阿维A治疗斑块型银屑病的疗效及作用机制的研究

中文摘要

银屑病是一种与人体免疫系统密切相关的疾病，当人体内的免疫系统出现障碍后，人体很容易患上银屑病。银屑病是一种慢性疾病，它的治愈复发率很高，患者在患病后往往表现为全身系统性的炎症反应。临床上将它分为四类，包括寻常型，还有脓疱型，还有关节病型，以及红皮病型。其中寻常型是临床最常见的类型，它的病例占比达97.06%。银屑病的治病因素目前还不清楚，同时，对它的发病机制也不明确。治疗方法多种多样，阿维A是目前临床用于治疗银屑病的首选药，这是国内外临床医师所认同的。它与芳香维甲酸依曲替酯有密切联系，是它的代谢产物。阿维A对两种类型的银屑病疗效明显，分别是红皮病型，还有中、重度脓疱型。面对斑块型银屑病，我们常选择阿维A联合用药，单独应用阿维A治疗斑块型银屑病的研究相对不多，其单独治疗的有效性仍需更多科学、可靠的证据；阿维A的作用机制如下，作用与表皮细胞，细胞表面的维A受体从而产生作用。关于银屑病的非受体的研究仍相对不足。为了研究阿维A治疗斑块型银屑病的疗效及作用机制，本文选取了80例口服阿维A治疗的斑块型银屑病患者，采用三种方式了解患者的信息，有调查问卷，还有定期随访，还有电话回访。观察患者应用阿维A治疗的临床疗效，同时研究其可能的作用机制。

目的：

为了探索阿维A单一用药治疗斑块型银屑病的临床疗效及可能的作用机制。

方法：

1、选取符合临床诊断的80例斑块型银屑病患者，给患者进行只用阿维A治疗，剂量为20mg/d，时间为午餐后服用，体重≥70kg者给予30mg/d，最大剂量不超过50mg/d，并根据患者皮损情况给予保湿剂外用。评价患者的疗效采用三种评价体系，包括BSA评分，还有DLQI评分，以及PASI评分。根据PASI的得分，以及皮损面积及患者生活质量的改善程度，综合分析阿维A药物的临床疗效。

2、对80例斑块型银屑病患者进行自然情况的统计、分析。

3、在治疗的前期、中期、后期检测下列指标，有肝肾功能，还有血常规，还有尿常规，以及血糖血脂水平。通过这些指标确保患者的安全性，同时，研究阿维A所带来的副反应。

4、采用电话回访的方式，统计收集治愈患者的复发情况，时间期限为3个月内。

5、在用药期间，记录患者的血清细胞因子浓度变化，这些因子包括IL-8，还有IL-22，以及IL-36γ。比较前后的浓度变化。

结果：

1、80例患者治疗前PASI评分1.5～57.0，平均10.08±8.48，用药疗程10天～8个月，起效时间7天～35天，平均21.27±7.76天。治疗后有67例（83.8%）患者皮损得到改善。完全痊愈4例，占比5%，有明显改善37例，占比46.3%，有疗效26例，占比32.5%，没有疗效13例，占比16.2%。药物的有效率为51.3%。利用统计学软件SPSS25.0，对收集到的PASI评分，还有BSA评分，以及DLQI分别进行Wilcoxon秩和检验，结果显示治疗前、后的PASI评分、BSA评分及DLQI均存在显著性差异（P<0.01），即应用阿维A治疗后患者皮损及生活质量显著改善；将疗效指数与用药疗程进行Spearman等级相关系数分析，结果P<0.01，r=0.357，即用药疗程越长，疗效也越好。

2、不良反应：共60例（75%）患者出现不良反应，多数患者同时伴有两种或两种以上的不良反应，口唇粘膜干燥者42例（52.5%），皮肤干燥、瘙痒25例（31.3%），脱发者13例（16.3%），皮肤发红者7例（8.8%），胃部不适及血脂异常者各4例（分别占5.0%），疲惫乏力者5例（6.3%），肝功异常者3例（3.8%），关节痛者1例（1.3%），针对以上出现的不良反应，给予相应的对症治疗及阿维A减量后，不良反应均得到缓解。

3、复发情况：在41例应用药物有效的案例中，(包括完全治愈，还有明显改善)，对其中38例已停药的患者进行电话回访，结果有11例（28.9%）患者于停药后出现复发，7位患者在治愈后3个月内复发，占比63.6%。4位患者在治愈的半年后复发，占比36.4%。对于复发后继续选择口服阿维A治疗者，其疗效仍确切。

4、患者信息：80位患者中男性有54位，女性26位，男女大致比例2.1：1，患者年龄在18岁～74岁，平均39.7±15.3岁，病程15天～50年，首次发病年龄为6岁～74岁，其中18岁～45岁者最多50例（62.5%），<18岁者16例（20.0%），46岁～69岁者12例（15.0%），>69岁者2例（2.5%）；首发部位为头皮者20例（25.0%），下肢20例（25%），躯干11例（11.3%），上肢8例，占比10.0%，肘膝关节4例，占比5.0%，面部3例，占比3.7%，同时发生多个部位者13例（16.3%），部位不详者3例（3.7%）；冬季首次发病者最多24例（30.0%），其次为秋季18例（22.5%），冬季病情加重者最多31例（38.8%），夏季加重者最少4例（5.0%）；有同形反应者7例，甲损害者6例，有1位患者出现关节问题，有高血压，还有冠心病，还有糖尿病，还有乙肝，以及梅毒、过敏性疾病、肿瘤及其他系统疾病者15例（18.8%），因疾病反复发作不能痊愈而严重焦虑者4例；有家族史者29例（36.3%），其中含一级亲属者8例；59例（73.8%）患者此次就诊为再次发病；患者发病诱因与精神压力，熬夜或休息不好，还有饮酒，还有食用辛辣刺激性食物，还有感冒，还有手术外伤，以及食用海鲜或牛羊肉、进食油腻食物、环境潮湿有关，其中因饮酒或食用辛辣食物者而发病者最多15例（18.8%），因手术外伤发病者最少2例（2.5%），平时精神压力较大者28例（35.0%），因精神压力诱发疾病者6例（7.5%），未见明显诱发因素者39例（48.8%）；患者有许多坏的生活习惯，包括吸烟，还有喝酒，还有熬夜，以及节食等不良习惯。有吸烟史者35例（43.8%），且发病期间仍有吸烟者34例，3支～20支/日不等，有饮酒史（每周≥1次）者9例（11.3%），多为啤酒，少数为低度白酒，有熬夜习惯者7例，节食者2例，周围环境中存在潮湿、蚊虫、花草、噪音等不利因素者33例。

5、记录患者的血清细胞因子浓度变化，这些因子包括IL-8，还有IL-22，以及IL-36γ。结果显示患者体内的含量远高于正常人，差异具有统计学差异。在用阿维A治疗后，患者体内两种因子含量减少，分别是IL-8，以及IL-22，差异有统计学意义。患者体内的IL-36γ含量无明显变化，差异无统计学意义。

结论：

1、阿维A治疗斑块型银屑病疗效明显，用药后，药物的有效率为51.3%。患者的皮肤改善情况良好，生活质量显著提高。同时，药物的安全性高，副反应可控。患者的疗效指数与用药疗程存在正相关性，药物作用显著，可以用于斑块型银屑病的治疗用药，建议作为首选药物。

2、患者停药后复发时间15天～6个月不等，复发时间大多（63.6%）出现在停药后3个月内，少数（36.4%）出现在停药后半年内，对于复发的患者，继续采用阿维A治疗，疗效依然明显。

3、IL-8、IL-22、IL-36γ可能参与了斑块型银屑病的发病。

4、阿维A的作用机制体现在抑制相关的炎症因子，例如，抑制因子IL-8。同时，还会阻断TH22因子通路，改善患者免疫系统功能。并且认为作用机制中并不涉及IL-36γ的调节。

关键词：

阿维A，斑块型银屑病，IL-8，IL-22，IL-36γ

英文单词缩写

英文缩写	英文全称	中文名称
PASI	psoriasis area severity index	银屑病皮损面积和严重程度指数
BSA	body surface area	受累体表面积
DLQI	Dermatology life quality score	皮肤病生活质量评分
ELISA	enzyme linked immunosorbent assay	酶联免疫吸附试验
IL	interleukin	白细胞介素
TNF	tumor necrosis factor	肿瘤坏死因子
HBV	hepatitis B virus	乙型肝炎病毒
HCV	hepatitis C virus	丙型肝炎病毒
Th17	T helper cell 17	辅助性T细胞17
IFN	interferon	干扰素
IQR	interquartile range	四分位数间距
M	median	中位数
HPA	hypothalamic-pituitary-adrenal	下丘脑-垂体-肾上腺轴
Th22	T helper cell 22	辅助性T细胞22

