普罗布考联合瑞舒伐他汀钙对颈动脉斑块的影响研究

　　由于人类生活环境的不断变化、饮食结构的改变和老年人口数量的增多，患高血压、高脂血症、糖尿病的人群数量在不断增长。这些疾病属于代谢性疾病，它不是只对人体的某个器官的损害，而是对人体具有一个系统的损伤。高血压、高脂血症以及糖尿病的形成影响整体循环系统，在长期对血管及血液给予超负荷的情况下，造成动脉血管硬化（atherosclerosis,AS）[1]。同时血液粘稠、血液流速减缓、血管壁受损导致血液中的脂质停留于血管破损处，长期聚集形成斑块。AS的形成影响着循环系统的正常生理功能，导致心脑血管系统的病变，而心血管系统的疾病已在全球范围内属于高发状态，不同的心血管疾病危害也有所不同。冠心病或心梗会引起血管堵塞对心肌造成危害。心肌坏死过多，有可能会引起心功能不全、心律失常等并发症如心肌变薄、心脏破裂、乳头肌破裂、栓塞等。心肌病主要会引起心力衰竭、呼吸困难、心律失常、血栓等。

　　患者早期机体内的炎性物质、血脂、血糖是最早发生改变的，这些物质是导致血管发生逐渐发生病理改变的基础原因，促进了AS的发生发展[2]。体内的AS产生后，其斑块通常情况下容易出现在颈部动脉血管壁上。国内外研究发现[3]，动脉粥样硬化由于血液中凝固产生的斑块，脱落至血液中，形成血栓，成为发生脑梗死的重要致病因素。血管硬化和斑块的形成，影响血流，导致血栓形成，使管腔狭窄甚至闭塞，或斑块阻隔于颈动脉，造成血流中断，这些都是形成脑梗死的理由。在日常生活中，若积极的改善自身的生活方式，尤其是注意健康饮食及加强锻炼的情况下，可以进一步控制和预防冠脉硬化的发生和颈部血管AS的发生，进一步降低板块和血栓的形成，以及中风导致的残疾并发症，在临床中对冠状动脉和颈动脉粥样硬化的病人进行干预治疗，从而改善血管损伤。因此必须控制血浆脂质、血糖以及减少炎性物质的侵袭。他汀类还原酶抑制剂能够有效的阻断机体内出现的细胞内羟甲戊酸代谢途径，随着药物浓度加大，治疗以后会逐步降低细胞所合成的胆固醇。同时血清胆固醇清除增加[4]。他汀药品以其自身的化学结构特点，其能够控制胆固醇的生成，进而可与胆固醇生成的过程相拮抗，从而使得胆固醇的生成量减少。他汀药品还能作用于肝组织，能够有效地从根源上抑制其合成载脂蛋白B-100，同时，还能进一步减少脂蛋白分泌。抑制血管硬化和血栓以及骨质疏松，通过抗肿瘤抗老年痴呆和进行抗排异性的辅助性治疗，对于老年人和癌症病人是有效的治疗手段。通过抗炎、抗氧化、抗血小板聚集的多重作用实现其非调血脂的作用使得他汀类药物变成为临床上使用最为广泛的调脂药。其次，他汀类药品因其具有的非调脂作用，能够保护斑块的固定以避免其脱落，并且在一定程度上改善血管内皮功能以及抑制血管平滑肌的变性等。其他研究表示[5]，瑞舒伐他汀还原酶抑制剂，竞争HMG‐Co A的酶活性位点来抑制胆固醇合成，从而成为最新用于调节血浆脂质含量的药品。斑块在人体内形成以后需要治疗的方案，往往采用抑制血栓形成或者是缩小板块两个方向。瑞舒伐他汀对于以上两种疗效具有显著效果，还可以通过降低胆固醇在体内的含量提高治疗效果。故血浆脂质的含量在用该药物作用后能逐渐的减少。普罗布考通过一系列反应减少胆固醇的合成、促进了胆固醇的分解，降低了低密度脂蛋白，改变了高密度脂蛋白的性状，能够使胆固醇的比率恢复人体正常水平，作为一种合成抗氧化剂，其具有强大抗脂质过氧化、调脂和抗炎的作用，因此我们在临床上使用它，可以防止动脉血管硬化及其引起的心脑血管疾病。

　　动脉粥样硬化（AS）出现在人体功能退化后，由于人体代谢的下降，体内会出现积累的复合碳水化合物和体脂，引发增生的纤维组织和组织钙化，从而引起动脉内膜退化[6]。动脉粥样硬化表现为引发全身病变的血管性疾病，人体的逐渐老化不从本质上反映在老化的血管。但在一些非生理的情况下引起的血管硬化则可以称之为病变，而它的病变会引起整个血液循环的紊乱，长期的血管变性，必定会影响到机体的各个脏器的血液循环供应，并且由于代谢紊乱对血管壁进行侵蚀，血管逐渐硬化，因此会引起许多的继发性病变，如在血管壁形成的斑块，逐渐形成的临床表现为斑块破裂、出血，最终以至于形成局部的血栓[7]。如此周而复始，造成对整个机体的损害。当人体出现斑块，由于血液的流动会引发全身动脉的病变，特别是血管纤细的脑部，更容易引发动脉的病变，比如脑梗死和出血性脑卒中。退行性改变反映在下肢会出现，下肢疼痛或者静脉曲张。退行性改变发生在躯干部，则会出现冠状动脉及颈动脉的粥样硬化[8]。由此可知，心血管和脑血管疾患的发生，主要是由于长期脂质代谢紊乱引发动脉粥样硬化形成斑块，斑块阻塞血管引起相关的疾患。他汀类药品因其特有的化学结构属性，被广泛用于临床血脂的治疗当中。它其次的作用是稳定并可减小斑块的大小，并且能起到抗炎、抗氧化及改善内皮细胞等效果，通过此诸多作用，充分发挥其对不同机体的循环系统的保护作用[9]。普罗布考是一种人工合成的抗氧化剂，保护内皮细胞不受伤害，减小动脉斑块的形成等效果与其具有抗脂质过氧化作用分不开，而且使用过程还能够抑制致炎因子、抑制形成动脉硬化的基因表达，进而到达可以延缓动脉硬化甚至防止其发生的效果[——]。因此，如果应用该药物调血脂的作用，通过提高胆固醇的分解和降解降低胆固醇的含量，普罗布考与其他药物联合可以提高效率，增加治疗效果。

　　动脉粥样硬化（AS）的发病因素包括是糖尿病、高血压、高脂血症、年龄和遗传方面的因素等，该种疾病不是由单一原因导致的，是由多种原因所引起的一种非常常见的全身性血管疾病[10]。其中大部分造成该病的原因都是由于代谢的紊乱引起了体内脂质水平的失衡导致的。长期的高血糖、高血脂、高血压状态，使同时引起血液和血管病变，长期高血糖引起血管壁增厚，使其弹性变差，使血液变得粘稠，脂质含量增加引起血管粥样硬化。同时长期血压控制不佳，使血管承受的压力会增强，血管壁会代偿性的增厚，弹性会出现下降。随着年龄的增长，AS主要涉及到大动脉和中动脉，而其中的颈动脉是最为常见且最容易的发病部位[11]。机体内炎性物质的升高，血脂和血糖无法有效控制，长期高于正常水平都促进了AS疾病的发展。动脉斑块的形成是由血管的慢性病变所引起，炎性物质、血脂、血糖等都发挥了重要的作用。血管的慢性病变如管壁的增厚，弹性变差、结构损伤等，都是引起斑块的病理基础，一旦血管壁受到破坏，尤其是血管内膜的损伤，会引起内皮细胞降解5-羟色胺、组胺、及去甲肾上腺素等的功能下降，使机体的平衡打破[12]。它的症状往往取决于血管病变及受累器官的缺血程度。，经典的内皮血管损伤学说、机体炎症反应学说、氧化应激（Oxidative Stress，OS）学说等都试图对该病的发生发展进行全面阐述，但不太理想，目前该病的发病机制仍未能明确解释。

