药物控缓释剂型的研究进展

　　应用缓释、控释技术来获得长作用的药物剂型的研究和实践已有40余年历史，由于其具有给药次数少，峰谷血药浓度波动小，胃肠道刺激轻，疗效持久、安全等优点越来越受到临床的重视。近年来缓释、控释技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研制了多种缓释、控释制剂。本文就其近年来的研究进展作一概述，供广大药学工作者参考。

　　输入缓释、控释至今按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜剂、注射植入剂、眼用制剂、微球、微丸等。

　　苑振亭[[[]苑振亭,王晓文,赵中华等.氢溴酸右美沙芬缓释片的制备及释放度研究.中国医院药学杂志,1999,19(10):598.]]等以羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)和乳糖(Lactose)为辅料，采用均匀设计方法优化处方研制成氢溴酸右美沙芬(DMB)凝胶骨架片，并研究了制片压力、释药介质的pH值、稀释剂的性质、辅料的粘度和用量等因素对DMB缓释片释药特性的影响，结果经处方优化研制出的DMB缓释片8h体外释药90%左右，其释药曲线符合Higuchi动力学模型，不同时间的释放参数分别为t0.5=28h，t0.9=8.02h。

　　梁桂媛[[[]要芬梅,冯超英,蔡长春等.新型依托泊苷胶囊的研制及释放度研究.中国药房,1999,19(3):106.]]等用替加氟为主药，以甲壳胺为辅料，采用湿颗粒法制备了替加氟缓释片。以0.1mol·L-1盐酸溶液作为溶解介质，采用转篮法测定了替加氟缓释片的释药情况，其在酸性溶液中释药可持续达12h以上，与市场上所售的替加氟片相比，具有显著的缓释效果。其处方为:替加氟50.0g，甲壳胺100.0g，α-乳糖50.0g，硬脂酸镁2.0g，共制成2000片。

　　易以木[[[]崔一民,鲁云兰.利福平白蛋白微球的研制.中国医院药学杂志,1999,19(3):131.]]等采用固体分散法制备硝苯地平固体分散，再加入阻滞剂制得缓释片，并以5%乙醇为释放介质，50r·min-1，桨法，测定了释放度，用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度，结果硝苯地平缓释片与对照品拜心通3012h累计释药分别为68.3%和64.1%，犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达12h。采用固体分散加阻滞剂的方法制得的缓释片具有明显的缓释效果。其处方为:硝苯地平30g，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)30g，十八酸12g，滑石粉适量。

　　施文等用乙酰氨基粉、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等制成对乙酰氨基酚缓释片，通过测定颗粒的可压性和片剂释放度来评价并确定制备工艺。实验证明，分层制粒为较理想的制备工艺，采用该工艺所制样品的体外释放度的体内生物利用度与X麦克尼尔公司进口的对乙酰氨基酚控释片基本一致，达到国外同品种的技术要求。

　　杨正管选用茶碱作模型药物，研制了茶碱双层脉冲控释片。它包括两部分:一是外部由具有疏水和亲水性高分子材料混合组成的具有一定时滞的干衣层，二是内含高效崩解剂和原料药的片心。其片心由茶碱100mg，乳糖78mg，羧甲基淀粉钠20mg，聚氧乙烯二醇(PEG)60002mg。外层十八醇135mg，海藻酸钠78mg，卡波姆63mg，微晶纤维素24mg和微粉硅胶适量。脉冲式控释片的优点是可根据病人发病节律，提前服药，预防发病，药物不良反应小，不易产生耐受性，病人治疗的顺应性提高。