　　引言

银屑病是一种与人体免疫系统密切相关的疾病，当人体内的免疫系统出现障碍后，人体很容易患上银屑病。银屑病是一种慢性疾病，它的治愈复发率很高，患者在患病后往往表现为全身系统性的炎症反应。中国的统计数据反应，银屑病在中国的患病率为0.47%。[2]，患病率虽然不高，但是每年都在不断上升，因此，也要引起重视。临床上将它分为四类，包括寻常型，还有脓疱型，还有关节病型，以及红皮病型。其中寻常型是临床最常见的类型，它的病例占比达97.06%。它的治病因素多。包括遗传，还有感染，还有免疫，还有精神状况，以及环境等。发病机制有三种，一：TH1型细胞因子。二：IL-23/Th17轴。三：皮肤固有免疫细胞的作用。临床上对于银屑病有多种治疗方案，但都还没有实现完全治愈的方法。阿维A与芳香维甲酸依曲替酯有密切联系，是它的代谢产物。目前，常作为首选用药方案，临床常用于治疗中、重症银屑病。阿维A对两种类型的银屑病疗效明显，分别是红皮病型，还有中、重度脓疱型。而在重度斑块型银屑病的治疗上，我们常选择阿维A联合其他药物。有较多研究表明阿维A联合用药治疗寻常型银屑病可取得不错的效果，认为单独用药存在两点缺点。缺点一：疗效不明显。缺点二：药物的安全性低，使用有疗效的剂量，患者容易出现不可控的副反应。但也有一些研究的观点不同，这些研究结果表示，单独用药的疗效也十分显著，同时，它的副反应与联合用药并无差别。因此，阿维A在斑块型银屑病临床治疗中的疗效及安全性仍需进一步探讨。用阿维A的治疗银屑病，它的作用机制如下。先限制患者体内的中性粒细胞功能，不然其聚集，避免它们发生角化现象，从而抑制表皮细胞的功能，使表皮细胞不能完成终末分化。这种机制的作用基础是表皮细胞微A受体。从细胞因子角度，非受体这条途径的研究还处于早期阶段。所以，研究阿维A对银屑病炎症通路中相关炎症因子的影响也显得十分必要。

为了探索阿维A治疗斑块型银屑病的疗效、安全性及可能的作用机制。本文收集了80例口服阿维A的斑块型银屑病患者，通过调查问卷的方式，收集整理患者的信息，这些信息包括一般情况，还有疾病，还有诱发因素，以及家族史等信息。在治疗的前期、中期、后期检测下列指标，有肝肾功能，还有血常规，还有尿常规，以及血糖血脂水平。对患者采用PASI评分，根据患者的得分，以及症状的发展情况，通过这两方面来评价药物的疗效。在治疗期间，记录药物的起效时间，还有药物的副反应，以及3个月内的复发率。同时，为了研究阿维A对银屑病炎症通路中相关炎症因子的影响，以初步探究阿维A治疗银屑病的免疫调节机制。

第1章综述

　　1.1银屑病流行病学及临床表现

银屑病的发生有遗传因素的基础，同时，还有后天环境因素的作用。银屑病是一种慢性疾病，它的治愈复发率很高，患者在患病后往往表现为全身系统性的炎症反应。没有传染性，但常常伴随终身，银屑病会损伤患者的身体，影响患者的心里健康。银屑病的发病率在不同人群中是不同的，因为种族因素，还有地理位置，还有环境这些因素都会影响发病率。这是流行病学的研究结果。[1]。银屑病在全球范围都比较常见，患者占了地球总人口的2-3%。[4]，在欧洲国家，它的发病率高达2.2%，同时发现，白种人的发病率是最高的，明显高于其他人种。中国的统计数据反应，银屑病在中国的患病率为0.47%[2]，患病率虽然不高，但是每年都在不断上升，因此，也要引起重视。临床上将它分为四类，包括寻常型，还有脓疱型，还有关节病型，以及红皮病型。其中寻常型是临床最常见的类型，它的病例占比达97.06%[2]。寻常型银屑病的早期症状并不明显，患者早期仅仅是皮肤出现红色的丘疹，这些丘疹仅仅只有绿豆大小。在早期，患者往往不会引起注意。当丘疹的大小慢慢变大，逐渐融合，变成棕红色的斑块[8]，这时皮肤出现了分层现象，皮肤可以分为三层。第一层称为蜡滴现象：皮肤表面有一层鳞屑，颜色为银白色或者灰白色，形似蜡滴。第二层称为薄膜现象：在去除表层的白色鳞屑后，皮肤颜色变为淡红色，形似透明的薄膜。第三层称为点状出血现象：在去除第二层的薄膜后，皮肤出现点状的出血点。银屑病的病变区域并不固定，但以皮肤，还有四肢伸侧常见。银屑病患者的病变皮肤形状多样，医生在命名时，往往根据病变皮肤的形状命名。常见形状有点滴状，还有钱币状，还有地图状，还有带状，还有环状，以及脂溢性皮炎样银屑病等。斑块型银屑病，顾名思义，它的形状表现为大小不一的斑块，形似圆形或者扁平状，颜色主要为淡红或者紫褐色，斑块的大往往与硬币相等。对于严重的患者，常可见多个斑块融合。这些斑块的往往较厚，有时，可见患者的病变部位出血，或者发生皲裂。

　　1.2 银屑病合并症

关节损伤，还有皮肤受损是银屑病的主要病变表现，除此之外，银屑病还有许多并发症，包括糖尿病，还有心血管疾病，还有肥胖，以及肿瘤等疾病，可导致寿命缩短[33]。X的研究机构［43］表明，银屑病患者更容易患下列疾病，包括高血压，还有糖尿病，还有高脂血症，还有心脏疾病，还有HBV感染以及HCV感染等。银屑病患者的肿瘤，还有心血管疾病，还有代谢性疾病，以及精神疾病的发病率显著高于正常人[44、45]，中重度银屑病患者更易发生合并症。有外国学者[16]调查研究表明重度银屑病与心血管疾病的关联性更强。Cheng等[32]发现，有三种疾病的LN-PEP基因表达十分相似，这三种疾病是心血管疾病，还有糖尿病，以及银屑病。这提示三种疾病有些相似的遗传背景。同时，他们发现，肥胖人群患银屑病的风险更大，这可能与这些脂肪因子有关，包括瘦素，还有脂联素，还有抵抗素，以及内脂素[15]。Roa’A AlJohani等[69]研究发现，银屑病患者更容易患代谢综合征。Chiesa Fuxench等[17]进行了一项基于人群的队列研究，发现银屑病患者更容易患非黑素瘤性皮肤癌，还有淋巴瘤，以及肺癌。Trafford等[18]进行了一项meta分析，发现银屑病患者的恶性肿瘤发病率高于正常人，而且，病死率也更高。肝癌、食管癌、胰腺癌的病死率在重度银屑病患者中升高。除此之外，Bloom在1929年提出，银屑病患者往往会患上大疱性类天疱疮[70]。多种疱病都容易发生在银屑病患者身上，以大疱性类天疱疮最为常见[71]。Chen等[19]进行了一项基于中国X地区人口的研究，发现银屑病与大疱性类天疱疮具有显著相关性。由于银屑病共病的发生机制较为复杂，但还是得出了一些结论，例如：中、重度型的患者的并发症发生率显著高于其他三种类型。这可能是多因素影响的结果，包括像性别，还有体重，还有生活方式等。通过对银屑病的并发症的研究，我们得到了并发症发生的基础有三点。一：相似的遗传背景。二：异常的免疫系统。三：多种慢性炎症。

　1.3银屑病病因及发病机制

银屑病是一种病因尚未明确的疾病，它的病因复杂，受多因素影响，这些因素常有遗传，还有感染，还有免疫，还有精神，以及环境等。银屑病的病变发展过程如下，首先，患者的免疫系统出现障碍，T淋巴细胞正常功能受损，还有多种免疫细胞也收到影响，这些功能异常的免疫细胞在人体内四处流动，导致角质细胞出现过度的分裂，病变区域的毛细血管出现多种变化，包括像扩张，还有增生，以及扭曲等，进而导致各种炎细胞进入，病变区域出现炎症现象，最后，出现特殊的增生性皮炎。银屑病的发病机制尚不清楚，但可以明确的是，有以下三种细胞参与。一：Th1型细胞因子；二：IL-23/Th17轴；三：皮肤固有免疫细胞。包含了多条信号通路，有TNF-α/IL-23/IL-17，还有MAPK，还有JAK/STAT，还有PI3K/Akt/mTOR，还有NF-κB，还有Notch，还有Wnt以及TGF-β/Smad等[6、7、13、14]。

