1、文献综述
1.1多原发癌定义及诊断标准
近年来，高速发展的医疗技术在提高疾病诊断水平的同时，不同程度地延长了肿瘤患者的生存时间，MPC患者随之增多。医护人员在诊治肿瘤患者的过程中，易将第二原发癌（second primary cancer,SPC）或第三原发癌误诊为转移癌而错失治疗良机[1]，MPC逐渐引起关注。
多原发癌又名重复癌，是指个体内同时或先后发生≥2个原发性恶性肿瘤，根据诊断时间的先后将其分为：同时癌（诊断时间间隔≤6个月）和异时性癌（诊断时间＞6个月）两种[2]。MPC既可存在于同一个体的单个器官，也可存在于个体的多个器官中，其诊断主要依据1932年WARREN提出的标准：（1）每一肿瘤均证明为恶性；（2）具有不同的组织类型；（3）必须排除转移或复发肿瘤[1]。目前，研究学者多以个案病例的形式报道MPC，对其病因、发病机制等方面的认识仍需完善[3]。
1.2多原发癌的发病原因
现有研究[4-17]表明，MPC的发生历经多个阶段，涉及众多因素，主要包括遗传因素、医源性因素、环境生活因素等等。
1.2.1遗传因素
癌症从根本上讲属于细胞水平上的遗传紊乱。目前，公认的MPC发病机制为Slaughter等提出的“区域癌化”理论，指由于整个区域的多基因发生异常变化，上呼吸道和消化道上皮表面恶性病变或癌前病变的风险增加，且长期暴露于致癌因素可导致组织细胞中基因发生异常变化。这一理论在肺、宫颈、膀胱等癌症中得以印证，但仍需深入研究[4]。
1.2.2医源性因素
MPC患者一旦确诊，无论采取放疗还是化疗的方式，均有再次诱发肿瘤的风险[5]。Huang YJ[6]等发现乳腺癌放疗组的患者发生SPC的危险比非放疗组高9倍。Wood等[7]研究表明肿瘤患者经含烷化剂方案化疗后，10年内发生治疗相关急性白血病及肺癌等实体肿瘤的风险增高。此外，Grantzau T等[8]与Thomsen MS[9]等的研究也证明了这一观点。
1.2.3环境生活因素
MPC患者的分布通常具有明显的地域差异。在我国，河南林州地区以食管癌MPC最为常见[10]，广东省以鼻咽癌MPC常见[11]，而日本最常见的MPC为胃癌[12-13]，这可能与各地风俗习惯、生活背景不同有关。Tabuchi T[14]等发现，若吸烟组肿瘤患者确诊后戒烟可有效降低新原位癌发生的风险，且Park SM[15]等表明肥胖与酗酒均可增加SPC的发病风险，提示MPC的发生与环境生活因素相关。
1.3多原发癌的治疗及预后
研究发现不论是FPC还是SPC，未行手术根治术的患者死亡风险高于行手术根治术的患者[16]。且张真等[17]研究表明双癌切除组患者较非双癌切除组患者的中位生存期长，故尽管目前MPC患者尚无统一的治疗方案，但多以手术切除为主，且应在条件允许的情况下尽早切除癌变病灶。然而对于恶性程度高、肿瘤边界不清的患者选择手术可能加速死亡，这时需采用化疗、放疗、生活方式干预等措施，以延长患者的生存时间。此外，医护人员须及时区别MPC与转移癌，并综合考虑患者身体状况、经济能力、肿瘤病理类型以及临床分期等因素，再进行治疗。MPC患者的预后因人而异，影响因素众多，包括发病间期、肿瘤恶性程度、治疗方案、身体状况等。其中，各原发癌间隔时间越长，预后越好[5]。
1.4小结与展望
据统计，MPC发病率在国内约2.67%，国外约0.73%-11.70%[1]，尽管近年来有关MPC的研究有所增多，但大都以肺MPC、胰腺MPC为主，针对以卵巢为首发癌的MPC（以下简称卵巢癌首发MPC）鲜有报道。然而卵巢癌发病隐匿，早期诊断困难，死亡率高，是女性生殖系统常见肿瘤中最严重的疾病[18]。在诊治过程中，医护人员及时区分卵巢癌首发MPC与卵巢转移癌有助于治疗方案的选择。综上，开展相关研究十分重要。
本研究拟基于SEER数据库收集于2000-2016年期间诊断为卵巢癌首发MPC患者的相关信息，计算其SIR及95%CI，比较卵巢癌患者基于一般人群发生不同肿瘤的风险差异；另筛选出符合纳入标准的患者进行生存分析，探讨预后影响因素，为其治疗及预后提供更深入的见解和意见，尽可能延长患者的生存时间。
2、前言
研究发现MPC女性患者中以乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科系统肿瘤常见[5]，而现有MPC研究多以肺、乳腺为主，卵巢癌首发MPC鲜有报道。卵巢癌因其解剖位置隐蔽，早期诊断困难，病死率高，是女性常见生殖系统肿瘤中最严重的疾病[18]。本研究基于SEER数据库在短时间内收集大量有关卵巢癌首发MPC患者的信息，且SEER数据库作为北美最具代表性的数据库之一，其资料可靠，具有权威性[19]。通过使用SEER*Stat软件（8.3.6版本）计算出SIR及95%CI，比较卵巢癌患者基于一般人群发生不同肿瘤的风险差异，并纳入符合标准的患者进行生存分析，探讨预后影响因素，尽可能延长患者的生存时间。