　　朱兆恩研制了尼群地平控释片，其方法为:把适量的单硬脂酸甘油酯与蜂蜡在加热条件下用氯仿融化，将含一定量的药物小丸用融化的蜡质溶液包上不同厚度的衣层使成微丸，将计算量的原药粉加稀释剂(速释部分)与不同厚度的微丸(缓释部分)加片剂辅料充分混匀，过2号筛后压片，每片含尼群地平10mg，这种采用“多级火箭式原理”制备的控释片具有良好的控释作用。其T50、T80分别比普通片大10倍左右，而形状参数的相差不大，提示药物进入体内后速释部分能迅速溶解吸收并达有效血药浓度，而控释部分逐级释放，使药物作用平衡而持久。

　　张丽霞等研制了盐酸阿夫唑嗪缓释片，其方法为选用正交设计优选速释层处方，缓释层以溶出百分率为考察指标，经统计学分析，确定每片速释层含主药1mg、乳糖35mg、羟甲基淀粉钠1mg、淀粉8mg;缓释层含主药4mg、羟丙基药学实践杂志2002年第20卷第3期155甲基纤维素50mg、甲基纤维素70mg。所制备的缓释片处方合理，工艺简便，质量可靠，体外溶出明显慢于普通片，达到了缓释的目的。刘祖雄等[8]研制了壳聚糖-恶丙嗪缓释片，并制定质量标准，考察体外释药性能，采用紫外分光光度法测定主药恶丙嗪的含量，平均回收率为99.79%，RSD为0.38%，其处方为恶丙嗪50.0g，壳聚糖100.0g，乳糖50.0g，硬脂酸镁2.0g，共制成1000片。所制缓释片其主药在胃内不易被破坏，延长了药物在消化道的释放时间，减少了用药次数及药物对胃粘膜的刺激性，血药浓度平衡，从而提高了药物生物利用度。

　　要芬梅等以壳聚糖和海藻酸钠为载体，采用复凝聚法制备依托泊苷微囊型颗粒，然后装入普通胶囊壳，以转篮法测定释放度，通过改变制粒时壳聚糖的浓度考察壳聚糖对依托泊苷释度的影响。结果从释放度曲线来看，与原料相比制备的依托泊苷胶囊，释放度明显增加，而且随着制粒时壳聚糖的浓度增大(在0.5%～1.5%范围内)，依托泊苷释放度增加明显。夏运岳等制备的双氯芬酸钠胃漂浮型缓释胶囊是一种理想的缓释胶囊，能延缓释放时间，减少其不良反应的发生。其制备方法为将羧甲基纤维素钠、硬脂酸、碳酸氢钠等辅料粉碎，过5号筛，与双氯芬酸钠混合均匀，装入空胶囊壳内，每枚胶囊含双氯芬酸钠200mg，将胶囊放入60℃的恒温加热器中热处理10min后取出，自然冷却至室温即得。杨今祥等采用薄膜包衣制成阿西美辛控释微丸，用此微丸制成含阿西美辛30mg的胶囊，并考察了其体外药物释放度达8h以上，具有良好的控释效果。

　　鲍家科等采用乳化-热固化法制备的盐酸乙胺丁醇微球是一种较理想的可用于肺靶向给药的缓释制剂。其制备方法为:取蓖麻油50ml作油相，称取盐酸乙胺丁醇适量，溶解于20%人血白蛋白溶液2ml，搅拌下缓缓加入油相中，乳化10min得初乳。另取蓖麻油适量，于液体石蜡浴中加热至100℃，于搅拌下缓缓加入初乳，继续保温使之固化60min后，冷至室温，倾去油相，用乙醚洗涤数次，挥尽乙醚，得类白色粉末状物。

　　崔一民等选用戊二醛为交联剂，采用聚合物分散法制备利福平白蛋白微球，所得微球粒径范围为10～30μm，体外释放实验结果显示，利福平微球体外释放符合Higuchi方程，具有明显的缓释作用。