Fitch等[110]及Kastelein等[111]最早发现并提出银屑病发病的“IL-23/Th17通路”理论，之后，人们确立了IL-23和Th17细胞与自身免疫疾病进程之间的正向关系, 称为“IL-23/Th17轴”，研究显示，IL-23/Th17轴是导致正常人患病的重要因素[99]。IL-23是这条调节通路的起点，它的受体细胞是TH17，TH17在受到IL-23的刺激后，产生分泌了许多因子，包括有IL-17A，还有IL-17F，还有IL-22，以及IL-21等，后这些因子能够促使机体生成炎症因子，而这些生成的炎症因子，则可以吸引中心粒细胞，同时，活化它们。进一步调节Th17细胞终端效应分子的功能[96、106-107]。Meephansan等［79］发现，在银屑病的患者体内，IL-22有很高的含量，尤其是在外周血中，以及病变区域的皮肤。在对患者进行治疗后，检测患者体内的IL-22含量，发现数值明显下降。由此得出，IL-22是银屑病发展历程中的重要成分。有研究[100]认为，IL-22的来源有两处。一：IL-22细胞，生产90%的IL-22。二：TH-17细胞，生产10%的IL-22。IL-22可以作为复合物IL22-IL22R的合成材料。IL22-IL22R可以作为一种信号，作用在角质形成细胞STAT3，让其发生磷酸化。从而刺激机体产生多种炎症因子。同时，这个复合物还可以与下一级的TH17细胞产生协同作用，加速病变区域的炎症发生速度，对患者造成更大的损伤。［94、97、105］。TH22细胞也受IL-23的调控，［82］。Wolk等[102]认为，IIL-23可以增强STAT3的功能，与IL-22产生协同作用，在人体内，IL-22介导的IL-23相关的角质细胞过度增殖也是通过STAT3 的相关信号，表明2个细胞因子之间可能存在交互作用［98］。除此之外，IL-22还可通过PI3K/Akt/mTOＲC信号转导通路调控表皮角质细胞，使其增殖能力加强［101］。有国外学者[109]认为，不通过STAT3途径，机体内的IL-22含量也可以增加。过程如下，首先，通过Notch信号通路刺激Ahr细胞，然后，作用CD4+T细胞，从而增加IL-22的含量。Kim等［103］发现，IL-17，以及IL-22可以激活STAT3细胞，从而刺激角质形成细胞产生更多的IL-36。IL-36属于IL-1超家族成员，包括三种激动剂，有IL-36α，还有IL-36β，，以及IL-36γ。IL-36先于IL-36受体结合，形成复合物，再和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）共同作用，激活以下两条通路，NF-kB通路，以及MAPKs通路，从而诱导病变区域炎症的发生。[80、87-89]。舒丹等［93、78］发现：IL-36α，以及IL-36γ在银屑病患者病变区域的含量升高，同时，IL-36β，还有IL-36γ的表达水平与脓疱型银屑病密切相关。有相关研究[91、104]显示，IL-36α，以及IL-36γ在银屑病患者病变区域的含量升高，且与下列因子密切相关，有IL-17，还有IL-23，以及TNF-α。曾素芬等[92]认为IL-36和Th17细胞因子两者间存在反馈调节关系，这可能会调节银屑病组织中炎症因子的含量。Wang等［90］发现用IL-36γ处理的人角质形成细胞可以模拟银屑病的炎症过程，认为IL-36γ可能参与Wnt信号通路。在银屑病中，IL-36的具体作用途径目前尚未完全清楚，还需要更多的研究。动物实验证实，IL-22，还有IL-17A，以及IL-17F这三种因子，作用于角质形成细胞，可以增加抗微生物肽在人体内的含量。而且，IL-22 可以刺激上皮细胞，使其产生、释放更多的趋化因子。上皮细胞产生的IL-8，它可以吸引中性粒细胞，引导炎症细胞进入病变区域，诱导炎症的产生[108]。国外研究指明，[83、84]IL-8在银屑病患者病变区域的含量升高，皮肤可以分为多层，IL-8含量在皮肤中的表皮层中含量最高。银屑病的发病机制复杂，但是，IL-8在其中的地位尤其重要。原因有以下两点。一：IL-8与角质形成细胞之间存在正反馈调节机制。从而导致机体内的IL-8含量始终处于高水平，从而加重炎症。二：一些致炎因子只有在IL-8的存在下，才能发挥它们的作用。这些因子有IL-1，还有IL-6，以及TNF-α。除了IL-8这个因子外，IL-17还可以与IFN-γ产生协同作用，刺激角质形成细胞，产生另外一些因子，像IL-6，还有IL-8，以及GM-CSF。国内的学者认为，IL-8因子不仅与银屑病有关，它不仅能够加剧银屑病患者的炎症状况，还可能参与Munro微脓疡的疾病发生[86]。不同于寻常型银屑病，国外学者[85]发现，在脓疱型银屑病的病例中，lL-8染色阳性中性粒细胞是这种类型银屑病患者所特有的，别的类型患者体内并没有这种因子。他们认为，这种因子参与了脓疱的生成。而且，这种因子在Kogoj微脓肿，还有真皮上部内的含量最高。IL-8作为细胞间的信使，有许多作用，最主要的是趋化白细胞，还有刺激角质形成细胞的分裂，以及加速病变皮肤组织中微血管形成等作用，IL-8在银屑病的发病机制中有着举足轻重的地位，是患者体内具有治病反应的细胞因子。[76]

除了环境因素外，银屑病的致病因素还有遗传因素，而且，具有家族遗传的可能性很大。这也就是说，相较于正常人，银屑病患者的亲属的银屑病患病率更高，他们更容易患上银屑病。对银屑病患者的基因进行测序，发现人体内有20多个基因与银屑病相关，这些基因发生变化，人体就容易患上银屑病。这提示银屑病具有遗传易感性[12]。生物因素也是银屑病的致病因素之一。一些微生物也可以诱导银屑病，像细菌，病毒等都可以。目前，点滴型，还有斑块型这两种类型的银屑病的发生，被证实有链球菌的参与[68]，青小鹤等[26]研究发现，在银屑病患者身上往往可以发现EB病毒。银屑病的遗传因素包含了20多种基因，这决定了寻常型银屑病受遗传的影响并没有那么大，受环境的影响可能更大。研究发现[116]，银屑病患者的正常皮肤，它的屏障功能受损，研究者认为皮肤屏障的缺失可能是银屑病的潜在发病机制。在模型中，当破坏正常皮肤屏障时，会刺激表皮过度增殖、炎症细胞浸润等，导致银屑病的特征[117]。当人体缺少维生素D时，病变区域的炎症反应会加强，角质形成细胞的数量会增加，破坏皮肤屏障，增加银屑病的患病风险[112]。杨森等[20]发现，潮湿的居住环境可能会增加银屑病的发病率。Denda等[22]研究将低度潮湿作为刺激因素，作用于鼠的上皮细胞，发现上皮细胞的DNA合成增加，从而保证细胞渗透屏障的正常运行，但这样，上皮细胞内的包浆会增多。Naldi等[24]证实吸烟也是导致患银屑病的一个因素，但吸烟量要达到每天15支。Poikolainen等[25]研究表明银屑病的发生与下列三种因素有关，包括有吸烟，还有嗜酒，以及负性生活事件有关。在嗜酒这个方面，女性患者受到的影响更大，女性患者喝的酒总量，以及喝酒的次数，与银屑病的病情成正比关系。国外有资料对吸烟这个因素进行研究，研究的对象有110例银屑病患者，还有107例对照者。他们对这些研究对象的体内外的中性粒细胞进行检测[23]，检测结果显示，吸的烟越多，人体内中性粒细胞数量就越多，趋化性，还有粘附性就越强，病变部位的炎症因子就越多，银屑病的病情就越严重。

　　1.4阿维A治疗寻常型银屑病

对银屑病的用药，主要是为了缓解患者的症状，同时，提高患者的生活质量。关节损伤，还有皮肤受损是银屑病的主要病变表现，除此之外，银屑病还有许多并发症，包括糖尿病，还有心血管疾病，还有肥胖，以及肿瘤等疾病。现在的治疗方案用药周期长，且患者治愈后容易复发。虽然现在还没有能够彻底根治银屑病的治疗方案，但临床还是有许多方法去控制疾病的发展。像有局部外用治疗，还有物理治疗，还有系统治疗，以及生物制剂等。对于治疗方案的选择，主要考虑以下三个因素:一：银屑病的严重程度；二：对初始治疗的反应；三：患者的偏好。

