内容摘要：围产期窒息导致的新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxicischemicencephalopathy,HIE)(以下均简称HIE)是新生儿急性脑损伤和远期神经系统后遗症的主要因素。病情严重的新生儿HIE有很大可能会死亡，其中足月儿发生严重窒息的在新生儿HIE占绝大多数;存活者也很可能会发生严重的永久性神经系统功能缺陷，如脑瘫、智力低下等
据有关文献报道，2013年HIE在发达国家的发病率约为活产儿的0.15%，在发展中国家约为0.2%-2.6%a2011版《实用新生儿学》统计，在我国每年活产婴儿1800万-2000万人中，HIE的发生率约为活产儿的3%0-6%0，其中15%-20%在新生儿期死亡、。随着儿科领域医学技术的发展，新生儿HIE的存活数量逐渐增多，突出的问题是其所导致的神经系统后遗症的发生率，因此大大降低了患儿的生存质量。因此，如何降低新生儿HIE后遗症的发生率、提高其生存质量成为目前新生儿领域的研究重点。
关键词：早期干预；新生儿缺氧；缺血性脑病
一、研究背景
学术界目前对于HIE的研究较多，大部分研究集中于诊断、治疗和护理方面，存在着只注重眼前治疗的误区，缺乏对HIE患儿预后与生存质量观察等的研究。随着HIE的神经系统损害问题日益突出，各国都在研究关于神经康复的方法，但结果差强人意。
20世纪50-60年代，奥地利动物行为学家劳伦斯通过小鹅的试验发现了生物界的“印象现象”，提出发育的关键期这一概念。生理学也表明0-3岁是脑发育最迅速的时期，未成熟脑具有很强的可塑性。儿童脑科学的研究表明，脑发育的关键期概念是早期干预的理论基础在这一时期内，早期丰富适当的环境刺激可以帮助塑造稳定的神经系统，使受损的大脑得以修复，以减少残疾的发生[f。反之，将会失去永久修复的时机。因此，国内外的研究者们积极探索着各种早期干预措施。
国际儿童保健领域已经达成两点共识，包括相当成熟的0-3岁高危儿早期干预的理论依据以及对早期干预的效果评价的肯定。国外不少研究资料显示科学地对高危新生儿进行早期干预，可减少诸如如脑瘫、智力低下等神经系统后遗症的发生。国内研究证明，中重度HIE的智能发育可以通过早期干预来实现。动物实验研究表明，通过对缺氧缺血性脑损伤大鼠进行早期干预，减少脑损伤后神经元凋亡的数量，从而减轻脑损伤。但是，目前早期干预的研究成果及策略只有很少一部分运用到临床实际。对于高危儿早期干预的设计、系统管理及实际运作模式的研究还处于关键时期，国内外尚处于不断的探索过程中，不同国家和地区依据自身的特点，探索着适合各自国情的早期干预模式。
国内学者鲍秀兰的0-3岁儿童早教大纲是适合我国国情并且被普遍采用的早期干预方法。经证实，早期干预可促进窒息儿和早产的智能发育，有利于防止智能低下的发生。随后国内学者纷纷借鉴这一科学成果，并且将这种方法应用于HIE的治疗上。关于HIE的meta分析和系统评价集中于药物、亚低温和高压氧治疗上，并且处于初级阶段。在国内己有大量同类、零散的关于早期干预对新生儿HIE预后的研究，需要对这些研究进行合并分析，从而提高这一初步结论的时效性。鉴于此，本研究以meta分析的方法来评价早期干预对新生儿HIE康复的效果，并期望本研究的结果可以为医学科研指出新的方向。
二、研究意义
（一）理论意义
国内外都在寻找防治新生儿HIE神经发育后遗症的有效方法。大量研究证实早期千预对于预防神经残疾具有积极作用。国内关于HIE早期干预的研究现状:小规模、小范围研究很多，总体较分散，存在着很多早期干预的方法和模式。根据我国国情研发并被广泛应用的要属鲍秀兰的0-3岁儿童早教大纲。国内很多学者参照此大纲进行研究并取得了可喜的成果。目前还没有学者依据鲍秀兰的早教大纲对我国新生儿HIE进行meta分析。因此，本文将系统评价基于此大纲进行早期干预的研究对于我国新生儿HIE的影响效果。本研究通过meta的方法分析将多个小样本随机对照试验(RCT)的数据资料进行合并，提高原结果的统计效能，得出合理的循证依据，以此来丰富高危新生儿的知识体系，为儿科临床护理提供理论依据。