　　鄢海燕等以保护膜和药物膜制备复方替硝唑单向缓释药膜，并通过双室恒温卡口渗透池研究药膜及药膜透过粘膜的药物释放情况。结果表明，药膜有良好的单向释放及单向透过粘膜释放药物的特性。药物透过粘膜的量随时间的延长而增加，5min及60min透过粘膜释放药品的累积百分率分别为(15.29±5.77)%、(67.25±2.96)%，其处方为:保护膜:PVA8g、甘油10g、水100ml。药物膜:阿拉伯树胶粉20g、替硝唑0.5g、碳酸氨钠0.5g、丁卡因0.01g，牛黄消炎片1g、氮酮0.5ml、甘油5g、水50ml。

　　周燕妮用替硝唑0.5g，PVA-1750：PVA-124：CMC-Na=1：1：2适量，甘油2ml，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至50ml制成牙用替硝唑缓释药膜，该药膜具有局部定向释药作用，大大提高和延长了局部用药浓度和时间，且能置牙周袋内缓慢释放，长时间维持有效浓度，从而减少就诊次数，方便患者，降低医疗费用。

　　张一萍用硝酸毛果芸香碱10g、氯化钠6.8g、尼泊金乙酸0.3g、PVP40g，注射用水加至1000ml制成硝酸毛果芸香碱缓释滴眼液。经动物实验和临床观察，证明该制剂性质稳定，无刺激性，在眼内可缓慢释放药物，维持时间可达12h，疗效高，减少了患者的用药次数，极大地方便了患者用药，显著提高了患者的依从性，深受医师和患者欢迎。朱兴年[17]用氧氟沙星0.3g、氯化钠0.8g、PVA-04861.4g、羟苯乙酯30mg、稀HCl适量，注射用水加至100ml制成长效氧氟沙星滴眼液，增加了药物与眼接触面积和时间，减少用药次数和药物对眼的刺激性。

　　从以上的剂型分析可以看出，近年来缓释、控释技术发展迅速。缓释、控释制剂的研究开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。然而，理想的缓释、控释制剂应是:药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围，一俟治疗目的达到，药物应即从作用部位消除。上述缓释、控释制剂与这一要求还有一段距离，还有望我们药学技术人员的努力。研制有效适用的缓释、控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。

　　缓释、控释制剂有3种释药类型:定时、定速和定位释药。缓释、控释制剂属于定速释放型，常用技术有膜控释和骨架控释。便于实现工业化生产的新技术有:多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等[[[]鄢海燕,邹纯才.复方替硝唑单向缓释药膜的研制及其释放度特性.中国药房,1998,9(6):248.]]。

　　定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳疗效。定时释放又称为脉冲释放，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可特定时间释药的制剂[[[]张一萍,王延俊,吴正中等.硝酸毛果芸香碱缓释滴眼液的研制及临床应用.中国房,1999,10(3):118.]]。

　　定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收[[[]梁希月,杨向红,李仁秋.卡波普基质牙周炎缓释凝胶的研制与质量控制.中国药房,1999,10(5):210.]]。胃内滞留系统有:胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物黏附系统。小肠定位系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。

　　指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律。定速释放可减少血药浓度波动，增加病人用药的顺应性。可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。

　　缓释、控释制剂种类繁多，按制剂工艺分为以下几种。

　　骨架缓释控释制剂是目前临床应用较多的缓、控释制剂之一，按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水性凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。释药不同的骨架材料，采用不同的工艺制成的骨架片，采用不同的释药基质可以提高制剂的生物利用度，延长疗效。

　　在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物，可以达到缓释控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。包衣缓释控释制剂是口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一，国内外膜腔开发的缓控释制剂约有40~50%采用了膜控技术。

　　它是利用渗透压原理制成的口服制剂。膜腔研究开发的口服渗透泵型缓控释制剂有单室和多室渗透泵制剂。其片型和大小与普通片相同，固体药物与赋型剂压制成片芯，外包一层可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光打一个孔，在胃肠道中，衣膜选择性地使水透入，溶解药物，药片内渗透压高于外部胃肠液，将药物溶液从小孔中释放出来。