3、材料与方法
3.1数据获取、计算SIR及其95%CI
目前，SEER数据库已有18个登记站，收集了许多肿瘤患者的详细信息及循证医学相关资料，其不仅可代表X28%的普通人口，而且资料来源可靠，具有权威性[19]。本研究基于SEER*Stat软件（8.3.6版本）收集到3012例于2000-2016年期间明确诊断为卵巢癌首发MPC患者的信息。步骤如图1：
图1数据获取及SIR计算流程图
Figure 1 The Flowchart of Data Acquisition and SIR Calculation
3.2预后分析的病例选择
3.2.1入选标准
①参照国际肿瘤学疾病分类第三版（International Classification of Diseases for Oncology，3rd edition，ICD-O-3），选取在2000-2016年期间明确诊断为卵巢癌相关MPC的患者；②诊断年龄≥18岁的患者；③随访资料较为完整的患者。
3.2.2排除标准
①参照ICD-O-3发现第一原发部位缺失或其部位不是卵巢癌的患者；②参照ICD-O-3诊断原位癌为良性肿瘤的患者；③生存时间缺失或仅通过尸检报告、死亡证明诊断的患者。
3.3研究变量的选择及分组
参考学者意见、American Joint Committee on Cancer（AJCC）临床指南、CS肿瘤信息采集系统后，选取如下研究变量：诊断年龄、诊断年份、婚姻状况、保险参与状况、种族类型、肿瘤病理分级、TNM分期、是否手术治疗、肿瘤大小、生存状态、存活时间，并以生存状态、存活时间作为反应变量，其余为因变量。
参考相关研究[20-21]，上述变量分组情况如表1：
表1研究变量分组
| 研究变量 | 变量分组 | |||||||
| 诊断年龄 | ≤60岁； | ＞60岁； | ||||||
| 诊断年份 | 2000-2007年； | 2008-2016年； | ||||||
| 婚姻状况 | 已婚； | 单身未婚； | 离异、分居或丧偶； | |||||
| 保险状况 | 参保； | 未参保； | ||||||
| 种族类型 | 黑种人； | 白种人； | 其他人种（X印第安人/土著人、亚洲人/太平洋岛民） | |||||
| 肿瘤分级 | Grade I； | Grade II； | Grade III； | Grade IV； | ||||
| TNM分期 | I期； | II期； | III期； | IV期； | ||||
| 手术治疗 | 已手术； | 未手术； | ||||||
| 肿瘤大小 | ＜2cm； | 2-5cm； | ＞5cm； | |||||
| 生存状况 | 存活； | 死亡。 | ||||||
3.4统计分析方法
3.4.1卵巢癌患者发癌风险
本研究利用SEER*Stat软件（8.3.6版本）共收集到3012例卵巢癌首发MPC患者的信息，并以一般人群为参照计算其SIR及95%CI，衡量卵巢癌患者发生不同肿瘤的风险。SIR属相对风险指标，被广泛用于比较不同变量之间基于总体发病的相关性强弱[22]，其计算公式如下：
SIR=某癌发生人数/预期发癌人数
值得注意的是，MPC患者首发卵巢癌后发生某种癌症的总数记作某癌发生人数，而预期发癌人数根据参考人群中肿瘤发生率计算得出[23]。
3.4.2预后分析
（1）筛选出符合标准的卵巢癌首发MPC患者，共2996例。采用Kaplan-Meier法计算其生存率并绘制生存曲线后，进行Log-rank检验。
（2）将上述结果中有统计学意义的变量纳入Cox回归模型进行多因素分析，获得影响卵巢癌首发MPC患者预后的相关因素，并用HR和95%CI表示（P＜0.05认为差异有统计学意义）。
4、结果
4.1基本特征
符合筛选标准的2996例卵巢癌首发MPC患者从确诊至2016年期间，共1588人（53.00%）死亡，1408人（46.9%）存活。其平均年龄为59.91岁，平均生存时间为85.50月；其它具体人口学信息及临床病理特征如表2：
表2 2996例患者的人口学信息及临床病理特征
| 研究变量 | 总人数（人） | 百分比（%） | |
| 诊断年龄 | ≤60岁 | 1514 | 50.53 |
| ＞60岁 | 1482 | 49.47 | |
| 诊断年份 | 2000-2007年 | 1852 | 61.82 |