（二）实践意义
儿童的健康和发展是全世界普遍关注的问题。我国也很重视儿童的早期发展。然而，HIE这一特殊群体的预后和精神神经后遗症却给患儿甚至整个社会带来沉重的压力。适当而合理的早期干预对高危因素儿童的健康和行为发育具有促进作用，尽管目前许多研究资料证实了这一点，可是关于早期千预的研究成果及策略的实际临床操作应用少之又少。国内外都在不断探索早期干预模式。国内对HIE的早期干预模式很多，鲍秀兰的0-3岁儿童早教大纲以家庭为中心开展早期干预，并且符合高危儿早期干预工作的发展模式。因此，本研究将进行早期干预对新生儿缺氧缺血性脑病影响效果meta分析，对于探讨HIE行之有效的早期干预方法和模式有着重大的意义。早期干预简单易行，无副反应，为治疗和护理HIE提供最佳的循证依据。
三、早期干预
（一）早期千预的概念界定
早在1965年，X在弥补残疾学前儿童教育缺乏的问题上，将早期干预定义为:“对5-6岁以前的智力残疾儿童进行的一种有组织、有目的医疗、教育手段，旨在促进其发展能够得到改善或正常。1982年Hershey将其定义为:“早期干预是指一种有组织的丰富环境的教育大纲，它是针对的是智力残疾儿童或者有智力发展落后危险儿童”。2001年X针对早期干预提出相应的概念。综上所述，各学者对于早期干预的概念理解有所不同，但基本的指向和意义是相同的。从本质上来讲，早期干预主要是预防儿童神经残疾的发生和各种发育障碍性疾病的一种“早治疗”模式。
当前，国内鲍秀兰教授的早期干预适合我国我情并且在儿科领域的影响较大。他指出，早期干预是指针对生长发育(主要指神经精神发育)可能偏离正常或偏离正常的5-6岁以前的儿童，尤其是0-3岁小儿所进行的一种有组织、有目的的，通过各种积极的感觉(官)刺激、丰富环境的教育训练活动，以期望这些儿童的智能得到提高，或达到正常儿童的发育水平。本研究就是基于这一理论进行的。
（二）早期干预的时机
对于高危儿来说，早期干预最好从出生后开始，也就是学者鲍秀兰提出的“早期”含义中的“症状出现的早期”，并且干预开始的年龄对干预效果具有极其重要的意义，特别是生后第一年尤为关键。关于早期干预的时机，有很多不同的说法。有人认为，早期干预越早越好，主张从出生后马上开始。但是近期文献报道，脑梗死成年大鼠进行过早的干预训练，对其有不利的影响，可能使脑梗死体积增加，大鼠功能的恢复，损伤后24小时开始干预较损伤后7天开始干预差近几年国内大多数学者主张高危儿的早期干预从出生7-10天病情稳定后进行，一直延续到学龄前期。
（三）对新生儿HIE进行早期干预的理论基础
对新生儿HIE进行早期干预有其脑科学、心理学和环境因素的理论依据。
(1)脑科学依据
0-3岁是脑发育最迅速的时期。这一时期神经间连接的回路也迅速发育，神经纤维传导信号更加快速和有效婴幼儿时的大脑是未成熟脑，其可塑性也最强。脑的可塑性是指受损伤的脑结构所造成的神经缺陷的功能性适应。脑发育的可塑性概念提示，受损的脑结构可以通过适当的刺激和教育得到修复。但如果这一过程没有在早期发生，将造成永久性缺陷。基于这样的可塑性，早期丰富的干预可能使儿童的智能发育得到很大的提高。
(2)心理学依据
0-3岁是智力发育的关键期。劳伦斯发现“印象现象”[8)，并提出发育关键期概念。脑功能的建立，关键期内要比成熟后更容易。在关键期内进行适当的经验和刺激，为运动、感觉、语言及其他高级功能正常发展提供了重要前提，从而使新生儿HIE的神经系统的发育赶上正常儿童。
(3)环境因素
