瑞舒伐他汀钙片药物临床应用及疗效

　　摘要

目的：随着社会的发展，生活水平的不断提高，不良的生活习惯，高脂血症成为了现在中老年人的高发病症，并且逐渐年轻化，高脂血症是由于脂肪代谢异常引起血中总胆固醇/三酰甘油过高或高密度脂蛋白胆固醇过低所致血脂异常，高脂血症引起的动脉粥样硬化，从而导致高血压，冠心病，脑卒中，并且具有糖尿病密切相关，这些疾病均存在发病率高，危害大的特点，是威胁中老年人健康的主要原因，给社会和家庭带来了严重的思想负担和经济压力。方法：高脂血症的治疗主要还是依靠药物治疗，降血脂药物作为目前药物研发的活跃领域，已经取得了较为显著地成绩，本文将对瑞舒伐他汀钙片药物的应用状况做一综述。结果：有效的降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）降低三酰甘油（TG）结论：本品能适用于大多数患者，能相对安全的作用于无禁忌症的人群。

　　关键词：瑞舒伐他汀钙片；降低总胆固醇；药物临床应用；疗效

　　前言

他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-GoA）还原酶抑制药，是目前最有效的降脂药物，不仅能强效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL），而且能一定程度上降低三酰甘油（TG），还能升高高密度脂蛋白（HDL），所以他汀类药物也可以称为较全面的调脂药。他汀类药物的作用机制是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），治疗动脉粥样硬化，现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。近年来，研究发现他汀类药物具有多方面非降脂作用，其中包括抑制动脉粥样硬化于血栓形成，还具有缓解器官移植后的排异反应，治疗骨质疏松、抗肿瘤、抗老年痴呆等多种作用。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

　　瑞舒伐他汀钙片药物成分

本品活性成份为瑞舒伐他汀钙。

化学名称：双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）

化学结构式：

分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca

分子量：1001.13

　　瑞舒伐他汀钙片药物概况

　　1.瑞舒伐他汀钙片适用的人群

其一，在通过饮食以及药物进行治疗之后，其血脂仍然异常的人群。

其二，高胆固醇血症类人群。

其三，混合型血脂异常类人群。

其四，纯合子家族性高胆固醇血症的患者。

　　2.瑞舒伐他汀钙片不适用的人群

其一，对瑞舒伐他汀或本品中任何成分过敏者；

其二，活动性肝病患者。

其三，血清转氨酶持续升高超过3倍；

其四，严重的肾功能损害的患者；

其五，肌病患者

其六，同时使用环孢素的患者;

其七，妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女

　　3.药理作用

瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。

对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、ApoB等水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。

3.1降血脂作用

罗伐他汀降血脂作用明显,一般他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平为17%～54%。而罗伐他汀的Ⅱ期临床试验结果表明,剂量为80mg时,其降LDL-C达65%,是目前他汀类药物中疗效最好的。罗伐他汀可以增加LDL受体的数量。在人肝细胞瘤中,罗伐他汀提高LDL受体的mRNA量比普伐他汀约多10倍。

3.2对肝细胞的选择性作用

源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因,而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的。罗伐他汀的主要作用部位是肝脏,从抑制固醇合成看,该药对大鼠肝脏的选择性要比对外周组织的选择性高,并且比普伐他汀或辛伐他汀对肝组织的选择性要高。通过主动吸收过程,罗伐他汀被吸收到肝细胞中,它在大鼠肝细胞中对胆固醇的抑制效力比在成纤维细胞中高1000倍。

3.3抗动脉粥样硬化作用

罗伐他汀能降低血脂,减少脂质浸润和泡沫细胞形成,对延迟动脉粥样硬化有利;该药还可通过阻断羟甲基戊二酸通路,特别是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而稳定粥样斑块,延缓动脉粥样硬化的发生、发展。

　　4不良反应

经过不断地试验发现此药物所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。

不良事件的频率按如下次序排列：常见(>1/100，，1/10);偶见(>1/1，000，1<100);罕见(>1/10，000．<1000);十分罕见(>10000)

常见：内分泌失调（糖尿病1）：神经系统异常（头痛、头晕）；胃肠道异常（便秘、恶心、腹痛）：骨骼肌、关节和骨骼异常（肌痛）；全身异常（无力）。

偶见：皮肤和皮下组织异常（瘙痒、皮疹和荨麻疹）

罕见：免疫系统异常（过敏反应，包括血管性水肿）：胃肠道异常（胰腺炎）：骨骼肌、关节和骨骼异常（肌病（包括肌炎）和横纹肌溶解）；

同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。

对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管。不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%。在20mg剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至+的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。根据临床试验和迄今为止的上市后的数据还不能确定蛋白尿和急性或进展性肾脏疾病之间的因果关系。