| 2008-2016年 | 1144 | 38.18 | |
| 婚姻状况 | 已婚 | 1551 | 51.77 |
| 单身未婚 | 557 | 18.59 | |
| 离异、分居或丧偶 | 771 | 25.73 | |
| 未知 | 117 | 3.91 | |
| 保险状况 | 参与保险 | 924 | 30.84 |
| 未参与保险 | 54 | 1.80 | |
| 未知 | 2018 | 67.36 | |
| 种族类型 | 黑人 | 215 | 7.18 |
| 白人 | 2558 | 85.38 | |
| 其他 | 221 | 7.38 | |
| 未知 | 2 | 0.06 | |
| 肿瘤分级 | Grade I | 314 | 10.48 |
| Grade II | 508 | 16.96 | |
| Grade III | 984 | 32.84 | |
| Grade IV | 361 | 12.05 | |
| 未知 | 829 | 27.67 | |
| TNM分期 | I期 | 631 | 21.06 |
| II期 | 201 | 6.71 | |
| III期 | 532 | 17.76 | |
| IV期 | 341 | 11.38 | |
| 未知 | 1291 | 43.09 | |
表2-续表
| 研究变量 | 总人数（人） | 百分比（%） | |
| 手术治疗 | 已手术 | 2573 | 85.88 |
| 未手术 | 39 | 1.30 | |
| 未知 | 204 | 6.81 | |
| 肿瘤大小 | ＜2cm | 104 | 3.47 |
| 2-5cm | 203 | 6.77 | |
| ＞5cm | 1104 | 36.85 | |
4.2卵巢癌患者发生不同肿瘤的风险
总体而言，卵巢癌患者发生肿瘤的风险（SIR=1.06，95%CI：1.02-1.09）高于一般人群，且胃癌（SIR=1.42，95%CI：1.08-1.84）、白血病（SIR=2.17，95%CI：1.85-2.53）、小肠癌（SIR=2.69，95%CI：1.92-3.67）、阴道癌（SIR=6.51，95%CI：4.58-8.97）等发病风险明显增加。此外，其发生淋巴瘤（SIR=0.73，95%CI：0.59-0.88）、非霍奇金淋巴瘤（SIR=0.73，95%CI：0.59-0.90）、肺癌和支气管癌（SIR=0.71，95%CI：0.63-0.79）、子宫颈癌（SIR=0.39，95%CI：0.63-0.79）的风险低于一般人群，具体如表3。
表3 3012例卵巢癌首发MPC患者再发不同恶性肿瘤的风险
| 肿瘤发生部位 | 发病人数(人) | 预期人数(人) | SIR(95%CI) |
| 所有部位 | 3,325 | 3,144.82 | 1.06#(1.02-1.09) |
| 除了非黑色素瘤皮肤外的所有部位 | 3,312 | 3,134.16 | 1.06#(1.02-1.09) |
| 所有实体瘤 | 2,912 | 2,813.68 | 1.03 (1.00-1.07) |
| 口咽癌 | 48 | 48.86 | 0.98 (0.72-1.30) |
| 消化系统肿瘤 | 672 | 559.44 | 1.20#(1.11-1.30) |
| 胃癌 | 57 | 40.05 | 1.42#(1.08-1.84) |
| 小肠癌 | 40 | 14.85 | 2.69#(1.92-3.67) |
| 结肠癌(直肠除外) | 261 | 226.57 | 1.15#(1.02-1.30) |
| 肝癌 | 24 | 28.48 | 0.84 (0.54-1.25) |
| 胰腺癌 | 114 | 94.69 | 1.20 (0.99-1.45) |
| 腹膜后肿瘤 | 4 | 2.46 | 1.63 (0.44-4.17) |
| 喉癌 | 7 | 9.82 | 0.71 (0.29-1.47) |
| 胸膜癌 | 0 | 0.17 | 0.00 (0.00-21.71) |
| 肺癌和支气管癌 | 319 | 450.05 | 0.71#(0.63-0.79) |
| 气管癌 | 0 | 0.31 | 0.00 (0.00-11.79) |
| 包括心脏在内的软组织肿瘤 | 30 | 16.82 | 1.78#(1.20-2.55) |
表3-续表
| 肿瘤发生部位 | 发病人数(人) | 预期人数(人) | SIR(95%CI) |