脑科学研究认为，智力发展是先天因素和后天环境相互作用的结果，环境对智力发展，尤其对早期智力的开发具有极重要作用。丰富的环境刺激与经验促进脑功能发育，促进突触形成SuomiSJ指出，即使是研究结果证实有遗传基础的情绪行为表现，也会受早期经历，尤其是与社会接触有关的经历的调节。
四、HIE概述
HIE是指由围产期多种因素引起的脑组织缺氧和血流量减少而导致的新生儿脑损害。对于HIE的研究，国内起步较晚，80年代中期我国开始接触。随着国内围产医学的迅速发展，对HIE的基础和临床研究日益重视，并进行了大量研究，但均无突破性进展。
围产期窒息是HIE最主要的病因，缺氧是发生HIE的核心对新生儿的影响根据病情的严重程度而有所不同。患儿多有缺氧、室息、缺血、意识障碍、肌张力的改变、颅内压增高、嗜睡、呼吸衰竭、脑水肿、惊厥等症状。严重者导致昏迷甚至死亡。存活的重度HIE相对于轻中度患儿预后较差，常会出现听力障碍、智力障碍、运动障碍癫痈、脑瘫等远期后遗症。
目前，关于HIE的发病机制尚未完全阐明。现代医学认为，缺血缺氧所致的损伤分三个阶段，即原发性能量衰竭，“潜伏期”和继发性能量衰竭。潜伏期即被称为“时间窗”，也就是减轻脑损伤，进行神经保护的最佳时期。这一时间段经基础临床试验约为6-15小时，而在人类新生儿中可能为6小时。目前，有关新生儿HIE治疗时间窗的研究主要集中在亚低温、高压氧及神经营养因子等方面。
关于新生儿HIE国际上并没有公认的诊断标准。国际诊断标准分别于1996年和2002年由X儿科协会(AAP)和妇产科协会(ACOG)制订。我国有关足月HIE的诊断标准经历了三次修改。关于早产儿的诊断标准尚处在探讨和研究中。
（一）HIE的治疗和护理
尽管在HIE的治疗方法上存在较多争议，但是国内外学者就其基本治疗己经达成共识，即“三个维持、三个对症”治疗。另外在窒息复苏、早期治疗的时间窗等方面取得了一定共识。
临床用于治疗HIE的药物主要是通过保护脑能量代谢、抑制细胞凋亡、清除自由基等途径而发挥保护脑细胞作用。近年来，临床也进行了亚低温、高压氧、神经干细胞移植等特殊的神经保护措施的研究。经证实，亚低温对于足月中重度HIE有效。对于高压氧治疗和神经干细胞移植等治疗HIE的效果尚有待于多中心、随机、设计严谨的临床研究支持。
近年来的研究发现，HIE的细胞死亡形式以凋亡这一持续时间长，进展缓慢且可逆的过程为主，根据这一理论来阻断凋亡过程，从而为HIE的治疗创造机会。延长HIE患儿的治疗至新生儿期以后，并且进行更，有力的后续治疗，以促进神经系统的修复。有研究证实，对HIE患儿坚持新生儿后持续综合治疗，可改善HIE预后，减少后遗症发生，提高患儿的生活质量。新生儿期后的继续治疗应延续新生儿期的部分有效疗法，如脑活素、游泳水疗等相关医疗手段。但在后续治疗中更应强调婴儿体操以和功能训练，根据月龄的差异，对患儿运用一些有效的中医疗法，如穴位按压或针灸。
HIE的护理主要包括保暖，呼吸管理，循环支持，惊厥，呕吐和腹胀的观感处置，喂养、输液的注意事项，并注意预防感染、病情观察和监测、心理护理和健康教育等措施。
（二）HIE早期干预的研究现状
早期干预的方法很多，但就最为有效的方法的认识尚未达成一致。，国外发达国家主要指X，早期干预的实施以社区为基础、以家庭为中心，己经取得很好的效果。而一些发展中国家，由于面临很多的问题，早期干预的实施效果并不理想。早期干预方法的设计主要是针对人体感觉器官进行的，其形式主要是家庭或者康复中心的干预。基于经济发展水平和人口素质差异，尤其是患儿的情况，我国早期干预应选择家庭和康复中心相结合的形式来进行。
目前，我国HIE的早期干预的研究以鲍秀兰的0-3岁儿童早教大纲为主，依据大纲的内容制定相应的早期干预措施[[}}l。这是一个长期、