　　由于我国制剂研究长期滞后，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控释制剂较少，因此我国今后的几年内，应加大缓释控释技术的开发力度，力争在几年内将使用品种中的传统制剂改造成缓释控释制剂;加强靶向制剂研究，增加高效药物制剂新品种。加强复方缓释、控释制剂，液体缓释、控释制剂的研究开发步伐。

　　在制剂品种方面，国外缓释、控释制剂已由单一处方向复方缓控释制剂发展，而且凝胶型和注射型缓控释制剂逐渐成为热点。新技术和新材料不断出现，计算机仿真模拟技术大量用于缓控释制剂处方优化设计中。在释药系统方面，定速释放、定时释放和定位释放技术日臻完善，靶向制剂、透皮制剂释药系统研究进展迅速。总的说来，缓释、控释制剂是近来发展较快的一种剂型，其优点明确，用药方便，使其成为研究开发的热点，国内制剂水平相对落后，因此缓释、控释制剂的研究开发工作任重而道远，目前国内上市的缓控释制剂品种较少，质量也不稳定，与临床要求尚有一段距离，还有望药学技术人员的努力。

　　缓释药物是指通过适当的方法，能够延缓药物在人体内的释放、分布、吸收和排泄的整个过程，从而能够延长药物效果的一类制剂。与一般制剂相比较，毒副作用较小，服用简单方便，一般制剂需要一日多次服用，而缓释制剂通常一日只需要服用1至2次就可以。缓释制剂的药效比一般制剂的作用要缓慢一些，因此就避免了频繁给药后出现的血药浓度忽高忽低的情况。控释制剂为释放性药剂。对其进行具体分析，其主要是借助控释衣膜来实现的系统性工作，主要作用实现涉及到药物的定时定量以及迅速性。在向外释放药物的同时，从而恒定了血糖浓度，使其更好的发挥治疗效果。如常用的硝酸甘油片是防止心绞痛的药物，每次采用舌下含化（剂量为1片）的方法服用，其疗效仅能维持30分钟左右。而现在采用控释制剂的药物-控释贴剂，控释贴剂主要由保护层、控释膜及铝箔等组成，其药物借助于渗透压经过半透膜，以恒定的速度持续的释放出来，通过皮肤的吸收进入到血液中，使药物的治疗浓度能够保持平稳。因此患者每天只需要服用一次，疗效就可以维持在24小时左右。缓释、控释药物制剂是指药物在到达人体内后，以一定的速度缓慢释放出来，在达到血药浓度平稳的情况下，更减少了因药物浓度变化幅度较大而造成的不良反应。近几年来，随着各个领域专业学科的迅猛发展，药物制剂的应用和研究也在不断的发展，并直接改善患者的生活质量和身体质量。随着人们生活水平的不断提高，原有的一些制剂已经不能满足药学水平的要求。目前临床发现，缓释、控释药物制剂在广泛被应用，有很多种药物不断的被制成缓释、控释制剂。缓释、控释制剂最大化效果的体现，要具备几方面原则要求：见效迅速、浓度维持时间合理、药物浓度控制在最低、在实现治疗效果后，其实现作用部位的药物即刻消失。但现今的制剂与理想中的还有一些差距，还有待我们的医学工作者努力研究与开发，以最大限度促进后期临床治疗工作以及效果的提高。

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　　[2]要芬梅,冯超英,蔡长春等.新型依托泊苷胶囊的研制及释放度研究.中国药房,1999,19(3):106

　　[3]崔一民,鲁云兰.利福平白蛋白微球的研制.中国医院药学杂志,1999,19(3):131

　　[4]鄢海燕,邹纯才.复方替硝唑单向缓释药膜的研制及其释放度特性.中国药房,1998,9(6):248

　　[5]张一萍,王延俊,吴正中等.硝酸毛果芸香碱缓释滴眼液的研制及临床应用.中国房,1999,10(3):118

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