在使用本品的患者中已经观察到血尿，来自临床试验的数据表明其发生率很低。

对骨骼肌的影响：在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病（包括肌炎），以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。

在服用本品的患者中观察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈剂量相关性：大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若CK水平升高(]5xULN)，应中止治疗（见【注意事项】）。

对肝脏的影响：同其它HMG－CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。

上市后经验：除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良事件：

罕见：肝胆系统疾病（肝转氨酶升高）。

十分罕见：神经系统疾病（多发性神经病，记忆丧失）：肝胆系统疾病（黄疸，肝炎）：肌肉骨骼系统疾病（关节痛）：泌尿系统疾病（血尿）。

未知：呼吸、胸廓、纵隔疾病（咳嗽、呼吸困难）：胃肠系统疾病（腹泻）；皮肤和皮下组织疾病(Stevens-Johnson综合征)：-般症状和用药部位状况（水肿）：精神疾病：抑郁、睡眠障碍（包括失眠和梦魇）

儿科患者人群：接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期52周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于10xULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于儿童和青少年患者中的安全性与成人相似。

　　瑞舒伐他汀钙片临床试验研究

在中国进行的注册临床研究为随机、双盲、两组平行分组、采用瑞舒伐他汀钙片10mg进行的为期12周的阳性药物对照研究。在第12周时，使用瑞舒伐他汀钙片10mg仍未达到ATPIIILDL-C目标的患者，增加瑞舒伐他汀钙的剂量至20mg延续治疗8周，此阶段为开放性、非对照研究。

来自各危险分层的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg12周的治疗。本研究随机时的基线血LDL-C为192±20.2mg/dl。研究结果显示，瑞舒伐他汀10mg治疗12周后血LDL-C的降低百分比率为45.6%；血TC和ApoB的降低百分比率分别为33.2%和40.3%；同时，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoA-I分别升高6.6%和12.5%，使TG降低22.8%。瑞舒伐他汀10mg使78.0%的受试者的LDL-C达到X国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第三次专向调查报告（NCEPATPIII）的靶目标，在冠心病及其等危症这一高危人群中的达标率为56.5%。未达标的患者增加剂量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和达标率进一步增加。

在起效时间上，瑞舒伐他汀10mg在治疗6周时已经发挥最大调脂作用，并持续至12周研究结束。

本研究中，与瑞舒伐他汀药物相关的不良事件发生率为6.6%，与对照药相当；研究者判断无药物相关的严重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受试者发生严重不良事件，研究者判断与药物无关。试验期间无死亡病例报告。研究中未出现CK升高超过正常值上限10倍或肌病的受试者，有1例ALT升高超过正常值上限3倍，无不适主诉，研究结束后随访恢复正常，无其它具临床意义的生命体征、实验室指标或心电图改变。有13例患者出现轻度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基线ALT值已轻度升高，但小于正常值上限的1.5倍。