持续、循序渐进的过程，需要从新生儿期延续到S}-6岁。这一过程需要医生和家长的配合和沟通，尤其是家长，在其中起到举足轻重的作用。国内学者纷纷借鉴这一成果，开展了广泛的研究。贾艳玲通过对HIE患儿进行随机分组，分别对干预组和对照组进行早期干预和常规治疗以及护理，得出早期干预组智能发育指数、运动发育指数均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，可见早期干预能改善患儿的预后。孙天术也对HIE患儿给予了早期干预并进行追踪观察，结果发现:6个月和12个月时，干预组和对照组患儿在大运动、语言及社交等方面差异具有显著性，说明进行早期干预能促进HIE患儿精神运动的发育，降低脑瘫、智力低下等后遗症的发生率，改善其预后。
五、讨论
（一）早期干预对新生儿HIE智力发育指数的影响
HIE是新生儿常见的脑损伤之一。脑损伤的后遗症可表现为智力低下，并且新生儿HIE智力发育会低于正常儿童。目前，很多学者认为，早期干预可以促进新生儿HIE智能的发展0-3岁是脑发育最迅速和代偿能力最强的时期，这一时期的人脑具有可塑性，受损的脑结构可以通过适当的刺激和教育得到修复。另外，新生儿窒息、缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡的形式为主，从新生儿期起通过早期干预就可以阻断凋亡的进程，从而减轻脑损伤。研究证实，对存在高危因素婴幼儿的早期干预，预防其智力伤残具有重要意义鲍秀兰等对高危儿早期干预的研究结果显示，干预组患儿(包括窒息儿和早产儿)的平均智力发育指数均高于常规育儿组。我国窒息儿早期干预协作组的研究表明，通过早期干预后，干预组窒息)L的智力发育指数高于常规育儿组。
MDI是智力量表的计分结果，复旦大学附属儿科医院儿科工作者发现，MDI能够既均衡又全面地反映婴幼儿应物、言语、应人三方面的智能。本研究的结果表明，早期干预进行3个月时，早期干预组和对照组在新生儿HIE智力发育指数方面的差异无统计学意义。在早期干预进行6个月、12个月、18个月时，均明显改善了新生儿HIE的智力发育，但异质性相对较大，所以采用了随机效应模型进行分析，会扩大本次研究的可信区间，又由于本次纳入文献的质量不高、数量较少及meta分析自身的局限性，故其干预6个月、12个月、18个月时可以促进新生儿HIE智力的发育的最终结果还需慎重考虑，但在早期干预24个月时，其
异质性相对较小，一定程度上可以说明早期干预可以促进新生儿HIE的智力发育，但是干预时间较长，这可能与HIE本身有关，HIE的发病机制复杂，病程长，而且病情变化无法预知等特点。因此，干预措施需要有较长的时间才可以看到明显的效果。
（二）早期干预对新生儿HIE心理运动发育指数的影响
狭义的运动功能通常指全身大肌群的粗大运动和手的精细运动，与神经系统的发育和成熟有关，因此，婴儿运动功能又称之为神经运动功能;运动功能发育促进了儿童认知功能发育，扩大了儿童认识世界的范围，因此又称之为心理运动功能。儿童的运动能力对其在环境定向反应的发展中起着重要作用。儿童的行为和对身体的控制能力，可以使孩子在适应新的环境变化以及趋进或回避不同性质对象时，有更大的回旋余地。从智力发展的研究中我们得知，婴儿期的智力为直观行动性智力，即Piaget感知动作性思维(智力)。这种思维是只是在运动中进行的，具体表现为对物体的感知，一旦离开实物和动作，思维就会停止。此期儿童智力主要表现在动作发展和逐步理解周围的事物上。人类的发育有异于其他动物，很多动物一降生动作发育即已成熟，而人类的动作发育要在1-2岁内迅速发展起来，动作的发展从不准确到准确，从整体到分化，从不随意到随意，语言及社交依赖于视感知发育、运动发育，符合认知发育规律，即由感知一运动期到运筹前期，最后到具体运筹期。