在X的临床工作中，用于治疗银屑病的首选用药有三个。一：阿维A。二：甲氨蝶呤。三：环孢素。这三种药物都是FDA批准的。阿维A并不是对所有的银屑病都有效，脓疱型，还有红皮型，以及中重度寻常型这三类的疗效明显。它的优点体现在疗效好，还有患者不易复发，以及缓解期长，再次给药仍有效[77]。阿维A的有效成分是依曲替酸，它是第二代芳香维甲酸依曲替酯的代谢产物，它具有生物半衰期短，还有生物利用度高，以及无蓄积毒性作用等优点。临床有三种用药方法，包括单一疗法，还有联合疗法，以及序贯疗法。阿维A对于中、重度患者的疗效十分显著。王爱民等[35]用阿维A治疗14例泛发性寻常型银屑病，有效率为85.7%；26例脓疱型银屑病，有效率为92.3%；10例红皮病型银屑病，有效率为80.0%。用药周期为8周。分析有效率数据，我们可以发现，阿维A对三种类型的银屑病的疗效都比较好，尤其是脓疱型。对于斑块型银屑病，临床面临这种类型的银屑病往往比较头痛，因为，患者在治愈后极易复发。有研究表明，用阿维A治疗斑块型银屑病患者，患者的复发率显著降低。陈军秀等[40]研究发现，使用阿维A胶囊治疗寻常型斑块状银屑病患者，有效率可以达到75.56%，疗效明显高于对照组。刘盼盼等[42]阿维A治疗重度斑块型银屑病均有效。临床上除了单独用药，阿维A还联合其他药物，光疗，以及各种外用制剂等，可以减少患者的副反应，还能提高疗效。严松华等[114]实验研究显示阿维Ａ与卡泊三醇软膏联合治疗斑块状银屑病总有效率可达95.5%，认为阿维A与卡泊三醇软膏联合使用，治疗斑块状银屑病患者，效果明显优于单独用药。康康等[115]通过环孢素软胶囊联合阿维A胶囊用药，发现疗效显著，同时，能够有效降低患者的复发率。对于阿维A的研究主要有三个方面，包括调节表皮细胞分化，还有抑制增殖，以及调控病变部位炎症反应。阿维A可以调控表皮角质形成细胞，抑制它的增生，还有分化。从而保证上皮细胞的正常功能，保证足够的糖蛋白生成。；还可以纠正免疫系统。修复Th1，还有Th17免疫细胞的损伤，通过抑制中性粒细胞的生成，减少患者体内的炎症因子含量，最后，达到免疫抗炎的目的。有研究[11]发现维A酸作用于树突状细胞(DC)，树突状细胞就是免疫应答过程中的信使，通过对DC作用，从而调节免疫应答。这说明维A酸可能与T细胞亚群，还有其相关的细胞因子有关。Iwata等[10]研究通过体外分离CD4+、CD8+胸腺细胞，并分化为Th1和Th2细胞，发现维A酸能够抑制Th1反应而促进Th2反应；加入维A酸受体的拮抗剂能够抑制维A酸对Th1/Th2的上述反应，而加入维A酸受体的激动剂，能够促进维A酸对Th1/Th2的上述反应。可见维甲酸可以影响Thl-Th2的分化。曹伟等[113]研究检测患者治疗前后IFN-γ，还有IL-17的浓度变化。这两者都与TH1细胞以及TH17细胞有关。他们发现在应用阿维A后，TH1细胞的分化受到了明显抑制，进而炎症因子的数量大幅减少，从而达到治疗患者的目的。阿维A作用与人体的多个反应，有免疫反应，还有血管生成，还有炎症反应，以及细胞增生等环节。但是，每个环节的具体细节还不是很清楚。

临床上在单独使用阿维A时，患者常会出现黏膜干燥和肝功能受损的不良症状[9]。阿维A的副反应除了“致畸”作用外，按照出现频率排序有皮肤干燥，还有瘙痒，还有脱屑，还有唇炎口干，还有眼干结膜炎，还有血脂异常，还有肝功能异常，还有脱发，还有甲沟炎，还有肌肉痛，还有关节痛，还有头痛，以及中耳炎等[36]。除此之外，下面是少见的副反应，白细胞、血小板增多[37]，还有月经紊乱[38]，以及维A酸综合征[39]等。虽然，阿维A的副反应多，但往往都是可逆以及可控的。每个人的体质都是不同的，因此，针对患者用药，应该考虑个性化用药，仔细研究计量与疗程，减轻患者的副反应。

为进一步研究阿维A治疗斑块型银屑病的疗效及可能的作用机制，现在对我科室的现有临床案例资料进行分析，资料时间期限为2018年10月至2020年10月，临床案例资料主要为斑块型银屑病患者，用药都是阿维A。

第2章临床疗效观察

　　2.1 对象及方法

2.1.1研究对象

2018年8月至2020年10月吉林大学第二医院皮肤科门诊收治的80例斑块型银屑病患者，采集患者的临床资料，包括有性别，还有年龄，还有病程，以及首发部位等，患者除了口服阿维A以外，均根据皮损情况给予保湿剂外用，期间嘱患者忌酒并避免饮用含酒精的饮料。吉林大学第二医院伦理委员会批准了本项研究，参与研究的患者对治疗方案，以及治疗过程均已知情同意，并签署知情同意书。

2.1.1.1诊断标准

（1）临床表现：

①境界清楚的红色斑块，大小不一，小者硬币大小，大者手掌大小，性质表现为浸润型，有些患者的斑块可以融合。皮肤上覆有白色鳞屑，出现了蜡滴现象，还有薄膜现象，但没有出现点状出血现象。患病时间长的患者，皮肤可能肥厚，形似苔藓样。

②好发部位：躯干，还有四肢近端，以及头面部等。症状表现有“束发征”，以及“顶针状”凹陷，不侵犯粘膜。

③伴有不同程度瘙痒。

2.1.1.2 入选标准

年龄≥18岁；明确诊断为斑块型银屑病的患者；口服阿维A进行系统治疗；2.1.1.3 排除标准

除斑块型银屑病以外其他类型的银屑病；孕妇，晡乳期妇女，以及2年内有生育愿望的妇女；对下列物质过敏者：阿维A，维甲酸类药物，维生素A及其代谢物；严重肝肾功能不全者，以及高脂血症者；有精神疾病等其他情况不能配合者；2.1.2 研究方法

2.1.2.1 流行病学调查

患者流行病学的调查内容包括以下几个方面：

基本信息（姓名，还有性别，还有年龄，还有就诊时间，还有婚姻状况，还有文化程度，还有职业及收入，还有身高，还有体重，还有血压。女性填写需要特别注意，询问是否在孕期或哺乳期）。临床情况①发病情况：主诉，还有首次发病年龄，还有总病程时间，还有初次发病部位（头皮，肘部，小腿，脚踝，膝盖，上臂，前臂，大腿，胸部，腰部，腹部，背部，其他，不详），还有本次就诊(初发，再发)，还有本次发病持续时间，还有皮损自觉症状（瘙痒，干燥，疼痛，灼热，肿胀，出血，无感觉，其他），还有发病季节（春，夏，秋，冬，记不清），以及皮损加重季节（春，夏，秋，冬，无）。

②发病诱因：无或者有，有则填写以下项目。（详见表2.1）

表2.1 银屑病诱发因素表

1.食物（海鲜，牛羊肉，禽类，辛辣刺激性，油腻性，其他）

续表2.1 银屑病诱发因素表

2.疾病（如为是，填写疾病名称）

3.药物（如为是，填写药物名称）

4.吸烟

5.饮酒（高度白酒，低度白酒，葡萄酒，啤酒，其他）

6.精神因素

7.发病前一个月内平均每天睡眠时间（5小时以下、5-8小时、大于8小时）

8.外伤或有创操作（如为是，则填写具体创伤类型）

9.日晒

10.其他诱因

③诊疗经过：近三个月内是否用药，用了什么药（激素，免疫抑制剂，中药，抗生素，物理治疗，生物制剂等），及是否有效。

④伴发疾病：是否有其他系统疾病（呼吸系统，消化系统，心血管系统，泌尿系统，血液系统，免疫系统等），及具体疾病名称，还有治疗情况。

⑤家系调查：亲属中是否患有银屑病，是则填写：姓名，还有性别，还有年龄以及与先证者关系。

健康行为调查：包括吸烟（开始年龄、近一个月平均每天支数、是否经常吸二手烟）、喝酒（开始年龄、频次、平时饮酒类型）、参加体育锻炼情况及频次、是否有节食行为及持续时间、每天睡眠时间（5小时以下、5-8小时、大于8小时）、过去一年是否有感觉睡眠或精力不足（从没有、偶尔、经常）、睡眠质量（较差、一般、很好）。环境调查：包括居住或者工作环境是否潮湿，阴暗；是否存在蚊虫，宠物，花草以及其他；平均每天接触日光时间；平时皮肤是否容易晒伤。2.1.2.2 病情严重程度评估（详见表2.2、表2.3）

表2.2 银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI评分)

项目	头面颈h	上肢u	躯干部t	下肢I
皮损面积（A）	¨Ah	¨Au	¨At	¨AI
鳞屑程度（S） 浸润程度（T） 红斑程度（R）	¨Sh ¨Th ¨Rh	¨Su ¨Tu ¨Ru	¨St ¨Tt ¨Rt	¨SI ¨TI ¨RI

注：A-皮损面积：1=皮损<10%，2=10%～29%，3=30%～49%，4=50%～69%，5=70%～89%，6=90%～100%；R-红斑；T-浸润；S-鳞屑。每个特点用0-4分评价：0=无，1=轻度，2=中度，3=重度，4=极重度。

PASI评分＝0.1（Rh+Th+Sh)Ah + 0.2（Ru+Tu+Su）Au + 0.3（Rt+Tt+St）At + 0.4（RI+TI+SI）AI

表2.3 皮损严重程度（BSA评分）

部位(占体表面积%)	本次发病
	是否发病¨1=是，2=否	皮损面积%
头部（3%） 面部（3%） 颈部（3%）	¨ ¨ ¨
双上臂（7%） 上前臂（6%）	¨ ¨

续表2.3 皮损严重程度（BSA评分）

部位(占体表面积%)	本次发病
	是否发病¨1=是，2=否	皮损面积%
双手（5%） 躯干前（13%） 躯干后（13%）	¨
	¨ ¨
双臀（5%） 会阴（1%）	¨ ¨
双大腿（21%） 双小腿（13%） 双足（7%）	¨ ¨ ¨
总分