　　颈动脉硬化（Carotid atherosclerotic,CAS）在近些年来，由于我们国家的人们都大大的提高了自己的生活水准，改变了自己的饮食方面的结构，遂逐渐成为最常见的AS病变[13]。遗传方面的因素也成为其发生的很重要的原因[14]。如果患者患有高血压病，同时有糖尿病的话，那么患者发生CAS的几率将会比一般人高很多。作为现阶段医疗上使用最普遍的降低人体血液中脂质水平的药物，他汀类药品在药物学上是内源性的胆固醇合成限速酶HMG-Co A的抑制性药剂，可以通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径而降低体内血清总胆固醇TC、LDL、TG，升高体内的HDL的水准，这是因为其与HMC-CoA有相同的化学结构，并且与HMG-Co A的亲和力很高，因此能够全面的降低体内的血脂水平。同时，他汀类药品抗炎、保护血管，以及清除氧自由基等作用与其非调脂作用关系密切，包括抗氧化作用、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞的变性都与该作用有关。这些作用相互协作，调节机体的循环系统，保护全身血管不受侵害。普罗布考作为FDA唯一承认的抗氧化药物，会通过降低血液内不饱和脂肪酸，甘油三酯和胆固醇等降低斑块沉积，作为合成氧化剂的一种与他汀类药物有着相似的治疗效果，特别是对于动脉粥样硬化有显著的效果。两者的联合使用，在临床用药上非常常用且有效[15]。

　　AS作为全身性血管疾病的病理基础，不仅降低了人们的生活质量，特别是一些中老年人的生活饱受其压力，而且严重损害着人们的身体健康，对人类的生命造成了威胁[16]。随着国民经济的快速增长，人们的生活水平得到了提高，但随之而来的人口的老龄化使得AS的发病率也在迅速增长。动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。高血压患者动脉粥样硬化发病率明显增高。高血压和动脉粥样硬化互为因果，二者常同时存在。机体如果不能很好控制血压血糖，那么三大营养物质代谢不能够正常的进行，机体逐渐向病态的方向发展，逐步影响重要脏器正常生理功能，最终导致重大疾病的发生。动脉因粥样硬化而致管壁弹性降低，当心脏收缩时，它暂时膨胀而保留部份心脏所排出血液的作用即减弱，收缩压将升高而脉压增宽。动脉形成粥样硬化性动脉瘤时，管壁为纤维组织所取代，不但失去紧张性而且向外膨隆。这些都足以影响全身血流的调节，也加重心脏的负担，严重者出现猝死等脑血管意外，以上就是AS导致冠心病和脑卒中的发病病理基础。统计资料显示，在脑血管意外疾病中，AS占首位[17]。国外研究调查提示[18]，老年人（特别是年龄＞65岁）中大约有82.8%的患者死于心脑血管病。如此庞大的数字，作为医务人员要深刻思考，要着重探究致病因素，同时又需要加快新药的研发，以期发挥更好的医疗水平，提高人们的生活质量。糖尿病引起的血糖变化、高血压导致的血压变化、高脂血症以及机体在病理状态下所产生的因此在抗CAS的治疗当中降低血脂、抗炎抗凝、抗氧化、降低血压、血糖控制是必不可少的治疗策略。正常动脉壁由内膜、中膜和外膜三层构成，发生动脉粥样硬化时，动脉壁出现脂质条纹、纤维斑块和复合病变三种类型的变化，即出现内脏或四肢动脉管腔狭窄或闭塞，在侧枝循环不能代偿的情况下，使器官和组织的血液供应发生障碍，产生缺血、纤维化或坏死。如冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗塞或心肌纤维化；脑动脉粥样硬化引起脑萎缩；肾动脉粥样硬化引起高血压或肾脏萎缩；下肢动脉粥样硬化引起间歇性跛行或下肢坏疽等临床症状。[19]。现阶段流行的探讨机制有很多，因此斑块形成的发病机制尚未完全明了，如脂肪浸润学说、内皮损伤理论、炎症反应理论、氧化应激理论等多个学说[20]。近年来，在CAS患者中采用他汀类药物联合普罗布治疗展现了很好的疗效，这种药物合用比起以往药物单用具有更强大的抗动脉硬化效果[21]。

　　瑞舒伐他汀相继于2001年、2002年在Japan、Netherlands上市，并于2003年取得FDA认证。放射性标记研究表明[22]，瑞舒伐他汀安全且和耐受性良好。瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），商品名为可定，作为一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。它的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。所以选择静脉给药时主要肝脏清除，极少部分可以经过肾脏清楚，它的药效动力学几乎不受中度以下肝损伤的影响，而引发横纹肌溶解的不良反应较为罕见。因其特殊的化学结构和经过一系列化学反应，是目前降低体内LDL-C水平最有效和最好的他汀类药品[23]。瑞舒伐他汀的最初药理机制是从高密度脂蛋白中选择性的吸取胆固醇脂质[24]。然后通过其抗炎、抗氧化以及抗凝血等作用，实现其抗动脉硬化的目的，以发挥其非常强的降脂功能。它还可以通过激活动员内皮细胞祖细胞和移动胆固醇结晶的方式来达到同样的目标[25]。瑞舒伐他汀有助于减少血液内脂质，并能有效的缓解血管壁脂质沉积造成硬化的发展[26]。目前有许多研究，包括ASTEROID试验和METEOR试验，已经证明应用瑞舒伐他汀可以缓解血管壁脂质沉积造成的硬化[27]。而且研究发现[28]，瑞舒伐他汀可减轻大鼠血管壁脂质沉积造成硬化的程度，它起作用是因其具有活性，通过上调SR-BI的表达以及抑制p-ERK1/2的水平和AT1受体的表达来实现的。

　　普罗布考（probucol），又称丙丁酚，起初是以降脂药在治疗中应用，因此一直也没有收到重视，也没引起大家的关注，然而，随着对其药理研究的不断深入，人们认识到了其具有独特的药理作用，这种药能够在不加剧患者AS严重程度的情况下，有效降低患者血浆高密度脂蛋白水平。普罗布考区别于其他调脂类药物的原因是因为普罗布考选择通过抑制细胞间粘附因子-1和P-选择素的表达抑制单核细胞粘附到内皮细胞增进了NO的活性，在降脂的同时能抑制一些重要炎症因子的表达（如肿瘤坏死因子-α、血管内细胞粘附分子-1等），在降低胆固醇的同时也降低了HDL的水准，同时，普罗布考还能够保护血管内表皮并改善其作用[29]。研究表明[30]，短期疗程一般是建议服用普罗布考小于3个月，研究提示它可明显降低血清总胆固醇TC约10%-20%，降低低密度脂蛋白LDL-C约10%-20%；长期疗程一般是建议服用普罗布考大于3个月，则它可明显降低血清中血清总胆固醇TC约20%-25%。该药的药理基础主要是以下几点：①通过降低反应链中主要限速酶-HMG-Co A的数量，控制胆固醇在体内的合成作用进而导致其在体内的含量出现减少。②抑制机体合成ApoB（载脂蛋白B），从而逐渐降低血清中LDL-C水平。③促进LDL-C的分解和清除，能同时通过两种途径加速LDL-C的代谢过程（受体或非受体机制）。研究表明[31]，使用普罗布考三个月可使患者血清中的TC和LDL-C降低至原来的80%-90%；而如果使用其三年以上可以患者血清中的TC下降为原来的75%-80%，普罗布考通过显著降低血脂水平，从而减少了对心血管的压力，降低了心血管病变风险[—]。既然瑞舒伐他汀和普罗布考都能有效地抗动脉硬化，那么如果将这两种药物联合应用就有可能产生协同甚至是叠加的药物疗效。

