4.1.4.专利制度

专利链接制度，顾名思义，是指仿制药与原研药的专利期是否结束相链接。这项制度的完善，能够使原研药物开发者和仿制药企业得到双赢。

4.1.5.专利期补偿

专利补偿期的出现是因为原研药的审批过程耗时过长，导致开发者损失了不少的专利时间。X颁布了《Hatch-Waxman法案》，法案中内容规定原研药的专利期可以得到充分的延长，上限位14年。这个法案的出台，充分的促进了原研药的开发，是对药物开发人员的福利政策，鼓励了更多科研人员积极参与新药的研发。

4.1.6.数据独占制度

为了药物能够成功上市，FDA需要开发者提供药品安全有效的试验数据。为了保护原研药的开发，FDA会根据不同的药品规定不同的保护期限。在一种原研药的保护期间，同一种类的仿制药不会在市场上进行售卖，只有得到原研药开发者的授权才能够上市仿制药。

4.1.7.Bolar例外

又称为Bolar豁免(Bolar exemption)，在专利法中，对其进行分析，可引申为，仿制药在其原研药专利保护期内进行的研发，是属于专利权允许的。此制度削弱了原研药专利期满后的市场垄断，推动了仿制药研发进度，有利于药品市场的发展。

4.1.8.专利声明

鼓励仿制药申请者在原研药专利期满后，按规定尽快提交上市申请。获得上市批准的仿制药可以以专利药价格的80%定价。这一制度更好地鼓励了仿制药企业的积极发展，在发展过程中拥有更多的挑战性。

4.1.9.生物等效性豁免

食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）在21世纪初提出《特定药物的生物等效性评估指导意见》，在其中提出许多BE豁免指导原则。基于生物药剂学分类系统（BCS,biopharmaceutics classification system）,以BE试验为标准，看仿制药质量和疗效是否通过，活性成分及辅料成相似比例的低剂量可申请生物等效性豁免。

4.2.日本药品一致性评价

1998年，日本在本国开展了药品质量再评价工作，这个药品一致性的工作主要流程是，以厚生劳动省为核心，药品医疗器械相关机构为辅导，最后由食品卫生研究所来付诸行动。药效再评价、品质再评价是日本药品再评价的两个衡量标准。第一次再评价、第二次再评价和新再评价共同构成了衡量标准中的药效再评价。在此之前，在1970年之后的一段时间里，药效再评价工作被开展了三次。工作开展的目的是保证不同公司产出的同种仿制药的疗效与原研药一致，督促提高进入市场的药品的品质，同时也能发现疗效一般的药品和无效药。日本的药品医疗器械管理局(简称 PMDA)有着自己的评价标准，可通过对溶出度试验和溶出曲线对比得出结论，从而得出对仿制药的一致性评价。这项工程的实施，有利于仿制药与原研药达到相同的生物等效性。

4.3.欧盟药品一致性评价

欧盟还没有关于药品一致性评价的相关制度，例如，XFDA 橙皮书，因此还缺少对其的统一性概括、大纲以及关于参比制剂的指导原则。大多仿制药采用“一报一批”的简化形式申请上市。主要有集中审评程序、互认审批程序、以及成员国审批程序。

已获得欧盟或者欧盟成员国审批通过的参比制剂和获批核准后可投入市场的原研制剂都可作为未来欧盟或者欧盟成员可参考的参比制剂，即欧盟参比制剂。有需要的仿制药申请者可向欧盟委员会或者参比制剂的批准国咨询请求确认信和相关资料，附以药品的质量、临床试验结果等资料，来证明提交申请的药品，与符合欧盟参照药标准获批上市的药品的品质疗效相似，通过了审批的仿制药即可上市。

5.完善我国药品一致性评价工作的建议

国外的药品一致性评价措施具有积极的参考意义，给我国的药品一致性评价工作提供了发展思路。许多发展中国家也是在质疑声中，不断借鉴其他国家做得好的方面，完善本国的一致性评价工作，进而提高仿制药质量，从而获得国际认可。他们的做法对我国的药品一致性评价工作改进具有极大的启示作用。

当前，我国药品一致性评价工作已经到了攻坚阶段。不可否认的事实是，我们仍面临着难以获得参比制剂，生物等效性研究资源匮乏，多种类药品的评价政策尚未明确等关键性问题。鉴于此事实，我们可以认真研究已经完善了仿制药质量评价措施的国家和地区，如X、日本、欧盟等的关于仿制药质量一致性评价的政策法规，学习其先进经验，制定相关法律，设立和明确监管部门，健全我国的药品一致性评价体系，不断完善评价方法，进一步推进我国药品一致性评价工作的进程。

借鉴国外药品一致性评价措施，个人认为可从以下多方面完善药品一致性评价工作：

5.1.出台配套政策，加强监督管理

加快出台各项法律法规，如确立如何区分仿制药与原研药的法定含义，制定仿制药与原研药的一致性评价的工作细责，包括工作原则、实施标准与流程审批方法，稳步发展仿制药的一致性评价推进工作。制定《药品管理法》，在其中修订关于仿制药部分的内容，使一致性评价性工作在开展中有依可寻、有法约束，为未来的工作制定更加规范的流程。这一方法也提供了药品生产过程中的指导建议，用以解决期间可能发生的问题，减少药品生产过程中企业的不确定性。

5.2.加强建设药品质量标准体系

针对仿制药的原料、工艺流程、活性成分、剂型规格、溶出度试验方法及溶出曲线标准、给药途径和适应症等多方面进行系统规范，建立官方数据库，形成全面的质量标准体系。药监部门和相关XX部门要全面落实执行这些标准体系，依法依规进行仿制药的审批和注册，从严把控药品从生产到上市销售整个过程中各环节的质量。从而引导药品生产企业自觉按照标准体系进行药品生产，提高药品质量。

5.3.建立参比制剂目录，形成我国的橙皮书

参考日本的再评价方法，进行溶出度试验，得出完整、准确的溶出曲线标准。

5.4.扩充临床试验资源并加强监管

顺应国际潮流，朝国外好的标准去发展，与国外接轨。药品等效性试验的临床资源紧缺现状与仿制药评价工作繁重、时间紧迫的情况相冲突。扩大生物等效性临床试验研究部门的数量，放宽临床试验资质的限制，鼓励更多符合要求及条件的医院和机构建立临床试验研究室，缓解临床试验资源不足与评价工作繁重，时间紧迫的矛盾。同时相关部门要加强对此类医院、机构的监管，确保临床试验有序进行、符合标准地开展。与国际接轨，有选择地参考国外的临床试验数据，从而更快地获得国际认可，增强国际竞争力。

5.5设立专项研究资金，构建激励机制

加大对仿制药临床试验研究财政支持，确保进行研究实验的资金充足，消除医院、科研机构、药企的顾虑。同时鼓励更多具有药物一致性评价专业能力的人才积极参与到一致性评价工作中。实现资金，人才的双保障。

6.总结

总而言之，我国药品一致性评价工作任重而道远，但不可否认的是，经过多年的发展，借鉴国外药品一致性评价，不断反省、纠正、完善自身，我国的药品一致性评工作正呈现着欣欣向荣的局面。

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