注：患者1只手的面积（单侧，包括手指）相当于总BSA的1%；

BSA评分=所有部位皮损面积之和（轻度：BSA＜3%，中度：BSA=3%～10%，重度：BSA＞10%）

2.1.2.3药物治疗方案

起始治疗：给患者使用阿维A胶囊(重庆华邦生产,规格10mg*10s*3板)治疗，剂量为20mg/d，服用时间：午饭后，体重较大（≥70kg）者，可给药30mg/d；效果不理想者可以逐渐增大剂量，最大不超过50mg/d。维持治疗：以患者出现唇炎、嘴干、皮肤干燥脱皮等情况时为参照，考虑药物开始发挥生物学作用，并以当前剂量维持治疗。减量治疗：患者皮损达到PASI75时，根据皮损状态及患者满意度考虑逐渐减少剂量，直至以10mg/d的低剂量维持治疗。给予复合维生素B，还有维生素C，以及维生素E口；或者外用润唇膏。借助这些来减少副反应。配合保湿剂等外用减轻皮肤干燥不能耐受的不良反应。2.1.2.4疗效评价标准

对患者用药前及用药后8周的皮损情况进行有效率的相关计算，对应用阿维A 的短期疗效进行分析，是否存在统计学意义。

（1）疗效指数=(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)/治疗前PASI评分×100%,

①痊愈：疗效指数≥90%；

②显效：疗效指数60%～89%；

③好转：疗效指数20%～59%；

④无效：疗效指数<20%。

有效率=（痊愈数+显效数）/总例数×100%

（2）皮肤病生活质量评分（DLQI）：为了衡量患者皮损对患者生活造成的影响程度，对比用药前后患者的生活质量指数变化，探索药物的临床疗效。（见表2.4）

表2.4 皮肤病生活质量评分（DLQI）

题目	项目 1=非常多；2=许多；3=一点；4=完全没有
1.一周内，皮肤感到瘙痒，还有触痛，还有疼痛，以及刺痛了吗？	¨
2.一周内，因为皮肤问题感到尴尬或者自卑了吗?	¨

续表2.4 皮肤病生活质量评分（DLQI）

题目	项目 1=非常多；2=许多；3=一点；4=完全没有
3.一周内，因为皮肤问题，对您做家务，还有整理庭院，以及购物的影响程度？	¨
4.一周内，皮肤问题对穿衣服的影响程度？	¨
5.一周内，皮肤问题对社交及休闲生活的影响程度？	¨
6.一周内，皮肤问题对运动的影响程度？	¨
7.一周内，皮肤问题对工作或学习的影响程度？	¨
8.一周内，皮肤问题妨碍了您与爱人，还有亲密朋友，以及亲戚的交往了吗？	¨
9.一周内，皮肤问题对性生活的影响程度？	¨
10.一周内，因治疗皮肤病给您的生活造成多少麻烦？	¨
总分

注：选项分1、2、3、4对应的分值分别为3分、2分、1分、0分，得分越高生活质量越差。

2.1.2.5 不良反应观察及记录

用药前，患者需检查以下项目，包括有肝肾功，还有血常规，还有尿常规，还有血糖，以及血脂，并于用药后的2周、4周后检查肝功、血常规、血脂,若无异常可以延长至每2-3个月复查一次，长期应用者定期检查有无骨异常；随访（包括电话回访）并记录患者用药过程中副反应（口唇粘膜干燥，还有眼干，还有皮肤干燥脱屑，还有胃肠不适，还有脱发，以及疲惫等）的发生情况及应对措施（减量或者对症治疗等），分析发生不良反应可能的原因，必要时停止用药。

2.1.2.6复发率随访

采用电话回访的方式，统计收集治愈患者的复发情况，时间期限为3个月内。

2.1.2.7 统计学方法

应用统计学软件-SPSS25.0对收集到的临床数据进行分析，计量资料以（平均数±标准差）即(`x±s)表示，鉴别治疗前后的样本资料，如果符合正态分布，比较采用配对样本t检验；如果符合偏态分布，则选用配对样本的非参数检验Wilcoxon秩和检验，相关性选用Spearman等级相关系数分析；计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用X2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2.2结果

2.2.1患者自然情况（见表2.9）

此次采集病患信息具体情况为：五十四例男患者，二十六例女患者，共计八十例。男患者与女患者各占66%与33%，病患年龄区间在十八岁到七十四岁之间。，平均39.7±15.3岁，病程15天～50年，首次发病年龄6～74岁，首发部位多见于头皮、下肢（分布情况见表2.5）；首发季节以冬季最多24例（占30.0%），其次为秋季18例（占22.5%），加重季节最多见于冬季31例（占38.8%），最少见于夏季4例（占5.0%），59例（占73.8%）患者表示此次就诊为再次发病，具体发病情况为皮肤损伤症状无周期多次发作，并且发病部位不仅伴随有剧疼情况，通常还伴随着皮肤干燥以及发热等不舒适的症状。，其中皮肤黏膜干燥、瘙痒者最多，同时还可伴有脱发、胃部不适、乏力等其他症状，而无任何感觉者14例；伴有同形反应者7例，甲营养不良者六例，一例病患同时并发关节炎；剩余的病患伴有乙肝，还伴有梅毒，另外还有各种过敏性疾病、肿瘤及其他系统疾病者15例（占18.8%）；另外约有四成病患其家族成员中患有此病，其中其父母子女以及兄弟姐妹患有此病的病患八例。。患者的发病诱因多与精神压力、长期缺乏睡眠、饮食习惯差、急性上呼吸道病毒性感染、以及受过外部伤害、吃过海里的可食用的动物性、或植物性原料或牛肉羊肉、进食油腻食物、环境潮湿有关，其中因饮酒或食用辛辣食物者而发病者最多，为15例（占18.8%）；因手术外伤发病者最少，仅有2例（占2.5%）；有28例（占35.0%）患者自述平时精神压力较大，但因精神压力明显诱因发病者仅为6例（占7.5%）；39例（48.8%）患者表示未见明显诱发因素。很大一部分病患有长期饮用酒精、吸食可燃性烟叶、睡眠不足、以及非周期性摄入营养的生活习惯，有吸烟史者35例（占43.8%），且发病期间仍有吸烟者34例，3支～20支/日不等，有饮酒史（每周≥1次）者9例（占11.3%），其中以啤酒较多，少数为低度白酒；7例患者有熬夜习惯；2例患者平时有节食；33例（占41.3%）患者表示居住或工作环境中存在阴暗、潮湿、蚊虫、宠物、花草、噪音等可能的不利因素。为了治疗疾病，病患往往选择服用维生素D3衍生物，进行钙调磷酸酶抑制的注射，甚至选择偏方药膏，也尝试过复方甘草苷酸、消银颗粒、中药汤剂、泰尔丝口服，药浴、光疗等，均未能达到理想治疗效果，病患疾病无法得到根治，不仅对病患的身体带来危害，更是严重影响到了病患的心理健康，甚至还有四例患者因此而有焦虑情况。

表2.5 患者首次发病年龄、首发部位分布情况

项目		类别		例数	百分比
首次发病年龄（岁）		<18		16	20.0%
		18～45		50	62.5%
		46～69		12	15.0%
		>69		2	2.5%
首次发病部位	头皮		头皮	20	25.0%
	面部		额头 面部	1 2	3.7%
	躯干		背部 胸腹部	7 2	11.3%
	上肢		前臂 上臂 手背	2 2 4	10.0%
	下肢		大腿 足部 小腿	2 1 17	25.0%
	肘膝关节		肘部 肘膝关节	3 1	5.0%
	多部位		两处及以上	13	16.3%
	不详		不详	3	3.7%

2.2.2临床治疗结果（见表2.6）

80例患者治疗前PASI评分1.5～57.0，平均10.08±8.48，用药疗程10天～8个月，起效时间7天～35天，平均21.27±7.76天。治疗后有67例（83.8%）患者皮损得到改善，而这六十七例中，不会再次复发的病患数量很少，仅有四例。占总数的5%，而治疗后有明显效果的病患占46%，一共是三十七例，对病症的情况有变好趋势的有二十六例，占总数的33%，但是还有一部分病患经过治疗后并未起到效果，这部分病患有十三例，占总比的16%。总有效率为51.3%。13例无效者中6例因用药后仍有新发皮疹或用药期间皮肤干燥、爆皮严重不能耐受而自行停药且疗程≤15天，在后续治疗中3例换用环孢素，1例换用生物制剂。

2.2.2.1临床疗效评价（见表2.7）

病患在接受临床治疗后，其各项与病症严重程度有关的评估分数如BSA评分等均有降低，并且皮肤损伤的情况也有所好转，损伤部位各个方面得到很好的治疗。，生活质量较治疗前有所提高。对应用阿维A患者治疗前及治疗8W后的PASI评分、BSA评分、DLQI分别进行Wilcoxon秩和检验，治疗前、后的PASI评分、BSA评分及DLQI均存在显著性差异（P<0.01），也就是说，以阿维A为主要手段来进行临床治疗，对病患的病情治愈，无论是身体上还是心理上来说效果甚佳。