　　为了对比应用瑞舒伐他汀联合普罗布考和单用瑞舒伐他汀在抗动脉硬化中的治疗优势，我们观察了116名已确诊为颈部血管动脉硬化症的病人的治疗效果，他们被随机分为两组，单一药物组和联合药物组，每组病人均不因年龄、性别、疾病轻重等受影响。观察指标有动脉管壁斑块的大小、血浆的脂质水平、血糖、血压等。分为对照组和联合治疗组。对照组在治疗上应用瑞舒伐他汀（10mg/片），用量每次1片，每天1次；联合治疗组在治疗上应用瑞舒伐他汀（10mg/片），用量每次1片，每天1次、普罗布考0.5g，bid饭后温水送服，持续服药40周，并且紧密观察患者的治疗状况、身体状况和各项指标，评估疗效，这样有利于指导临床治疗。

　　1.1病例抽取

　　随机选入116例从2017年1月1日到2018年1月30日在我院神经内科门诊和入院的CAS病人。根据在本院进行颈部血管彩超检查发现颈部血管有斑块，并且同时诊断颈部动脉血管中膜厚度（intima-media thickness,IMT）厚度增高，即检查病人颈部血管彩超显示IMT≥1.1mm。无其他特殊疾患，不限制入选患者患病的时限、性别，入选患者年龄控制在45到80岁之间，入选患者均有高脂血症，检测其空腹血糖需要在4.0 mmol/L到8.5 mmol/L之间，血压要求高压110-150 mmHg，低压70-105 mmHg。

　　1.2纳入标准及指标测定

　　1.颈动脉斑块检测：患者采取仰卧位，行颈部动脉血管彩超。以《血管早期病变检测的中国专家共识草案》为重要参考，判断是颈动脉是否有脉斑块：在颈动脉系统中，任何血管的近侧或远侧壁有突出到腔内的回声结构，同时检测到IMT≥1.3mm，则该患者被诊断为颈部动脉血管内有斑块形成。当IMT≥1.1mm定义为IMT增厚。IMT增厚伴或不伴有颈动脉斑块形成即诊断为CAS，同一位患者的IMT厚度的确定是由两名高级医师做出检查后算的的平均值。

　　2.据2018板欧洲高血压管理指南：排除生理、病理因素等情况下，在同一天内不同的时间，用水银柱血压计进行血压测试，每天最少检测三次，必须连续监测2天，患者的血压控制在平均收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，并排除由其他疾病引发的继发性质的血压升高的情况。

　　3.根据2018年ADA糖尿病诊疗标准：空腹血糖≥7.0mmol/L，或一天内的随机血糖（末梢或静脉）≥11.1mmol/L或糖耐量实验2h BS≥11.1mmol/L。糖尿病病史明确且正在服用降糖药物（包括胰岛素）。长期无降脂药服用史，空腹血液检测血总胆固醇TC、血脂TG、低密度脂蛋白LDL-C、高密度脂蛋白HDL-C等。对于长期服用降脂药物的患者，必须严格停止服用降脂药物≥2周，隔夜禁食＞12 h，空腹静脉血检测总胆固醇TC、血脂TG、低密度脂蛋白LDL-C、高密度脂蛋白HDL-C等。

　　4.身体质量指数（BMI，Body Mass Index）=体重/身高2，限定范围：19kg/m2≤BMI≤35kg/m2。

　　5.无性别要求，选择年龄在45-80岁。

　　6.遵循医学伦理原则，每位患者签署知情同意。

　　1.3排除标准

　　1.严格排除使用免疫抑制剂和激素患者（特别是长期激素治疗）。

　　2.伴有脑卒中、创伤性疾病、严重的消化及泌尿系统损伤、身体患有其他部位肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病加重并发其他的症状、很难治愈的心脏疾患、心脏疾病引起的休克。

　　3.近期进行过手术，或患有精神方面疾病又处于发作期者；已行手术且出现明显感染，或服用激素类药物等可对血糖控制有所影响者。

　　4.意识有障碍，不能听从医嘱配合服用相应的药物的患者。

　　1.4实验仪器

　　1.主要仪器设备

　　彩色多普勒超声请自己补下仪器型号和厂家

　　分光光度计

　　血糖监测仪

　　酶标仪

　　恒温培养箱

　　低温离心机

　　2.主要试剂

　　人血清hs-CRP试剂盒(浙大迪迅生物基因公司生产)。

　　1.5观察指标

　　1.在治疗前所有病患均检测：（1）早餐前检测血HCY，肝功、肾功、TC、TG、LDL-C和HDL-C；（2）颈动脉彩超：①IMT的评价方法：检测颈部两侧近端颈总动脉和球部的IMT，然后取两侧检测结果的均值。②斑块的评价方法：测脂质粥样沉积最长直径的长度和其厚薄度中最厚处的数值，并通过将最长直径乘以最厚点的数值来评估脂质粥样沉积的严重与否。如果存在多个斑块，则根据上述方法来计算出每个斑块的值，最后取其平均值作为板块尺寸。用SPSS软件进行统计分析。

　　2.医治40周以后，再次早晨饭前检测患者血浆Hcy水平，肝功、肾功，TC、TG、LDL-C和HDL-C；再次彩超检测颈动脉。包括单一药品组中的颈部动脉血管脂质沉积的大小和IMT值，以及联合用药组中颈部动脉血管脂质沉积的大小和IMT值。

　　2.1分组方法

　　将病人随机分成两组，对照组和联合治疗组，每组病人不受年龄、细胞、病情轻重等的影响。对照组58例患者全程单用瑞舒伐他汀一种药物治疗，另外同样数量的58例患者采用瑞舒伐他汀联合普罗布考的组合药物治疗。颈部血管超声显示有颈部血管脂质沉积者，伴或不伴有糖尿病和/或高血压。如果是糖尿病患者，那么他们需要维持原来的控制血糖方式，比如通过药物进行降血糖治疗、控制糖的摄入和运动、血浆葡萄糖维持在相对标准的程度。而高血压病人则规律使用控制血压的药品，药物的选择以病患自身血压降到最佳状态为主，尽量将患者血压控制在收缩压不高于150mmHg，舒张压不高于90mmHg的状态。所有参加本次实验的入选患者都没有出现的威胁生命的情况，未发生肝肾毒性，未发生其他不良反应。