| 皮肤癌(不包括基底层和鳞状) | 125 | 127.50 | 0.98 (0.82-1.17) |
| 皮肤恶性黑色素瘤 | 112 | 116.85 | 0.96 (0.79-1.15) |
| 乳腺癌 | 929 | 937.17 | 0.99 (0.93-1.06) |
| 女性乳腺癌 | 929 | 937.17 | 0.99 (0.93-1.06) |
| 女性生殖系统肿瘤 | 382 | 366.15 | 1.04 (0.94-1.15) |
| 子宫颈肿瘤 | 14 | 36.07 | 0.39#(0.21-0.65) |
| 子宫体与子宫肿瘤 | 215 | 204.89 | 1.05 (0.91-1.20) |
| 子宫体肿瘤 | 209 | 199.39 | 1.05 (0.91-1.20) |
| 子宫癌 | 6 | 5.50 | 1.09 (0.40-2.38) |
| 卵巢癌 | 90 | 91.29 | 0.99 (0.79-1.21) |
| 阴道癌 | 37 | 5.69 | 6.51#(4.58-8.97) |
| 外阴肿瘤 | 18 | 19.33 | 0.93 (0.55-1.47) |
| 其他女性生殖器官肿瘤 | 8 | 8.88 | 0.90 (0.39-1.77) |
| 泌尿系统肿瘤 | 204 | 165.34 | 1.23#(1.07-1.42) |
| 膀胱癌 | 92 | 77.85 | 1.18 (0.95-1.45) |
| 肾脏肿瘤 | 103 | 76.43 | 1.35#(1.10-1.63) |
| 脑部和其他神经系统肿瘤 | 31 | 32.61 | 0.95 (0.65-1.35) |
| 脑部肿瘤 | 30 | 30.88 | 0.97 (0.66-1.39) |
| 内分泌系统肿瘤 | 163 | 93.60 | 1.74#(1.48-2.03) |
| 甲状腺癌 | 162 | 90.01 | 1.80#(1.53-2.10) |
| 淋巴瘤 | 101 | 138.89 | 0.73#(0.59-0.88) |
| 非霍奇金淋巴瘤 | 96 | 130.83 | 0.73#(0.59-0.90) |
| 白血病 | 162 | 74.80 | 2.17#(1.85-2.53) |
4.3卵巢癌首发MPC患者的生存分析
4.3.1 Kaplan-Meier分析
患者确诊时年龄≤60岁的生存状况优于年龄＞60岁的患者，其三年生存率分别为86.39%、78.21%，五年生存率分别为76.52%、63.15%，中位生存时间分别为149.00月（134.22-163.78月）、83.00月（76.93-89.07月），生存曲线见图2-1。
患者于2000-2007年确诊的生存状况比在2008-2016年确诊的患者的生存状况好，其三年生存率分别为85.34%、77.31%，五年生存率分别为73.79%、62.69%，中位生存时间分别为122.00月（114.72-129.28月）、80.00月（74.22-85.78月），生存曲线见图2-2。
就婚姻状况而言，单身未婚的患者生存状况最好，已婚患者次之，离异、分居或丧偶的患者最差；三年生存率分别为83.40%、85.00%、76.00%，五年生存率分别为74.92%、71.84%、61.56%，其中位生存时间分别为133.00月（114.72-151.28月）、118.00月（108.21-127.79月）、80.00月（72.17-87.83月），生存曲线见图2-3。
此外，参与保险者的生存状况优于未参与保险者，其三年生存率分别为80.24%、69.89%，五年生存率分别为66.33%、58.00%，生存曲线见图2-4。
白种人的生存状况优于黑种人，而低于其他人种；其三年生存率分别为82.77%、74.51%、84.42%，五年生存率分别为70.80%、57.65%、70.85%，中位生存时间分别为111.00月（104.69-117.31月）、72.00月（56.67-87.33月）、125.00月（86.60-163.40月），生存曲线见图2-5。
对于肿瘤分级来讲，患者的生存状况由好到差依次为Grade I、Grade II、Grade IV、Grade III；其三年生存率分别为90.48%、87.38%、82.65%、80.64%，五年生存率分别为79.17%、75.56%、69.17%、66.58%，中位生存时间分别为147.00月（121.20-172.80月），128.00月（113.98-142.02月）、101.00月（84.07-117.93月），99.00月（91.00-107.01月），生存曲线见图2-6。