将患者疗效指数与用药疗程进行Spearman等级相关系数分析，由表2.4可知，疗效指数与用药疗程存在显著相关性（P<0.01），根据标准，当相关系数的绝对值小于0.4时，此时的变量之间存在一种相关性，这种相关性被定义为低度正相关性。即随着用药疗程的增加，疗效指数表现为轻度升高的趋势，治疗效果越好。

表2.6 治疗前、后疗效指标变化

指标	治疗前					治疗后			P值
	最大值 最小值 平均值				最大值 最小值 平均值
PASI评分	57.0	1.5		10.08±8.48		20.1	0	4.54±4.24	<0.01
BSA评分	88.2	1.2		21.62±21.37		71.8	0	15.12±17.36	<0.01
DLQI	18	1	6.05±3.82			17	0	4.15±3.07	<0.01

表2.7 疗效指数与用药疗程的相关性分析

		疗效指数
疗程（天）	相关系数（r）	0.357
	Sig.（双尾）	0.001
	个案数（N）	80

2.2.2.2 不良反应发生情况

统计所有的八十例病患的治疗后情况，我们可以看到，在这些病患中，仅有四分之一的病患没有发生不良反应，除了这二十例病患之外，剩余的病患要么皮肤出现不良反应，要么肠胃感觉不适，还有一些病患的其他身体部位出现问题，总计60例（占75%），最明显的不良反应为口唇粘膜干燥42例（占52.5%），其次为皮肤干燥、瘙痒25例（占31.3%），有脱发症状者13例（占16.3%），这些病患大部分并发多种不良反应。对这些病情，临床医师应该对症下药，部分病患会感觉浑身发痒，同时会觉得口渴，而部分病患也会有皮肤干燥的不适感觉，这时医生应该安排相应药物，及时补充维他命，同时应该让病患多喝水，加大水分摄入。增加保湿剂使用频率、唇部外用润唇膏后，不良反应得到改善；对于肝功、血脂轻度异常患者给予保肝药、调脂等对症处理后，再次复查相应指标，部分患者恢复正常，对于血脂仍轻度增高者给予配合降脂药物继续应用，指标增加2倍以上者则给予阿维A减量；有脱发、疲惫、胃部不适、头晕、头痛者治疗后期随着药物减量，不良反应也得到缓解。（见表2.8）

2.2.3 停药后复发情况（见表2.9）

对治愈情况良好的病患进行调查后发现，只有很少一部分患者仍然坚持继续用药治疗，对38例已停药的患者进行电话回访并对病患是否二次发作进行调查后发现，有大约30%的患者因为未维持治疗而又一次发病，这30%的患者复发时间也不相同，有的病患在停止用药后一个季度就发作，而有的病患复发间隔长达六个月之久。。大部分复发患者由于复发时皮损较轻，于是并未引起重视，只是进行了简单的用药，部分复发患者使用钙调磷酸酶抑制剂来缓解症状，而只有小部分患者选择了在医院时的治疗用药，也就是选择服用阿维A,且疗效确切。

表2.8 不良反应统计表

项目	不良反应例数	百分比
口唇粘膜干燥	42	52.5%
皮肤干燥、瘙痒	25	31.3%
皮肤发红	7	8.8%
脱发	13	16.3%
	4	5.0%
头晕、头痛	3	3.8%
疲惫	5	6.3%
关节痛	1	1.3%
肝功异常	3	3.8%
血脂异常	4	5.0%

表2.9 患者自然情况及治疗情况
病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效	起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
1	男	20	头皮	10y	是（母亲、姐姐）	3.5	34	62.9	显效	10	口干、	半年
2	女	50	头皮、小腿、上臂	14y	是（哥哥）	29	60	44.8	好转	20	脱发
3	男	32	头皮	17y	否	8.1	210	100	痊愈	30	口干、脱发、皮肤发红、血脂肝功异常	未停
4	女	39	小腿	18y	有（姐妹）	2.7	24	51.9	好转	15	皮肤干燥、瘙痒
5	男	23	面部	1m	是（舅舅）	2.4	97	62.5	显效	30	无	无
6	男	44	头皮	4m	是（叔叔）	4.2	30	81	显效	15	口干	无
7	女	47	小腿	5y	否	4.6	35	65.2	显效	20	无	无
8	男	42	手背	1y	否	10.8	120	53.7	好转	20	口干
9	女	50	后背	40y	否	7.5	15	37.3	好转	15	皮肤红、皮肤干燥、口干
10	女	52	小腿	1y	否	4	20	22.5	好转	20	口干
11	男	67	前臂	1y	否	4.5	60	71.1	显效	10	口干	无
12	女	38	小腿	20y	有（父亲）	14.6	90	38.4	好转	30	无
13	男	27	小腿	9y	有（舅舅）	12.9	15	17.8	无效		无

续表2.9 患者自然情况及治疗情况

病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效	起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
14	男	20	头皮	3m	否	1.5	60	80	显效	10	口干	无
16	男	29	肘部	1y	否	19.3	13	61.1	显效	10	口干、脱发	无
17	男	29	头皮	17y	有（父亲）	8.7	15	13.8	无效		无
15	男	72	小腿	1y	否	6.8	120	38.2	好转	30	口干
18	男	35	肘部	15y	否	16	60	33.8	好转	30	脱发、疲惫、
19	男	18	前臂	6m	是（父亲、哥哥）	7.5	10	13.3	无效		无
20	男	49	头皮	2y	否	4.4	30	36.4	好转	30	口干、皮肤干燥、瘙痒、疲惫、血脂异常
21	男	49	头皮	9y	是（哥哥）	4.1	15	51.2	好转	15	口干
22	女	74	肘部、膝部	30y	否	7.6	120	89.5	显效	15	口干	半年
23	女	47	腹部、腰部	27y	否	22.6	45	44.2	好转	18	皮肤干燥、瘙痒、皮肤发红、
24	女	55	胸部	15y	否	5.3	15	32.1	好转	15	口干、皮肤干燥、脱发、皮肤发红、

续表2.9 患者自然情况及治疗情况

病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效	起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
25	男	74	小腿、上臂	15d	否	3.4	75	0	无效	30	皮肤干燥、瘙痒
26	男	25	上臂	15y	是（姑姑）	9.4	90	61.7	显效	18	口干	无
27	男	34	头部、肘部	18y	否	10.9	15	19.3	无效		皮肤干燥、瘙痒、
28	男	34	小腿	1y	是	4.2	180	61.9	显效	35	口干、粘膜干燥	半年
29	男	39	头皮	18y	是（母亲）	11	30	40	好转	12	口干、粘膜干燥
30	男	25	全身	20y	是（大爷）	3.8	120	63.2	显效	30	口干、	无
31	男	45	小腿	20y	否	19.2	45	62.5	显效	15	无	半年
32	女	43	头皮	11y	否	24.3	90	17.3	无效	30	无
33	男	22	头皮	5y	否	12.7	30	17.3	无效	20	口干
34	男	43	头皮	3y	否	2.7	30	11.1	无效	30	无
35	男	32	头皮	2y	否	10.2	15	13.7	无效		口干、皮肤干燥、瘙痒
36	男	28	手	3m	是	3.4	30	17.6	无效	30	瘙痒、皮肤干燥
37	女	19	背部	4y	是（奶奶、父亲）	20.8	60	65.4	显效	21	无	无
38	男	18	手	10y	是（姥爷、舅舅）	4.3	25	53.5	好转	30	口干

续表2.9 患者自然情况及治疗情况

病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效	起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
39	男	33	上臂	5y	是（姥姥、大姨、大舅、表弟）	8.6	90	72.1	显效	20	口干、血脂异常	有
40	男	31	全身	20y	否	12.9	60	93.8	痊愈	15	口干	无
41	男	32	头皮	1y	否	11.2	60	41.1	好转	30	脱发、皮肤干燥、瘙痒
42	男	18	大腿	1y	否	4.9	110	73.5	显效	18	口干、皮肤干燥、瘙痒	未停
43	男	24	后背	2y	是（大爷）	7.3	13	61.6	显效	13	口干、皮肤干燥	无
44	男	18	头皮	2y	是（奶奶）	5.7	75	84.2	显效	30	无	有
45	男	27	头皮	2y	否	8.5	240	100	痊愈	20	肝功异常、皮肤干燥	未停
46	女	56	手	2m	否	3.7	90	45.9	好转	20	口干
47	女	20	脸部	1y	否	6.7	90	61.2	显效	20	口干、脱发	无
48	男	73	全身	50y	否	17.6	60	62.5	显效	25	无	无
49	男	23	小腿	4y	否	17.7	17	52.5	好转	17	无
50	女	42	不详	30y	是（父亲、姐姐）	27	30	85.2	显效	15	胃部不适、皮肤干燥、瘙痒	无