　　2.2实验方法

　　（1）血压测定

　　①使用规范的水银柱血压计测量受试者的血压值；

　　②袖带的尺寸应该为受试者上臂周长的80%；

　　③被测人员应在短时间内禁食水、吸烟、饮用咖啡或避免膀胱充盈等情况，并且在安静温暖的环境中休息至少五分钟；

　　④被测者处于坐姿时，背部应自然靠在椅背上，双腿不应交叉，脚应放平。右侧前臂暴露，前臂的中点应与心脏处于同一高度的位置。如果发现或预感周围血管有病变，则在初次看病时，监测记录四肢血压。如有特殊情况，可采取站立姿势或仰卧位，对于体位性低血压患者、老年人及糖尿病患者应该另外测量站立位的血压；

　　⑤可将袖带舒适的固定在在患者暴露的上臂处，并且松紧度以容纳一指为限，袖带的下界在肘上一英寸处，，将听诊器放置于肘部的肱动脉上；

　　⑥然后打开气阀进行放气，并于放气的时候仔细听取korotkoff音（柯氏音），观察korotkoff音Ⅰ期（第一音）和Ⅴ期（消失音）时水银柱液面凸起的垂直高度，以适当的速度放气，，分别记录收缩压和舒张压，收缩压数值取korotkoff音Ⅰ期，舒张压数值取korotkoff音Ⅴ期；

　　⑦休息至少1-2分钟后，再重复操作并测量对侧或同侧上肢的血压，取两次的数值并取平均数值将其记录下来，如果收缩压、舒张压的两次读取的数值结果相差较大（大于5mmHg），应重复监测，并将计算出的均值重新读为监测所得的结果。

　　（2）血标本的采集：

　　在早晨空腹状态下，用含有EDTA抗凝采血管抽取入选患者静脉血，血液采取量大概控制在2ml左右，尽快将收集好的患者新鲜血液送往实验室进行离心处理，在离心机中以离心速度3500r/min离心5min后，上清液即为血清，弃去细胞沉淀，取出血清放入新的离心管中于-80℃冰箱保存。

　　（3）酶联免疫吸附测定法，ELISA

　　①标准品稀释：以下列方式分别制备原始多个标准品，且依次对样品进行编号（以下所有标准品按说明书按照1:1等体积混合进行稀释）。

　　1)1号标准品：取150ul体积的标准品稀释；

　　2)2号标准品：取150ul的1号标准品稀释；

　　3)3号标准品：取150ul的2号标准品稀释；

　　4)4号标准品：取150ul的3号标准品稀释；

　　5)5号标准品：取150ul的4号标准品放入等体积的standard稀释液。

　　②标本加样：根据实验需要分别设置标准孔、待测样品孔和空白孔，再加入到空白对照孔中同时加入观察序列，并且可以执行其他步骤)。准确地将标准品加样到酶标记板上，在样品孔里加入10u1待测样品和40u1样品稀释液，使总体积也为50ul(以达到样品的5倍的稀释度)，进行铺板。

　　③温育：用密封膜密封后，将其置于37℃的环境里进30min温育处理。

　　④配液：将30倍浓缩的洗涤溶液用30倍量的蒸馏水稀释，按照1:1的体积混合，轻轻摇匀后备用。

　　⑤洗涤：小心取下密封膜，用移液器将孔内的液体吸出弃去，未完全吸出来的残留液体通过倒扣孔板，进行甩干，重复几次后，再将足量的清洗液逐个加入到孔板的每个孔内，轻轻晃动孔板，静置30s后再用移液枪吸取清洗液丢弃，重复清洗5次后将孔板晾干。

　　⑥加酶：除了空白对照孔不加酶标记试剂，其它每孔内加入50ul的酶标记试剂。

　　⑦温育：再次用密封膜密封孔板，将其放在37℃孵育箱或37℃烤箱里温育处理30min。

　　⑧洗涤：操作同第⑤步。

　　⑨显色：根据每个孔内需要加入100ul的显影液准备显影液，显影液由显色影A和显色影B按照1:1的体积混合，现配现用，将100ul的显影液加入孔内后缓慢摇动使其摇匀，37℃避光孵育10min。

　　⑩终止测定：每个孔内添加50ul终止反应液体终止反应(液体的显色应立即由蓝色变为黄色)。将那些未放置实验试剂的空白孔用作标准零，形成有一定的波幅，并在450nm的波长下逐次检测各个小孔的吸光度值(OD)。该操作必须在规定时间内完成，一般需要在终止反应后的15min内完成上机检测。

　　计算：将已知的标准浓度作为x值，将实验测出来的OD值作为y值，根据该点制作出标准参考曲线，然后根据对应于标准参考曲线的吸光度结果演算出样品的浓度，并将相应的稀释系数相乘；或者取相应的参考浓度值和吸收值，做等式计算参考曲线，再将标本的吸光度值制成标准曲线。依据回归方程演算出相应标本的浓度c，实际标本浓度＝c×稀释因子。

　　2.3危险因素的控制

　　在药品医治的同时，测验中的所有患者都能防止受寒，谨防外部因素对颈项的影响。维持规律的生活作息，戒除烟酒，适度运动，尽可能达到标准体重，尽可能处在一个人心情愉悦的状态中。

　　2.4统计学分析

　　使用统计学软件SPSS18.0对全部的所测数据定性定量分析。计量数据用±S表示，两组间数据、趋势变量的相关性用t检验比较，P<0.05表示存在的显著性差异，具有统计学意义。

　　2结果

　　1.一般资料比较

　　入选患者一般数据统计包括患者的年龄、患有CAS疾病的年限、体重指数、患者是否有吸烟史、是否伴发有糖尿病或者高血压，对照组与治疗组间的一般数据（见表1）没有明显差异，P>0.05。

　　表1两组病患的临床资料比较（±S)。

　　项目n性别（男/女）年龄（岁）BMI（kg/m2）高血压（例）高脂血症（例）2型糖尿病（例）

　　对照组58 36/22 66.5󠄀±9.6 27.5±8.7 21 58 16

　　联合组58 38/20 63.4±9.1 26.8±8.1 25 58 18

　　注：一般资料对比，均P>0.05.

　　2.治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP比较

　　在医治开始前，单一药品对照组与联合药品治疗组两组间TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP无显著差异。治疗40周后，单一药品对照组与联合用药治疗组分别与本组治疗前相比，血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP存在统计学差异，P<0.05。对照组与联合组经过治疗后TG、TC、LDL-C、hs-CRP进行对比，存在明显差异，有统计学意义，P<0.01(见表2，图1)。

　　表2两组患者治疗前后血脂（mmol/L）、hs-CRP（mg/L）水平比较（±S)

　　组别TC TG LDC-C HDL-c Hs-CRP

　　对照组

　　（n=58）治疗前5.76±0.71 2.43±0.43 3.45±0.56 1.32±0.36 5.61±0.43

　　治疗后4.35±0.74*1.87±0.36*2.67±0.39*1.47±0.45 3.38±0.35*

　　联合组

　　（n=58）治疗前5.85±0.88 2.48±0.46 3.66±0.52 1.36±0.36 5.78±0.41

　　治疗后3.87±0.85*#1.32±0.37*#1.78±0.29*#1.30±0.36 2.88±0.34*#

　　（治疗前、后P<0.05；两组治疗后P<0.01)

　　在治疗开始之前，对照组（单一药品组）和联合组（联合治疗药品组）之间的颈部血管粥样斑块大小(mm2)没有差异。医治40周后，对照组（单一药品组）治疗前、后具有统计学意义，P<0.05；联合组（联合治疗药品组）治疗前、后比较具有统计学意义，P<0.05；治疗后单一药品对照组和联合药品用药治疗组之间差异有显著统计学意义，P<0.01。(见表3，图2)。

　　表3对照组和联合组病人治疗前后IMT（mm）、斑块的大小（mm2）比较（±S）

　　组别例数颈动脉斑块IMT

　　对照组58治疗前18.19±3.78 1.23±0.08

　　治疗后16.30±3.65*1.18±0.07*

　　联合组58治疗前17.40±3.81 1.20±0.08

　　治疗后14.15±3.19*#1.07±0.15*#

　　注：治疗前后相比*P<0.05，治疗后相比#P<0.05.