PDI是运动量表的计分结果，PDI能很好地反映运动能的发展本研究的结果表明，在早期干预进行3个月和6个月时，均明显改善了新生儿HIE的心理运动的发育，但异质性相对较大，所以采用了随机效应模型进行分析，扩大了本次研究的可信区间，又由于本次纳入文献的质量不高、数量较少及meta分析自身的局限性，故其干预3个月和6个月可以促进新生儿HIE心理运动的发育的最终结果仍需慎重考虑，但在早期干预12个月、18个月以及24个月时，其异质性相对较小，一定程度上可以说明早期干预可以促进新生儿HIE的心理运动发育。这一结论与国内一些学者得出的结论一致，即关于高危儿早期干预方面的研究大
多在1岁或1岁以后才评估早期干预的效果。
（三）早期干预对新生儿HIE发育商的影响
儿童的个体生长和心理发展均受到神经系统，尤其是脑发育的支配和制约。在机体与环境相互作用中，脑的活动本质和适应功能是可以得到发展和体现的。因此，神经系统尤其是脑发育的最终完成，是在出生后与环境相互作用中实现的。智力就是脑神经活动的广阔性、针对性、灵活性和深入性，在任何一项神经活动和由它引起并与它相互作用的意识性的心理活动中的协调反映。智力体现在与外界环境互动的过程中，当时的神经活动和心理活动和己形成的心理背景的相互作用。婴幼儿时期是人类开发大脑的关键时期，也是小儿神经、心理发展最迅速时期。很大程度上，婴幼儿神经心理的全面发展，依靠在这一时期对其提供系统丰富的环境和信息刺激。智力测试是评估婴幼儿智力水平的有效心理测量方法。有研究表明，出生半年内的DQ值与以后的智能发育密切相关，3-6个月的智能筛查是指导早期干预的有用指标，能及时发现智能发育偏离。
（四）早期干预对新生儿HIE后遗症发生率的影响
存活高危儿神经系统后遗症问题是国内外学者最热切关注的问题之一，也是改善高危儿群体生长发育水平，提高其生活质量鱼待解决的问题。早期千预遵循婴幼儿智力发育规律，对高危新生儿进行有目的的、丰富环境的教育活动和行为障碍干预，以促进其潜能发挥，达到预防或减轻其伤残的发生，从而促进高危儿生长发育或者赶上正常儿童。
虽然不少脑损伤患儿的部分功能可恢复，但常留有不同程度的身体残疾。许多研究表明，发生损伤的未成熟脑有明显的可逆性，早期给予育儿刺激有利于损伤脑结构所致神经缺陷的功能部分或完全恢复。
家庭是发育障碍患儿进行早期干预的重要场所，无论是在早期医学干预阶段，还是在出院后家庭干预巩固阶段，家庭中的早期干预都是必不可少的。医院内的早期救治和在家庭中进行信息刺激及功能训练应紧密结合，同时抓住新生儿未成熟脑的可塑期，使双亲训练和家庭访视在早期干预的实际操作中发挥出最好的效果。
六、结束语
Meta分析的结果显示:①在提高智力发育指数方面，除干预3个月外，连续干预6个月、12个月、18个月以及24个月时，早期干预组与对照组之间差异具有显著性。而6个月、12个月、18个月纳入研究间的异质性较大，其结果还需慎重考虑。②在提高心理运动发育指数方面，连续进行3个月、6个月、12个月、18个月以及24个月时，早期干预组与对照组之间差异具有显著性。个月以及6个月时各研究间异质性较大，其结果也需慎重考虑。③在促进发育商方面，连续进行3个月、6个月、12个月、18个月以及24个月时，早期干预组与对照组之间差异具有显著性。但在早期干预进行24个月时，异质性较大。④早期干预对降低新生儿HIE后遗症的发生率方面具有十分显著的统计学意义。由以上的结果可以初步总结出:①早期干预持续的时间越长，效果越好，可以促进新生儿HIE的智力发育和降低其后遗症的发生率。②早期干预需要医务人员和家长的配合和沟通，尤其是家长在早期干预中起到举足轻重的作用，家长的参与可以对患儿的远期的预后具有积极的影响，从而更好的提高患儿的生命质量。以家庭为中心进行早期干预的模式也应该得到广泛推行。
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