对于TNM分期而言，其生存状况随TNM期别的增加而变差。TNM I期、II期、III期、IV期的三年生存率分别为91.21%、88.14%、75.93%、66.93%，五年生存率分别为81.69%、76.00%、59.45%、47.93%，生存曲线见图2-7。
此外，患者采取手术治疗后的生存状况胜于未手术的患者，其三年生存率分别84.48%、58.38%，五年生存率分别为72.08%、50.04%，中位生存时间分别为115.00月（108.39-121.61月），66.00月（53.07-78.93月），生存曲线见图2-8。
就肿瘤大小而言，肿瘤大小＜2cm患者的生存状况最好，其次为肿瘤大小＞5cm的患者，肿瘤大小为2-5cm的患者生存状况最差；其三年生存率分别为84.94%、83.54%、80.55%，五年生存率分别为71.97%、70.35%、63.89%，生存曲线见图2-9。
4.3.2 Log-rank检验
检验结果表明诊断年龄（2=153.35）、诊断年份（2=68.12）、婚姻状况（2=74.05）、种族（2=19.15）、肿瘤病理分级（2=29.00）、TNM分期（2=196.96）、是否手术治疗（2=13.83）与卵巢癌首发MPC患者预后相关（P<0.01）；而是否参与保险（2=0.01，P=0.95）、肿瘤大小（2=1.01，P=0.61）与卵巢癌首发MPC患者预后无关；详见表4。
图2-1不同诊断年龄的生存曲线图
Figure 2-1 Survival curve of different age at diagnosis
图2-2不同诊断年份的生存曲线图
Figure 2-2 Survival curve of the year of diagnosis
图2-3不同婚姻状况的生存曲线图
Figure 2-3 Survival curve of different marital status at diagnosis
图2-4不同婚姻状况的生存曲线图
Figure 2-4 Survival curve of different insurance status
图2-5不同种族的生存曲线图
Figure 2-5 Survival curve of different race
图2-6不同Grade分期的生存曲线图
Figure 2-6 Survival curve of different grade
图2-7不同TNM分期的生存曲线图
Figure 2-7 Survival curve of different TNM stage
图2-8是否手术治疗的生存曲线图
Figure 2-8 Survival curve of different s
urgery status
urgery status
图2-9肿瘤不同大小的生存曲线图
Figure 2-9 Survival curve of different CS tumor size
表4 2996例卵巢癌首发MPC患者生存率及log-rank检验结果
| 研究变量 | 三年生存率(%) | 五年生存率(%) |
中位生存时间(月) (95%CI) |
Log rank (Χ2) |
P值 |
| 诊断年龄 | 153.35 | ＜0.01# | |||
| ≤60岁 | 86.39 | 76.52 | 149.00(134.22-163.78) | ||
| ＞60岁 | 78.21 | 63.15 | 83.00(76.93-89.07) | ||
| 诊断年份 | 68.12 | ＜0.01# | |||
| 2000-2007年 | 85.34 | 73.79 | 122.00(114.72-129.28) | ||
| 2008-2016年 | 77.31 | 62.69 | 80.00(74.22-85.78) | ||
| 婚姻状况 | 74.05 | ＜0.01# | |||
| 已婚 | 85.00 | 71.84 | 118.00(108.21-127.79) | ||
| 单身未婚 | 83.40 | 74.92 | 133.00(114.72-151.28) | ||
| 离异、分居或丧偶 | 76.00 | 61.56 | 80.00(72.17-87.83) | ||
| 保险状况 | 0.01 | 0.95 | |||
| 参与保险 | 80.24 | 66.33 | 86.00(77.34-94.66) | ||