　　两组治疗前进行对比，联合组和对照组的双侧CCA和IMT均无明显差异（P>0.05)；在医治40周后，联合用药治疗组IMT和双侧颈部动脉积分都有显著改善（P<0.05）；单一药物组IMT及积分都有降低趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，联合药品治疗组颈动脉积分和IMT评分，对照组（单一药品组）治疗前、后具有统计学意义，P<0.01。（见表4，图3）

　　表4联合组与对照组病人治疗前后超声指标比较（±S）

　　组别例数RCCAIMT右侧积分LCCAIMT左侧积分

　　对照组58治疗前1.31±0.29 4.92±1.45 1.35±0.44 5.58±1.78

　　治疗后1.29±0.18 4.75±1.88 1.26±0.34 4.96±1.46

　　联合组58治疗前1.34±0.31 5.17±1.69 1.36±0.38 5.53±1.58

　　治疗后1.13±0.15*#4.03±1.57*#1.02±0.24*#4.11±1.36*#

　　注：治疗前后相比*P<0.05；与对照组相比，#P<0.01.

　　单一药品对照组和联合药品治疗组的CAS病人中，联合药品治疗组治愈率为24.14%，有效率为93.10%；对照组治愈率8.62%，有效率84.48%。.联合治疗组（联合瑞舒伐他汀10mg/片；普罗布考0.5g）的治愈率和有效率都明显高于对照组，但对照组和联合组之间相比，P>0.05，提示差异无统计学意义，提示两组改善CAS的临床差别不显著。（见表5）

　　表5联合组和对照组关于患者疗效的临床比较（±S）

　　组别数量痊愈明显有效无效有效率

　　对照组58 5 15 29 9 84.48%

　　联合组58 14 25 15 4 93.10%*

　　注：与对照组相比，*P>0.05.

　　联合治疗组和对照组与本组治疗前后比较，血压（mm Hg）、空腹血糖（mmol/L）都没有明显统计学差异(P>0.05)；治疗40周后，对照组和联合治疗组比较，也没有明显统计学差异(P>0.05)。(见表6)。

　　表6联合组与对照组病人治疗前及治疗后血压、空腹血糖比较（±S）

　　组别数量收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）空腹血糖（mmol/L）

　　对照组58治疗前155.3±2.1mmHg 93.3±1.2 mm Hg 9.42±2.36 mmol/L

　　治疗后150.5±3.2 mmHg 87.4±2.4mm Hg 6.45±1.98 mmol/L

　　联合组58治疗前154.8±1.8mmHg 92.1±2.9 mm Hg 9.47±2.46 mmol/L

　　治疗后149.4±3.3mm Hg 85.6±3.6mm Hg 6.32±1.95 mmol/L

　　瑞舒伐他汀的不良反应通常是轻度的和短暂性的。主要包括：内分泌失调（糖尿病1）：神经系统异常（头痛、头晕）；胃肠道异常（便秘、恶心、腹痛）：骨骼肌、关节和骨骼异常（肌痛）；全身异常（无力）；皮肤和皮下组织异常（瘙痒、皮疹和荨麻疹）等，而该实验设计中使用的普罗布考，临床几乎没有副作用出现，较常见的是消化道症状如胃肠不适和便秘，症状比较轻，不严重，此外偶尔还会有头痛、关节僵硬等。在本实验过程中，因严格筛选入组患者，并严格管理病人的用药情况以及及时监测患者病情，单一药品组或联合药品组均未表现出不适反应的出现，也未出现不良反应。

　　在实验开始时，共纳入125例患者，其中6名未能完成所有治疗和观察，这是脱落的情况。3名患者出现急性心脏的发作，病情紧急，实验终止。在剩余的116名患者中，没有过敏病例，并且联合组中的2名患者在治疗5周后ALT（丙氨酸氨基转移酶）稍高，并且在治疗后继续实验，其余检测没有发现异常。

　　动脉血管壁的脂质沉积是一类影响全身血管的多基因遗传性疾病。它影响心脏，大脑和肾脏等重要器官，使其功能异常[32]。随着经济条件的发展，人们对生活要求的提高，环境发生着重大的变化，正如人们饮食的变化，疾病的性质也发生着潜移默化的改变，现代人们所患疾病相比较过去，患病因素更广泛，疾病本身也变得更加复杂。现如今，患有冠心病的患者数量越来越高，这与我们的生活环境紧密相关。几乎在我们身边的老人，甚至是中青年人，患病者与日俱增。冠心病的发病原因都是由于冠状动脉粥样硬化所引起的心脏内部功能和结构的日益退化。冠状动脉硬化是由于脂质在冠脉内皮下集聚，形成易损的脂质物质，并伴随着平滑肌细胞和纤维结缔组织的增殖[33]。炎症因子和氧化应激对血管内膜的联合效应可加重脂质沉积物质的不牢固性，这是形成急性冠脉综合症的根本原因[34]。早期医治AS及其危险因素可很好的减缓动脉血管壁脂质沉积的形成，减小与其有关联的病死率、医治率和节省住院费用等[35]。