续表2.9 患者自然情况及治疗情况

病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效		起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
51	男	30	头皮	6m	否	5.7	16	47.4	好转	16		无
52	女	65	头皮	3m	否	18.6	75	87.1	显效	30		脱发、皮肤干燥、皮肤发红	有
53	男	56	头皮	5y	否	18.5	15	11.4	无效			无
54	女	46	背部	14y	否	25.4	90	76.8	显效	18		脱发、肝功异常、皮肤干燥、口鼻脓疱、疲惫、头晕，	无
55	女	33	全身	3.5m	否	24.1	90	81.3	显效	15		脱发	无
56	女	37	小腿	1y	是	5.6	60	80.4	显效	20		无	无
57	男	47	肘部	10y	是（妹子、大伯）	6.1	60	31.1	好转	25		口干
58	男	43	小腿	3y	是（爷爷）	6.9	180	56.5	好转	15		口干、脱发、皮肤干燥
59	男	43	后背	4y	否	6	30	33.3	好转	25		皮肤干燥
60	男	65	右小腿	8y	否	6.7	45	67.2	显效	30		口干	无
61	女	41	大腿根部	6m	否	5.4	30	64.8	显效	15		口干	有

续表2.9 患者自然情况及治疗情况

病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效	起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
62	男	50	头皮	22y	是（哥哥）	8.5	60	15.3	无效	25	皮肤干燥
63	男	63	全身	43y	是（母亲）	8.2	90	37.8	好转	45	口干、厌食、疲惫、关节痛
64	男	26	小腿	4m	否	7.1	20	69	显效	20	口干	无
65	女	55	小腿	22y	否	2.9	15	65.5	显效	15	头晕、恶心、皮肤干燥、	无
66	男	33	脚心	2m	否	8	30	77.5	显效	30	口干、	无
67	男	24	不详	6m	否	7.7	60	22	好转	30	口干、头痛、头晕、疲惫
68	女	64	不详	18m	否	3.2	45	50	好转	10	皮肤干燥、皮肤发红、
69	男	21	全身	12y	否	7.3	60	80.8	显效	30	无	无
70	女	34	后背	1y	否	1.5	30	66.7	显效	7	皮肤干燥、脱发、	2个月
71	男	34	头皮	6m	否	7.5	45	72	显效	15	粘膜干燥	无
72	男	48	全身	5d	是（哥哥）	6.5	30	75.4	显效	15	口干、皮肤干燥、瘙痒	无
73	男	22	后背	2y	是（姥爷）	6.5	25	0	无效
74	女	38	全身	12y	否	17.1	60	47.4	好转	20	无

续表2.9 患者自然情况及治疗情况

病例	性别	年龄 Y	首发部位	病程时间	家系调查	PASI评分	疗程D	疗效指数	疗效	起效时间 D	不良反应	3个月内复发情况
75	男	66	手脚	15y	否	2.4	30	66.7	显效	15	口干	无
76	男	38	小腿	30y	否	13.6	120	56.6	好转	35	口干、皮肤干燥、瘙痒
77	女	47	全身	30y	是（表姐、堂兄）	3.9	60	100	痊愈	15	脱发、皮肤干燥、皮肤发红、血脂、血糖异常	无
78	女	46	额头	3.5y	否	6.9	60	60.9	显效	15	口干	无
79	男	53	小腿	15y	否	57	150	68.2	显效	30	无	有
80	女	19	小腿	5m	否	16.8	30	84.5	显效	20	恶心	15天

　第3章 实验部分

　　3.1 材料及方法

3.1.1材料

（1）标本来源：吉林大学第二医院皮肤科门诊应用阿维A来对患有银屑病的病人进行医治的二十位病患，这些病患的银屑病属于斑块型，分别采集这些病患在进行医治前和医治后的情况，还随机寻找了二十位健康人员作为对照组，将他们的静脉血液进行抽取，每个实验对象采取2毫升，并且对这些血液做相同离心处理，将离心后得到的血清在零下八十摄氏度的环境中保存，并对每一个用来存放血清的试管进行标注。

（2）实验试剂（见表3.1）

表3.1 实验试剂及生产厂家

试剂名称	生产厂家

（3）实验仪器（见表3.2）

表3.2 实验仪器及生产厂家

实验仪器	生产厂家
酶标仪Variosbon Flash	Thermo scientific
台式低速离心机	Heraeus 公司
器
-20℃低温冰箱	中国海尔
-80℃超低温冰箱	日本SANYO
500ml量筒	北京萌壮科技有限公司
离心管	北京中西远大科技公司
微量加样枪	Dragon 公司

3.1.2 实验方法

应用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测健康对照者、以及患有银屑病的病患在使用阿维A进行医治的医治前与医治后其血液分离出来的血清中IL-8、IL-22、IL-36γ的表达情况。实验步骤唯一的不点是调试三个白介素免疫试剂的浓度，并且复孔都设定为两个，其操作步骤相同，具体如下：

（1）浓度稀释：获取三个白介素免疫试剂后，要将三个白介素免疫试剂分别进行不同程度的稀释。对于IL-8来说，稀释的标准应该是从320ng*L-1开始，以此进行有梯度的逐步稀释，梯度减少量为当前量的一半，进行5次稀释，并且要每一个稀释后的试液要通过标准品孔取50ul/孔，标准品中的零孔要有稀释液或者标准品稀释液50ul，这样就得到了320ng*L-1、160ng*L-1、80ng*L-1一直到20ng*L-1的五个稀释后标准品。用同样的方式得到IL-22标准品以及IL-36γ标准品的实验试剂，唯一的不同是最后的稀释浓度不同，应分别为640ng*L-1、320ng*L-1、160ng*L-1一直一二分之一缩小到40ng*L-1与4000ng*L-1进行二分之一稀释一直到250ng*L-1.

（2）样品孔：像各个样品孔种注入制作好的试剂50ul

（3）标准品孔及样品孔：在培养箱中孵育前，分别加入工作液50ul并且弄均，最后盖上封板膜。培养箱应设置为三十七摄氏度。时间设置为半小时。

（4）第一次洗涤：细致清洗每个孔，静止半分钟丢弃，重复5次。

（5）标准品孔及样品孔：都加入清和素-HRP50ul做出标准孔以及样品孔的相同处理。

（6）第二次洗涤：方法同第一次洗涤。

（7）显色：先后加入50ul的先色剂A、B，混匀后于37摄氏度下的阴暗环境中进行10min显色。

（8）终止：加入终止液50ul

（9）测定：在终止液加入10min内按空白孔调零、450纳米波长顺序测定OD值。

（10）计算：根据拟合模型算出回归方程计算出三种试剂的浓度。。

3.1.3 统计学分析

使用SPSS25进行数学计算。计量资料均数的表示为平均数±标准差。结果与正态分布相符时，对照组及病例组治疗前血清IL-8、IL-22、IL-36γ表达数值使用t作为独立样板检测，当结果是偏态分布，那么使用两个t的非参数检测。对进行治疗前、后血清IL-8、IL-22、IL-36γ表达进行Wilcoxon秩和检验。根据统计学标准，当P<5%是有效差异。

　　3.2 结果

3.2.1 正常组与病例组血清IL-8、IL-22、IL-36γ表达水平比较

对量组病患在进行治疗前血液中IL-8、IL-22、IL-36γ的表达情况进行曼-惠特尼U检验，得出的结果表明IL-8与IL-22以及IL-36γ的表达水平与健康人相比异常升高。

IL-8	192.00（157.28，264.47）	149.29（118.61，171.50）	0.003
IL-22	273.72（243.50，369.54）	188.05（161.79，223.24）	<0.001
IL-36r	1195.55（1069.16，1444.1）	980.19（860.19，1213.24）	0.012

3.2.2 阿维A对斑块型银屑病的血清IL-8表达的影响

通过对患者治疗前及治疗后血清IL-8进行秩和检验，结果如表3.4，图3.1所示。IL-8的表达水平在治疗后与治疗前相比是下降了的。并且差异符合统计学标准。

表3.4 阿维A治疗斑块型银屑病前后血清IL-8浓度（M，IQR）（ng/L）

组别	IL-8浓度（ng/L）
治疗前	192.00（157.28，264.80）
治疗后	108.74（95.70，141.29）

　

　　3.2.3 阿维A对斑块型银屑病的血清IL-22表达的影响

通过对患者治疗前及治疗后血清IL-22表达水平进行秩和检验，结果如表3.5，图3.2所示。IL-22在治疗前与在治疗后相比是下降了的。并且符合统计学标准

表3.5 阿维A治疗斑块型银屑病前后血清IL-22浓度（M，IQR）（ng/L）

组别	IL-22浓度（ng/L）
治疗前	273.72（243.50，369.54）
治疗后	230.15（188.24，260.34）

　　

　　3.2.4 阿维A对斑块型银屑病的血清IL-36γ表达的影响

通过对患者治疗前及治疗后血清IL-36γ表达水平进行Wilcoxon秩和检验，结果显示P=0.681>0.05，结果如表3.6，图3.3所示。根据统计学标准，这表明治疗前后的差异是无统计意义的。