| 未参与保险 | 69.89 | 58.00 | |||
| 种族类型 | 19.15 | ＜0.01# | |||
| 黑人 | 74.51 | 57.65 | 72.00(56.67-87.33) | ||
| 白人 | 82.77 | 70.80 | 111.00(104.69-117.31) | ||
| 其他 | 84.42 | 70.85 | 125.00(86.60-163.40) | ||
| 肿瘤分级 | 29.00 | ＜0.01# | |||
| Grade I | 90.48 | 79.17 | 147.00(121.20-172.80) | ||
| Grade II | 87.38 | 75.56 | 128.00(113.98-142.02) | ||
| Grade III | 80.64 | 66.58 | 99.00(91.00-107.01) | ||
| Grade IV | 82.65 | 69.17 | 101.00(84.07-117.93) | ||
| TNM分期 | 196.96 | ＜0.01# | |||
| I期 | 91.21 | 81.69 | |||
| II期 | 88.14 | 76.00 | |||
| III期 | 75.93 | 59.45 | 76.00(68.28-83.72) | ||
| IV期 | 66.93 | 47.93 | 59.00(52.08-65.92) | ||
| 手术治疗 | 13.83 | ＜0.01# | |||
| 已手术 | 84.48 | 72.08 | 115.00(108.39-121.61) | ||
| 未手术 | 58.38 | 50.04 | 66.00(53.07-78.93) | ||
| 肿瘤大小 | 1.01 | 0.61 | |||
| ＜2cm | 84.94 | 71.97 | 119.00 | ||
| 2-5cm | 80.55 | 63.89 | 104.00(58.88-149.12) | ||
| ＞5cm | 83.54 | 70.35 | 107.00(96.36-117.64) | ||
4.4卵巢癌首发MPC患者预后多因素分析
将Log-rank检验结果中有统计学意义的研究变量纳入COX回归模型进行多因素分析，结果显示诊断年龄、诊断年份、婚姻状况、TNM分期和是否手术治疗是卵巢癌首发MPC患者预后的影响因素（P＜0.01）。其中，确诊时年龄＞60岁的患者发生死亡的风险是确诊时年龄≤60岁患者的1.43（95%CI：1.20-1.69）倍；于2008-2016年得到诊断的患者死亡风险是2000-2007年得以诊断患者的1.47（95%CI：1.23-1.76）倍；对于婚姻状况而言，离异、分居或丧偶的患者发生死亡的风险是已婚患者的1.26（95%CI：1.04-1.52）倍，而单身未婚的患者与已婚患者的死亡风险比不具有统计学意义（P=0.57）。此外，TNM III期、IV期患者发生死亡的风险分别是是I期患者的2.34（95%CI：1.90-2.87）倍、2.89（95%CI：2.26-3.68）倍，而II期患者与I期患者的死亡风险比不具有统计学意义（P=0.24）；且卵巢癌患者确诊后未手术者的死亡风险是实施手术患者的6.34（95%CI：1.56-25.86）倍（P=0.01），详见表5。
表5卵巢癌首发MPC患者预后的多因素分析
| 研究变量 | HR | 95%CI | P值 | |
| 诊断年龄 | ≤60岁 | Ref | Ref | |
| ＞60岁 | 1.43 | 1.20-1.69 | ＜0.01# | |
| 诊断年份 | 2000-2007年 | Ref | Ref | |
| 2008-2016年 | 1.47 | 1.23-1.76 | ＜0.01# | |
| 婚姻状况 | 已婚 | Ref | Ref | |
| 单身未婚 | 0.93 | 0.74-1.18 | 0.57 | |
| 离异、分居或丧偶 | 1.26 | 1.04-1.52 | 0.02# | |
| TNM分期 | I期 | Ref | Ref | |
| II期 | 1.20 | 0.88-1.62 | 0.24 | |
| III期 | 2.34 | 1.90-2.87 | ＜0.01# | |
| IV期 | 2.89 | 2.26-3.68 | ＜0.01# | |
| 手术治疗 | 已手术 | Ref | Ref | |
| 未手术 | 6.34 | 1.56-25.86 | 0.01# |
t.