　　动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS），是因机体内环境紊乱，代谢失调引起免疫调节的失衡，导致的一种慢性炎症疾病，其基本表现为在血管内壁上，脂质代谢异常引起脂质沉积于血管壁，并且发生血管硬化。当发生炎症反应时，机体本身首先启动先天免疫应答，产生非特异性炎症放大反应，紧接着启动适应性免疫应答特异性，T/B细胞激活，产生抗体来应答。动脉血管硬化是全身性血管的一种退化反应，其最先受损耗的就是心脑系统，当机体退化到一定程度后，因为心脏和脑部的供血出现影响，机体会发生一系列的不良反应，因此，动脉的硬化是导致心脏和脑组织血管受损的重要原因[36]。AS导致全身的血管出现病变，而通常心脏的主要动脉和脑部大动脉是最易受到病变的部位，血管受损主要的表现就是管壁变厚变硬、内膜增厚，当形成的斑块向血管内突出时，血管腔变窄甚至闭塞，当不稳定的斑块破裂后，就会暴露血管外胶原，血小板黏附，激活凝血系统，从而形成血栓栓塞，局部的组织器官就会因为缺血和缺氧，导致功能障碍，从而引发相应的临床症状和体征。此外，全身血管都能发生AS，引起全身组织器官缺血缺氧相关疾病[37]。Bassenge等人认为导致动脉粥样硬化的因素比较复杂多样[38]，很多理论也被提出来试图要解释清楚发生病变的机制如炎症反应、脂质代谢失调及氧化应激等，以及如何通过改变这些致病因素来使患者获得康复。然而，脂质代谢异常对动脉血管脂质沉积造成斑块的影响仍然是最重要的因素。总胆、甘油、高密和低密脂质分子的相互平衡被打破后，机体会出现一系列的反应，而这是对人体有害的，它加速了机体的老化及病变。HMG-CoA、ACAT和胆汁酸螯合剂被广泛用作临床实践中治疗动脉粥样硬化的药品。他们具有起效快、安全、预后好等特点。AS的特征在于动脉壁脂质沉积物的集聚。其中脂质类沉积物质存在于动脉血管壁的内膜中以及或者内膜下[39]。中层的平滑肌细胞在各因素影响下逐步迁移到了动脉内膜，增加纤维基质的含量，导致管壁增厚，官腔变窄和硬化。长期血管受到损害，血管内的脂质物质发生沉积，并在破损处形成斑块并产生聚集[40]。有关AS的发病机理研究从未间断，从最经典的内皮血管损伤学说到机体炎症反应学说，以及最近广泛提出的氧化应激（Oxidative Stress，OS）学说等，它们阐述AS病的发生发展过程机制并不是特别全面，所i有目前认为该病的发病机尚未完全清楚。长时间内血脂波动较大、血压控制欠佳、长期高血糖状态、以及吸烟等均是导致AS发生的重要原因。其中，血管内血脂的增加是引起AS的启动因素，而血管壁内发生的长期慢性炎症反应推动了AS的发展。大连市维特奥体检中心对604名体检人员的体检结果的进行统计，数据显示，有305（50.5%）人的颈动脉已经能检测出有病变，其中22.8%为单纯的颈动脉管壁增厚，而剩下的27.6%人群其颈动脉内已经能检测到斑块的形成。一半以上的70岁以上的病人都有颈部血管脂质沉积造成斑块形成。缺血性中风是由于颅内组织的局部性缺血所引起，最终导致颅内组织的坏死。超过75%的缺血性脑卒中病人是由于狭窄性CAS导致的[41]，其他少于25%缺血性脑卒中患者是由于血管的闭塞、心脏骤停、低血压等引起。因此，迅速有效的治疗CAS的成为减少中风发病率的首要任务，而积极有效地降低患者血脂水平，减轻体内的炎症反应是抗动脉硬化重要手段。第一种他汀类药物于1976年首次从霉菌培养物中提取，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀和其他自那时以来开发的药物物至今在市场上销售了很长时间。瑞舒伐他汀于2002年在Netherlands上市[42]。它对机体产生的HGM-CoA有很高的亲和力，瑞舒伐他汀与的HGM-CoA结合后可有效减少胆固醇的合成，使血清胆固醇值减小。

　　瑞舒伐他汀由于其细胞色素的特性，在药效动力学中，根据计算公式判断，结果为轻度和中度的无活性药物，由于其稀少的代谢物活性，可以与其他同类别的药物进行鉴别肝脏，对于此药物的代谢抑制作用很少，其半衰期为20小时左右，此药物的未吸收的活性物质，可以通过粪便排出，在降低胆固醇和分解方面有着显著的疗效，通过尿液排出同时也通过肾脏和肝脏排出。作为新一代他汀型药物，在整个人体化学反应当中不与其他药物发生相互作用，对肾脏和肝脏无任何不良影响，因此，它是一种作用比较专一且甚少发生不良事件的药物，能够高效的降低血浆脂质水平，能够保护血管内膜不受产生的斑块造成侵袭，且能够减少斑块的沉积对血管的堵塞。普罗布考又称丙丁酚，作为一种抗氧化剂，被FDA认证后，于20世纪70年代在X上市，被认为是最强抗氧化剂[43]。普罗布考具有调节血脂、抗击血管炎性因子的氧化特性、维持和保证内皮功能稳定、防止不稳定斑块破裂，有助于预防斑块的形成，并且消减血管内形成的斑块等作用[44]。瑞舒伐他汀联合普罗布考应用时，对于机体产生的动脉硬化消除效果具有相似之处，因此两个药物同时使用并且在临床上推广成为了众多医生的选择。

　　血浆脂质异常是一种人体出现代谢障碍的表现，其特点为脂质代谢异常，长期的脂质代谢异常主要侵害心脑血管系统。血脂分布于人体的全身，它们作为人体一部分，是生命细胞代谢的基础物质。与临床有着重要关联的血脂是TC、TG、LDL-C、HDL-C等[45]。体内的胆固醇主要以两种方式存在，一种为胆固醇酯，另一种为游离胆固醇。胆固醇在生理条件下起着重要作用。因此，胆固醇在正常水平下，能够给人体带来源源不断的能量物质。一旦机体代谢失常，过量的胆固醇就会在体内发生堆积，对人体来说是负担[46]。甘油三酯是人体内胆固醇的主要存在方式，甘油三酯主要由甘油分子酯化形成。乙酰CoA可以产生羟甲戊酸，羟甲戊酸又可以作为底物结合生成TC[47]，而在体内催化乙酰CoA的关键酶是HMG-COA还原酶。瑞舒伐他汀则通过抑制这种酶的活性来减少TC的肝脏合成，它可以调节血浆中血胆固醇TC的形成，增加肝表面低密度脂蛋白LDL-C受体的m RNA表达，增加低密度脂蛋白LDL-C受体数目，就可以更多的清除血浆中低密度脂蛋白LDL-C，血脂TG的形成就被抑制，从而达到降血脂的效果[48]。HDL对血管壁脂质沉积造成硬化的影响：HDL是血清蛋白的一种，因为载脂蛋白AI是它的结构域，所以高密度脂蛋白可以有很多种不同的形态，体积也各不相同，且致密性也不均匀[49]。HDL可输出胆固醇促进其代谢，在机体内，可转化为胆汁酸或直接从肠道排出。血液中多余的血脂一般都是依赖HDL来代谢的，形成了一条专门的血脂代谢途径，提高HDL的含量，有利于血脂的代谢和保护血管的清洁。当HDL含量较低时，血脂的清除能力减弱，血脂增高，沉积加快，硬化逐渐发生。高密度脂蛋白含有载脂蛋白(Apolipoprotein，Ap)，赋予脂类具有可溶性，从而促进脂类的代谢。它可以维持HDL的结构，激活肝酯酶使TG的含量减少。Ap可以通过与细胞接触，将细胞内的胆固醇交换出来，使得细胞内的胆固醇游离到血液循环中，与Ap结合的胆固醇能被血浆中的血浆酶蛋黄素-胆固醇酰基转化酶（LCAT）充分接触并识别，从而能有效将其水解成胆固醇酯，这样不仅促进了细胞内胆固醇的代谢和排出，也有效降低了血脂[50]。低密度脂蛋白LDL-C是由B100组成，它是一种直径大小约为18-25 nm载脂蛋白，核心是大量的胆固醇酯。它还含有一些类似维生素E、类胡萝卜素等的维他命氧化剂[51]。LDL在脂质沉积造成血管硬化的发展中地位举足轻重，它在改变机体微环境方面影响重大，内皮细胞功能因其破损发生机制变化而功能失调，LDL在氧化状态下形成ox-LDL，进一步损伤血管结构，再加上炎症因子对细胞的浸润破坏其功能等，这些都是造成血管硬化的影响因素。在一些临床实践中，有一些经验总结发现，经过外科回肠手术后的患者其血液低密度脂蛋白的水平明显降低，通过推荐并有效控制患者饮食中的脂类摄入和服用降胆固醇药物也能够直接有效的降低患者的血脂水平，所以有些专家提倡将来有希望通过多种低脂医疗手段来多途径多手段控制脑血管疾病的发生和进展[52]。普罗布考能够降低血液中的LDL-C水平，它发挥作用有两种途径：第一，它能够竞争性结合胆固醇的合成必需的催化酶HMG-COA，从而抑制其活性；第二，它能增强肝脏细胞表面LDL受体的活性，促进肝细胞摄取循环血液中的LDL-C，从而有利于肝细胞内通过各种水解酶将其有效地降解。瑞舒伐他汀和普罗布考拥有相互协同作用，能够阻止胆酸通过肠道吸收，促进通过粪便的排出，促进相关表达来加速脂蛋白的分解。同时防止其他脂质在体内血管中合成，并促进其他脂质分子发生分解和代谢，从而实现降低血脂的目标。通过本实验可以看出，联合药品治疗组在经过治疗后,其TG、LDL-C、TC值与单一药品组相比，明显下降，且具有统计学意义（P<0.05）。本次研究结果显示，通过比较两组治疗方法对血液中TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP的影响发现，在医治开始前，单一药品对照组与联合药品治疗组两组间TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP无显著差异。治疗40周后，单一药品对照组与联合用药治疗组分别与本组治疗前相比，血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP存在统计学差异。治疗前后两组TG、TC、LDL-C、hs-CRP进行对比，差异存在有统计学差异。两组治疗后TG、TC、LDL-C、hs-CRP进行对比，差异存在显著统计学意义，这说明联合使用能够更好的控制血液中相关炎症因子的变化，有效的改善血液循环，降低血脂。