在应用这一产品20mg的后续治疗时，没有出现如肌病等不良情况，同时，也无具临床意义的肝酶升高等情况。

　　参考文献

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　　综述

　　国内外他汀类类药物发展及现状 

临床学、流行病学和病理学的研究表明,在人类的冠心病和动脉粥样硬化的形成和演变过程中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是一个主要危险因素。早在1984年,Framing-ham心脏研究中心的报告就表明,冠心病的发病率与死亡率同血脂中的LDL-C水平成正相关。随着生活水平的逐步提高以及人们对自身健康状况的日益关注,寻找痛苦少、毒副作用低、疗效好、费用少的降低血浆中LDL-C水平的药物已成为近年来医药界关注的热点。在寻找到他汀类羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂以前,人类对降血脂药物的探索并没有停止过。50年代的烟酸(1955年)和普罗布考(Probucol,1977年)属第一阶段,胆汁酸吸附剂(60年代)则属第二阶段,第三阶段开始应用贝特类药物(70年代)。随着对胆固醇生随着对胆固酵生物合成途径的进一步了解,以及对心血管疾病病因在分子水平的研究,人们已认识到,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,任何改变此还原酶活性的因素都将会显著地影体内胆固醇合成,1976年,从真菌桔青霉Penicilliumcit-rinum代谢物中分离得到的ML-236Ｂ（Com-pactin或Devastation）是第一个被证明可以降低母鸡和狗血液中胆固醇浓度的HMG-CoA还原酶抑制剂。虽然Compactin未能开发成药物,却为他汀类药物治疗高脂血症开辟了一条新途径。从此,人们将注意力集中到了如何寻找竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性的物质方面。1987年,第一个商品化的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(Lovastatin,Mevacor,美降之)由默克公司开发成功并上市,随后于1988年又上市了以洛伐他汀为原料半合成的辛伐他汀(Simvastatin,Zocor,舒降之),辛伐他汀在X的上市不仅为百万患者解除或缓解了病症,而且还为开发公司带来巨大财源。成功上市的还有三共公司(Sankyo)源于微生物的产品普伐他汀钠(Pravastatinsodi-um,Pravacol,普拉固,美百乐镇)。由于药用微生物来源的逐步匮乏和寻找难度的加大,为了降低药品生产成本以及对他汀类物质药效基团的认识,人们已将工作重点转移到了他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂的全合成上，并成功开发了半合成或全合成他汀类还原酶抑制剂：辛伐他汀、氟伐他汀钠(Fluvastatinsodium,Lescol)、阿伐他汀钙(Atorvastatincalcium,Lipitor或Sor-tis)、西立伐他汀钠(Cerivastatinsodium,Lipobay)、瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatincalcium）、伊伐他汀（itavastatin，pitavastatin,nisvas-tatin）。其中，瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，原开发代号为S-4522。2003年8月FDA已批准在X上市。伊伐他汀是由NissanChemical/Kowa公司研制开发的新型他汀类血脂调节药物,2003年在日本上市。辛伐他汀由X默克公司开发,1981年获专利权,1989年8月在X上市,商品名Zocor。该公司已在中国进行销售,商品名舒降之。国内四川抗菌素工业研究所已研制并开发上市该产品。氟伐他汀由瑞士山道士公司开发,1994年在英国和X上市,1996年在澳大利亚和印度尼西亚上市,商品名Lescol。已有用进口原料生产的片剂在国内上市。阿伐他汀由X华-纳公司开发,合伙人是辉瑞公司。该产品于1996年底在X和德国上市,商品名Sortis,1997年2月在英国上市,商品名Lipitor,由其分公司

Parkie-Davis公司和辉瑞公司其同销售。西立伐他汀由德国拜耳公司开发,1997年4月在英国上市,商品名为Lipobay。辛伐他汀白1989年上市至今,在全世界已有超过750万人服用,现有90个国家和地区有售。1994年销售额11.8亿美元,是当年世界领先的25个医药产品之一:1996年则达28亿美元,可见增长速度之快。顶测到2005年则将居所有畅销药品之首。氟伐他汀自上市以来,预测在2005年销售额领先的25种药品中将列第14位。其销售额的报道不多,阿伐他汀虽然是1997年2月才上市,但上市后其在降血脂药物中的市场份额很快升至5.3%,成为X上市产品中最成功的一个,仅稍落后于领先的辛伐他汀。目前,该品已在德国、英国、加拿大、荷兰和X上市,且于1997,1998年间在28个国家上市。预测2005年华-纳公司和辉瑞公司的阿伐他汀将在销售额领先的25种药品中排列第8和第9位,均为9.6亿美元。若将两家公司的阿伐他汀铛售额合并 起来可达19.2亿美元,居第三位,仅次于默克公司的辛伐他汀和辉瑞公司的氨氯地平(19.6亿美元)。西立伐他汀是上市不久,因为收到了引起横纹肌溶解的报告,出拜尔公司主动撤出市场。

目前在我国上市的他汀类药物有国产的洛伐他汀片剂和胶囊,有国产的辛伐他汀片剂及杭州默沙东公司进行分装的辛伐他汀片(舒隆之)。普伐他汀(普拉固、美百乐镇)和氟伐他汀系进1原料国内分装生产。2(瑞笠伐他汀钙的特点和竞争优势，瑞舒伐他汀钙是日本盐野义饲药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一瑞舒伐他汀钙是日本盐野义倒药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨其嘧啶衍生物,其原开发代号为S-4522除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了 Astrazeneca公司,2003年8月在X正式获准上市。商品名为 Crestor TM。瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分,但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远,其中极性甲磺駝氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在p7.4时测得的1ogD值为0.33,与普伐他汀( provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1,L.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动打散能力较低,故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入,具有选择性分布并作用于肝中 HMG-COA还原酶的特点。

　　致谢

在本次论文设计过程中，×××老师对该论文从选题，构思到最后定稿的各个环节给予细心指引与教导，使我得以最终完成毕业论文设计。在学习中，老师严谨的治学态度、丰富渊博的知识、敏锐的学术思维、精益求精的工作态度以及侮人不倦的师者风范是我终生学习的楷模，导师们的高深精湛的造诣与严谨求实的治学精神，将永远激励着我。

这三年中还得到众多老师的关心支持和帮忙。在此，谨向老师们致以衷心的感谢和崇高的敬意。

最后，我要向百忙之中抽时间对本文进行审阅，评议和参与本人论文答辩的各位老师表示感谢。