5、讨论
5.1卵巢癌患者发癌风险
如今高速发展的医疗技术在提高疾病诊断水平的同时，也延长了大多数肿瘤患者的生存时间。本研究通过计算SIR及其95%CI，比较卵巢癌患者基于一般人群发生不同肿瘤的风险差异，进一步指导其治疗及预后。总体而言，卵巢癌患者发癌风险高于一般人群。或因大多数肿瘤患者自身对肿瘤疾病有较高的遗传易感性[5]，且免疫功能低下，通常难以抵挡致癌因素侵入机体[24-25]，所以患者在生存时间延长期间，其再发肿瘤的风险随之增加。再者，肿瘤的发生往往经多个步骤形成、涉及多个因素[4-17]，与有害环境生活因素在体内长年累积密切相关；肿瘤患者即使经有效治疗也未能彻底逆转累积效应[26]，因此卵巢癌患者罹患肿瘤的风险高于一般人群。
此外，本研究发现卵巢癌患者发生消化系统肿瘤、肾脏肿瘤、甲状腺癌、阴道癌、白血病等肿瘤性疾病的风险增加；且其罹患阴道癌的风险最高（SIR=6.51），原因可能是卵巢癌的确诊多需辅助阴道超声技术，致使患者在治疗或随访的过程中发现阴道癌的几率大大增加。目前，卵巢癌患者使用的治疗药物主要包括铂类、紫杉醇类、烷化剂类、激素类和生物靶向类等[27]，而现有研究证明卵巢癌患者经铂类药物[28]、含烷化剂药物[7]治疗后，其发生白血病的风险增加，医护人员应多加以防范。宋诗平等[29]、李国萍等[30]两个研究团队均发现：甲状腺癌细胞中的雌激素受体（ER）表达明显升高，而卵巢作为性激素敏感器官极有可能通过激素代谢途径而增加甲状腺癌发病风险。另外，已有研究发现在肺腺癌及妇科恶性肿瘤患者的血清中HE4水平升高[31]，且李丽等[32-33]证实HE4是肾损伤发生纤维化时分泌或形成的分子标志物，或许可以认为有某种潜在机制使卵巢癌患者发生肾脏肿瘤、肺腺癌的风险增加。
且Wood等[7]研究表明肿瘤患者经含烷化剂方案化疗后，10年内发生肺癌等实体肿瘤的风险增高，然而本研究结果表明卵巢癌患者发生肺癌的风险低于一般人群，两者相悖，相关研究仍需深入。此外，本研究还发现卵巢癌患者罹患支气管癌、子宫颈癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的风险低于一般人群。但由于卵巢癌并发淋巴瘤实属罕见，相关研究稀缺，目前未有充分证据显示患者发生淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的风险高低。而卵巢癌患者发生子宫颈癌的风险低于一般人群的原因可能是子宫颈与卵巢组织来源相同[34]，药物在治疗卵巢癌的同时与子宫颈发生相互作用而降低其癌变可能。值得注意的是，本研究显示卵巢癌患者发生乳腺癌的风险与一般人群无统计学差异，原因可能是一些卵巢癌患者在治疗时期行双附件切除术，降低乳腺癌变风险。然而不少研究[35-36]证明乳腺癌和卵巢癌存在数个相同的危险因素，例如疾病家族史、BRCA1/2基因突变、年龄增长、性激素敏感等等，易增加彼此发病风险，该结果有待进一步确证。
5.2生存分析
研究结果显示确诊时年龄≤60岁、于2000-2007年确诊、肿瘤大小＜2cm、进行手术治疗的患者，其生存状况均明显高于其各自的对比组，提示卵巢癌首发MPC患者若早发现、早诊断，早治疗，预后良好，且应尽可能按照癌灶各自的病理类型、临床分期等采用根治性治疗。此外，本研究显示单身未婚的患者生存状况最好，已婚患者次之，离异、分居或丧偶的患者最差。然而李明锦等[37]研究发现已婚者因有家庭支持、心理状况良好，生存质量相对较高，与本研究结果并不完全一致，婚姻状况对卵巢首发MPC患者预后的影响有待进一步研究。Berkowitz Z等[38]在研究乳腺癌患者（年龄≤50岁）再发卵巢癌的预后时表明其他人种的生存状况最好，白种人次之，黑种人最差，与本次结果相似。总体看来，Grade I、TNM I期患者生存状况最好，且肿瘤分级越高、TNM分期越大，生存状况越差。陈曦等[39]在分析子宫内膜与卵巢双原发癌的预后影响因素时同样表明肿瘤病理分级、TNM分期等是其预后危险因素。