　　AS实际上是一种慢性炎症反应性疾病，患者体内长期存在持续的高水平ox-LDL，巨噬细胞为了清除体内多余的ox-LDL，就会吞噬大量的ox-LDL变成泡沫细胞，这个过程中会同时激发炎症反应，引起大量炎症物质释放，从而促进了AS发生发展[53]。通常情况下，LDL以非氧化状态存在，LDL-C的氧化导致ox-LDL的形成，只有被氧化才会携带胆固醇沉积在血管壁上面，造成对血管内皮结构的缓慢的破坏，长期的脂质沉积容易引起动脉硬化。因此防止LDL被氧化和降低其含量对预防疾病有重大的意义。不管是非特异性还是特异性炎症反应，只要机体发生炎症反应，炎症标志物CRP水平就会升高，所以检测CRP广泛应用于判断机体是否处于炎症反应状态。CRP反过来又能进一步促进炎症反应，CRP不仅能激活炎症物质如补体系统，还能作用于免疫反应细胞，促使单核细胞与淋巴细胞相互接触结合，单核细胞释放细胞因子等信号因子，激活外源性凝血途径，诱发局部血液凝固，形成血栓栓塞[54]。瑞舒伐他汀的另一个重要作用就是可减少血管中炎性因子sCD40L的生成，同时稳定机体体内细胞因子水平变化，降低因细胞因子过度表达，以延缓病情发展。它可以通过影响前列腺素和环氧化酶2的合成具有抗炎作用，能够下调hs-CRP系统[55]。普罗布考因其源自氧离子捕捉和断链的抗氧化机制改变，导致该药物在血管中和组织中具有抗氧化的特征，并且改善机体炎症因子平衡，以达到抗炎特征。血液中的氧化态的低密度脂蛋白（ox-LDL)在产生后迅速被吞噬细胞吞噬，ox-LDL降低后导致脂质对血管内皮产生很高的亲和力，血脂会沉积于血管壁上面从而影响血流变化。因此，可通过减少血浆中的氧自由基来减少ox-LDL的形成，保护血管内皮不受损害。他汀类药物与抗氧化剂普罗布考联合使用能够减少血液循环中氧化LDL水平，从而减少机体产生氧化LDL的抗体，这样就不会形成大量的氧化的低密度免疫复合物造成血管炎症损伤。通过阻止相关炎症因子及免疫调节来保护血管免受侵害，延缓血管的老化，改善人们的生活质量。在本研究中，将监测CRP水平的改善情况作为药物疗效的指标。结果显示，联合药品组抑制炎症因子的效果优于单一药品组，其联合药品组的hs-CRP值明显低于单一药品组，具有统计学意义（P<0.05）。

　　CAS临床表现为血管官腔出现狭窄，临床上常见的原因有斑块溃疡、脂质沉积、IMT变厚以及血管壁出现硬化等。缺血性脑卒中的最重要发病因素为CAS，同时CAS也可预测脑中风和外周血管性坏死的风险。颈部血管管腔变窄或者颈动脉内的斑块破裂引起血栓栓塞都会引起脑动脉供血不足，血糖血脂代谢紊乱会明显加速斑块增长，管腔变窄，高龄、血压控制不佳、吸烟等也会增加斑块的不稳定性，这些风险因素都会加速CAS的进展。如果风险因素的数量不断攀升，不能有效控制，就会促进CAS的发生发展。在这些风险因素中，年龄是影响CAS发生发展最大的风险因素，而且最让国内外研究者头疼的是年龄无法控制的因素，而其他因素是可以通过各种干预手段进行控制的[56]。AS主要是由泡沫细胞（来源于巨噬细胞、平滑肌细胞）、细胞外基质、脂质等构成，其中比较主要的成分脂质、吞噬了氧化的脂质的巨噬细胞和平滑肌细胞转变而成的泡沫细胞。综上所述，降脂药和抗氧化剂药物可以在一定程度上延缓AS的发展，可以减小斑块大小等。现代临床研究认为[57]，联合辛伐他汀(40mg/d)、普罗布考(0.5g 2次/d)治疗动脉硬化3个月以后，单用辛伐他汀后血浆中ox-LDL下降，颈部彩超提示颈动脉血管内膜中层厚度明显降低，联合药品组明显优于单一药品组。在AS中，定义斑块的消退是与斑块的发展相对而言的，即当动脉硬化斑块形成后，只要经过科学治疗提示斑块大小没有明显增加，反而缩小的过程。既往研究提示，瑞舒伐他汀是一种新型、高效、安全的降脂药，它的疗效明显高于同等或大剂量使用的其他他汀类药物。普罗布考通过清除体内的自由基可起到抗氧化作用，在体外阻止ox-LDL的形成，保护了血管壁不受脂质的损害，同时也阻止了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性。本次研究结果显示，通过比较两组治疗方法对颈部血管粥样斑块大小的影响发现，在治疗开始之前，对照组和联合治疗组之间的颈部血管粥样斑块大小(mm2)没有差异。医治40周后，对照组病人治疗前和治疗后存在差异，具有统计学上的差异，联合治疗组的病人治疗前和治疗后比较存在差异，具有统计学上的差异；治疗后单一药品对照组和联合药品用药治疗组之间差异有显著统计学意义，这说明，联合用药能够更加有效的减小血管内斑块的大小，有效的控制颈动脉斑块的形成。这也与Yamashita[59]研究结果一致。