Log-rank检验结果表明诊断年龄、诊断年份、是否手术治疗、婚姻状况、种族、肿瘤分级、TNM分期均与预后相关，且经上述分析发现该结果与现有研究基本保持一致；然而，本研究显示肿瘤大小、参与保险情况与患者预后无统计学关联，原因可能是存在混杂因素或因研究变量的各组之间对结局事件的前期差异大，后期差异小，而Log-rank检验对结局事件的远期差异敏感所致[40]。
5.3 COX多因素预后分析
该结果显示诊断年龄、诊断年份、婚姻状况、TNM分期和手术情况是影响卵巢癌首发MPC患者预后的重要因素。而种族与肿瘤病理对其预后的影响无统计学意义，推测原因可能为：卵巢癌化疗常用药（例如紫杉醇）在体内主要通过肝药酶代谢，而不同人种体内酶代谢能力不同导致预后有所差异[41-43]；也可能是因为种族差异多伴随着社会经济地位、环境生活方式等差异，对患者预后起混杂作用。就肿瘤病理分级而言，不少研究[44-45]表明其不仅是是卵巢癌预后影响因素，也是MPC患者预后影响因素，而本次Cox多因素分析结果显示肿瘤不同病理分级对卵巢癌首发MPC患者预后的影响无显著差别，或因本研究是基于XSEER数据库进行信息搜集，与上述文献数据来源不同而有偏差，也或因患者兼具MPC、卵巢癌患者双重身份，某种潜在机制掩盖了肿瘤不同病理分级的影响，应扩大样本进行深入研究。
5.4优点与不足
在中国，MPC发病率低，临床上少见[1]，研究人员难以在短时间内搜集大量有关卵巢癌MPC患者的信息。SEER数据库是北美最具代表性的数据库之一，可在短时间内收集大量卵巢癌MPC患者宝贵的相关资料，节省精力[19]。本研究不仅计算出卵巢癌患者基于一般人群发生不同肿瘤的风险差异，而且得出卵巢癌首发MPC患者的预后影响因素，所得结论与现有研究基本保持一致，可为患者的治疗及预后提供有效指导。
然而，尚有一小部分研究结果存在争议，或与研究只纳入XSEER数据库中的信息有关，应收集不同来源的数据库资料，并扩大样本量进一步分析验证。此外，查阅大量文献后发现，不论是卵巢癌患者还是MPC患者，其预后分析因素大多包含家族史、遗传易感性、治疗方式等，但SEER数据库中并未收录相关指标[46]，需另行开展相关研究。
6、结论
卵巢癌首发MPC患者的诊疗关键为早发现、早诊断，早治疗，尽可能按照癌灶各自的病理分级、临床分期等采取根治性治疗，且应加强医学观察，警惕白血病、阴道癌、消化系统肿瘤等疾病发生。此外，诊断年龄、诊断年份、婚姻状况、TNM分期、是否手术治疗是影响卵巢癌首发MPC患者预后的重要因素。
7、致谢
时光荏苒，白驹过隙，五年的大学生活即将接近尾声。回首五年求学路，有许多难以忘却的经历，也有许多需要感谢的人。借此机会，我首先想要感谢学校，是它给予我学习的机会，并让我感受到“木直中绳，博学载医”的深刻内涵；其次，我想感谢我的指导老师–田文静教授，老师轻松活泼的教学氛围、一丝不苟的工作态度让我对流行病学产生了浓厚兴趣，在实习这段期间，老师不仅授予我专业知识，还不断地鼓励我，此次论文的顺利开展同样得益于老师的支持与指导；另外，我还想向魏蓉蓉、洪佳两位师姐表达谢意，在我遇到困难的时候，俩位师姐提供帮助，我从她们身上不仅学到了知识，也加深了对助人为乐的理解。最后，向所有帮助过我的朋友、同学、室友、父母等致谢，感谢你们的陪伴与支持！
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