　　研究证实[60]，联合治疗组（联合瑞舒伐他汀10mg/片；普罗布考0.5g）中CAS患者血液中的一氧化氮合酶表达总活力（tNOS）、NO产生水平、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达活力均明显高于单一药物组，单一药品组的脂质过氧化物（MDA）则显著降低。根据随机对照分组原则，把临床受试者分成三组，A组：口服瑞舒伐他汀（10mg/Qd），B组口服普罗布考（250mg/Bid），C组：口服瑞舒伐他汀（10mg），日一次口服用量治疗和口服普罗布考250mg，日二次口服用量治疗，连续14天治疗用药后检测血液中的NO水平，结果表明，三组患者用药后NO的水平都会明显升高，其中又将C组与A/B组升高后NO水平进行对比，发现有显著性的差异，C组NO水平的升高比两单用药组都要更明显。本实验的终末观察时间节点设置在用药40周后，检测的两项关键指标分别是颈动脉斑块大小和IMT厚度，结果显示，联合用药治疗后的CAS患者，不管是斑块的大小还是IMT厚度都明显比单一用药后改善明显。药物引起患者斑块减小的原因目前并不是完全确切，也没有足够的证明去证实，但有一些猜想药物发挥促进斑块减小可能的作用机制：（1）通过降低血液中的低密度脂蛋白LDL-C的量来该病血管中的斑块内外胆固醇浓度，通过有效清除血液中的斑块内脂质，来降低低密度脂蛋白LDL-C对血管内皮细胞的杀伤作用。（2）当血小板衍生因子（PDGF）、转化生长因子（TGF-β1）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在机体中的表达明显抑制时，血管平滑肌细胞的增殖也会出现明显抑制。（3）血管内壁的斑块可以通过血管中成熟胶原的牵引更加致密。（4）促进平滑肌细胞凋亡也可以促进斑块减小。（5）通过抑制体内的巨噬细胞和淋巴细胞释放炎性物质途径。（6）通过对血管内皮功能的影响：在机体内他汀类药物的主要存在方式是以一种计量依存的关系效应控制内皮细胞一氧化氮(NO)合酶的产生或者表达，从而可以促进或抑制NO的释放并抑制oxLDL-C的产生。（7）他汀类药物可以影响巨噬细胞内的胆固醇大规模聚集，减少对散在的、游离的胆固醇的利用，增加斑块稳定性。本次研究发现，两组患者治疗前后颈动脉超声指标IMT和双侧颈部动脉积分都有显著改善；其中单一药物组IMT及积分都有降低趋势，但无明显差异，无统计学意义。两组治疗前进行对比，联合治疗组和对照组的双侧CCA和IMT均无显著差异；治疗后，联合药品治疗组颈动脉积分和IMT评分均低于单一药品对照组，差异具有显著统计学意义。这说明联合用药更能有效的改善颈部动脉斑块情况。

　　将体内的血压和血糖维持在正常水平范围内，这样机体的血管发生病变的几率就会减少，因为当血糖增高时会引起机体出现反应性的氧化应激反应，生成的活性氧对细胞和组织具有破坏作用，加速血管老化[61]。血压发生改变时，可使血管壁的弹性压力发生变化，过高的压力对内皮造成一定机械性损伤变性，内皮紧密连接受损，逐渐形成细胞间隙，血管壁通透性增加，这样血液中的脂质成分更容易通过间隙沉积到血管内膜以下，进而引发一系列反应：细胞的粘附力增加，泡沫细胞的形成增加、平滑肌细胞的增殖和斑块的产生。糖尿病病人和代谢综合征的病人中颈部血管的粥样硬化的患者高达88%左右[62]。越来越多的人因饮食不合理、缺乏锻炼、精神压力大、遗传等，血脂代谢异常、长期影响下，导致血压控制不好和血糖代谢紊乱共存。非酯化脂肪酸，是C10以上的脂肪酸，血清油酸是18:1,W，它与清蛋白结合进行运输，属于一种极简单的脂蛋白。如果机体中的非脂化脂肪酸释放增加时，那么输入到肝脏中的低密度脂蛋白和甘油三酯分泌就会增多，同时，超标的脂质影响着人体对葡萄糖的摄取，这将进一步减少肝脏对葡萄糖的分解作用。这些原因也说明了超重人群多数情况下更易出现血糖代谢紊乱的原因。本研究比较两组治疗后的临床疗效和血压血糖情况发现，两组治疗前后的血压血糖以及临床疗效都得到了明显的改善，但是两组对比，差异没有统计学意义，这说明了联合用药与单一用药都可以治疗或者改善患者的临床疗效以及血压血糖情况。

　　近年来有研究发现[63]，他汀类药物可以调节葡萄糖代谢，许多此类药物对血浆葡萄糖影响的探究所得的结果，也是多种多样。在近些年针对糖尿病发生的诱导因素中，他汀类药物是重要的药物影响因素，有国外学者收集了9238例，进行了15种相关的临床研究和实验，为了进一步探讨他汀类药物对于糖尿病的影响，医生对患者进行的随访，发现各种他汀类药物都普遍增加了糖尿病的发生概率，增加概率为9%至13%，此项研究有瑞舒伐他汀类、，阿托伐他丁和其他他汀类的药物等，此项研究还指出，老年患者对于他汀类药物的反应更为激烈，老年患者更容易因为服用此药物，而出现继发性糖尿病[64-66]。

　　普罗布考尚未进行全面深入的研究，有关普罗布考对血压和血糖的影响并未得到权威的证实，因此，临床长期的跟踪研究是很有必要的。血压和血糖一直是整个实验研究所监测的指标，血压和血糖的变化，会影响实验研究的进展和预期目标，因此，必须观察血压和血糖值。在整个实验中，我们让患者仍然服用实验前来一直服用的降糖或降压药物，并且用量保持原剂量，如果是糖尿病患者，他们仍然按照原有的控制血糖的饮食习惯进行饮食，结果发现，不管是单独应用瑞舒伐他汀药物组还是瑞舒伐他汀与普罗布考联合用药组治疗斑块类疾病，他们的血糖和血压均没有因为这些抗AS药物的应用而有所影响。推测其中可能的原因是药物用量相对来说比较小，时间比较短，对血糖的影响小或者影响比较慢，在我们观测时间内血糖还没来得及发生改变，此外，在实验过程中也没有发现有新发的糖尿病患者。

　　瑞舒伐他汀在对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。据统计可能会出现的不良反应包括：以腹胀、腹泻、反酸、恶心等为主的胃肠道反应；以骨骼肌痛、关节痛为主的运动系统异常；以乏力、纳差为主的全身症状等。这些情况发生几率非常之小[67]。虽然国内尚有报道个别服用瑞舒伐他汀引起横纹肌溶解的病例，但是没有严重到导致患者死亡的例子[68]。普罗布考在服用过程中的副作用较少见且症状较轻，比如头痛、关节肿胀、便秘、胃肠不适等。若探究一种更加有效的药物，在条件允许的情况下，需要拓宽我们的诊病和用药的思路，那么瑞舒伐他汀和普罗布考的联合使用，也许会给我们带来意外的收获，因此我们完全可以将这两种药物联合起来控制病情，但长时间使用两种药物是否仍然没有过多的副作用，需要我们延长治疗时间和观察时间，来进一步完善临床数据，证实其安全可靠性，以便于应用于临床，指导用药。

　　1.瑞舒伐他汀可以减少CAS病人的颈部血管脂质沉积大小和IMT厚度。

　　2.普罗布考与瑞舒伐他汀联合应用可降低CAS患者血管斑块大小和IMT厚度，其疗效优于瑞舒伐他汀单药组。

　　3.hs-CRP值比较：联合治疗组（联合瑞舒伐他汀10mg/片；普罗布考0.5g）明显低于对照组（单用瑞舒伐他汀）

　　4.普罗布考与瑞舒伐他汀联合应用组比单用瑞舒伐他汀单药组患者血清TC、TG、LDL-C下降更为明显，但两组的HDL-C水平对比没有差异，都没有升高。

　　5.所有患者在在应用药物后血糖和血压都没有显著的改变。

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