表3.6 阿维A治疗斑块型银屑病前后血清IL-36γ浓度（M，IQR）（ng/L）

组别	IL-36γ浓度（ng/L）
治疗前	1195.55（1069.16，1444.10）
治疗后	1191.99（951.74，1500.12）

　　第4章 讨论

银屑病有不同的表现情况，而其中，形状成斑块型的银屑病被称为斑块型银屑病，这种银屑病在临床上是最为多见的。银屑病不是一种急性病症，但是很容易复发，并且治疗周期很长。通常的银屑病是一种免疫性疾炎症，多发于患者的表肤。对于此次实验来说，男患者以及女患者的比例并未出现较大失衡，说明该病发病率与性别并无太大关系。患者年龄分布在18岁～74岁，其中青年及中年（20岁～59岁）患者64例，占比最多达80%，与中国1984年调查结果患者主要集中于青年与中年人群[2]相符。首次发病年龄6岁～74岁，以18岁～45岁首发最多(50例，占62.5%），45岁以前发病者共占82.5%，与丁晓岚等[2]调查结果较一致。患者初发季节以秋冬季略多，春夏也均有发病，四季差异不大，加重季节多在冬季，夏季加重者较少。有研究[21]发现，患者有无家族史，发病月份也存在较大差异，这样的不同是符合统计学标准的，可以得出结论，如果家属中有患有此病的家庭成员，那么银屑病发病时间大概率在三到五月份或者十一到2月份，而家族成员无患此病的情况下，发病的时间更多是在七八月份。本次研究未发现有无家族史与发病季节关系的差异性，可能与样本量较少有关。在第一次银屑病发作时，多数是在头皮部分而有些患者的腿部也会出现银屑病的症状。，结果与既往相关研究报道一致。就实验的病患来说，在银屑病发作时，很多病人经常会同时感觉到发作部位疼痛，有的患者甚至会感觉到干燥并且有灼烧的感觉，而对于大多数病患来说，发痒是最大概率的并发情况，但这种发痒情况并不是很严重，度，仅少数表现为重度，冬季寒冷、皮肤干燥，并且在汗液进行排除时，患者经常会感觉发痒的情况加重。由银屑病引起病变部位发痒是很难解决的，临床上还没有一个好的方法来缓解这种伴随症状。，临床上通过给予口服抗组胺药对银屑病患者瘙痒具有一定的缓解作用，但其止痒作用并不明显[30、31]。可见组胺也并非银屑病瘙痒的关键介质。有研究[29]表明它与病情的严重程度具有相关性，并认为瘙痒可能是脱屑本身刺激皮肤末稍神经引起。对于银屑病为何会引起发痒此情况，目前还没有一个得到认可的理论，因为神经系统以及免疫、血管系统等均可参与瘙痒的发生。本研究对象主要外用保湿润肤剂，并观察他们皮损及自觉症状的改善程度。

银屑病的病因在临床研究上也没有得到具体结论，就近些年的临床研究表明，银屑病是一个多种原因导致的疾病，可能是因为患者的精神情况、家族病史、外部感染甚至是生活习惯致使的。[2、118-120]。张学军等[119]对720例患者及其家系进行的调查研究表明银屑病属于多基因遗传病，这种遗传病在家族中发病的概率很大，常表现为家族中的多人发病。这说明如果一个人是患有银屑病病患的亲戚，那么这个人有很高的几率患上银屑病。针对银屑病在遗传病方面的研究，亲属的发病几率接近两成，而本次实验中病患的家属曾患有此病的占二十九例，以及达到了总数的35%，这其中有八位病患的父母子女以及兄弟姐妹患有此病。根据文献如丁晓岚等人的调查结果，银屑病在存在家族成员曾患有时的发病几率在三到四成之间，这与本实验的占比结果有很高的相符合性，这表明银屑病的遗传因素占发病的大部分原因。另外，也有报道表明，一个人的饮食习惯以及睡眠状况和精神情况，甚至是心情低下以及过度疲劳都会引发银屑病，还包括外伤、潮湿等。平时有饮酒习惯（每周≥1次）者9例，其中以啤酒较多，少数为低度白酒，张学军等[130]研究表明银屑病发病严重程度会随者饮酒数量及次数增多而加重，酒精中的主要成分是乙醇，而大量饮用酒精会导致体内含有大量乙醇，乙醇在血管中流通时，能改变血管的通透性，各种物质很容易从血管中流出，其中流出的中粒细胞会促进炎症反应；另一方面通过增高花生四烯酸，各种细胞的增殖速度被异常加快。在银屑病的发病原因中，各种感染也占很大比率，当患者患有真菌感染或者是细菌感染时，有很大概率银屑病发作，而本实验中有七名患者是因为患有普通感冒而引起银屑病发作。在国际研究上已经证实了链球菌也是致使银屑病发作的重要因素。［68］，机制可能是链球菌的M多肽序列与皮肤的角蛋白相似。本研究对象中自觉精神压力较大者28例，因压力较大而发病者6例，7例患者平时有熬夜习惯，杨克俭［126］通过随机抽取的接近700名患有银屑病的病患进行实际考研，发现这些患者大部分都是经常加班熬夜的脑力工作者，并且这些病患大部分患有轻度焦虑症。在这种条件的日常生活下，HPA以及神经系统经常产生各种神经介质，这里面就包括茶酚胺等，，引起神经源性皮肤炎症反应[132-134]。当患者的精神情况以及工作压力得到改善后，银屑病的发作程度也得到不同水平的降低。而长时间没有充足的睡眠会导致体内的免疫系统失态，也是引起银屑病的一种原因。有接近30例患者的生活环境处于湿度很高的环境，这种多蚊虫光照不足的环境很容易对病患的皮肤状况起到破环作用，不断导致病患的皮肤质量下降进而引发银屑病。根据Denda的实验文献，如果一个人处于湿度较低的环境中，那么他的有关皮肤表皮的DNA就会被促进形成，从而对表皮进行加强，引起表质增生。席强曾经抽取了接近360例病患进行调研，他从性别方面入手，在对男性病患进行调查后发现男性患者的病因是由于吸烟以及过压力很大的精神情况导致。席强[123]通过对364例银屑病调查研究显示精神紧张、吸烟是男性患者特有的诱因。平时有吸烟史者35例，其中男性30例，17例患者每天吸烟数≥15支，虽然部分患者表示与此次发病无明显因果关系，但是因为长期吸烟，病患因为吸食香烟而患上银屑病的几率并不是零，Naldi曾经在研究中表示如果病患的吸烟量达到了15支/天，那么极有可能患上银屑病。这是因为尼古丁将中粒细胞进行刺激，使其施放大量的氧化酶，这样的后果是组织细胞被极大程度的破坏，并且吸烟数量与银屑病发病严重程度时正相关的。而对于女性来说滥用药物也是引起银屑病的原因之一Naldi等[131]证实每天吸烟约15支左右是诱发银屑病的危险因素之一。吸烟会刺激中性粒细胞的活化，并增强其趋化性和黏附性，炎症反应的氧化酶释放增多，导致组织损伤，且吸烟数量越多，银屑病发病程度越严重[130]。服药被认为是诱发银屑病的危险因素之一,特别是与女性患者发病密切相关，是女性患者特有的诱因[34]。本次研究对象中因服药而发病者为1例男性患者，可能与样本量较少有关。有少数实验表示银屑病也会因为注射一些免疫性疫苗试剂而引发，但是现研究并没有完全弄清发病机理。［128］。

多项研究表明寻常型银屑病与机体免疫系统及炎症反应关系密切。对于IL-22来说，学术界普遍有一个公认的科研结论。Kagami等[65]发现，在银屑病患者体内尤其是在皮肤发病损伤的部位，其中IL-22的含量与健康人相比异常高，这也意味着IL-22也可能时诱发银屑病的原因之一。Coimbra等［135］通过对患者的病变周遭血液中的各种数据进行了测定，研究表明在使用ELISA的方法进行测定时，病患血液中如IL-17以及IL-8这样的细胞含量大大高于普通人的含量。而对于IL-8来说，主要认为其影响的是病患的如浸润以及脱屑等具体症状，其中以红斑和脱屑为著［72］。国内也有相关研究[136]显示IL-22在寻常性银屑病患者血清中显著升高，并与寻常性银屑病的炎症程度密切相关，根据统计学标准，Th22细胞的含量与正常人相比其差距是不存在意义的。Carrier等［141］还通过模拟银屑病动物模型实验发现银屑病中IL-36同TH17中的IL-22细胞是正比关系。学术界就银屑病是否与IL-36有关的实验探究等文献，目前仍相对较少，现有研究结果表明IL-36γ在寻常型银屑病中的表达水平是升高的。D’Erme等［139］通过将银屑病患者与及健康对照组及特应性皮炎、湿疹等炎症性疾病患者的基因表达进行对比分析，在病患体内IL-36γmRNA的含量与蛋白质的表现水平异常高，而且与银屑病的发作情况密切相关。国内有相关研究[137、138、140]通过ELISA方法对病患血液中的IL-36表现程度进行测定后发现其含量也是远远高于健康人，并且IL-36是影响着患者的伴发症状中的炎症情况的。乔菊等[62]通过分析炎症通路相关作用因子在外周血的表达情况，对各种因子如IL-36γ等的含量做出报告，结论证明这些细胞因子在银屑病患者体内的含量尤其是严重的患者体内含量很高。。本次研究分别选取了应用阿维A治疗的斑块型银屑病患者以及正常人进行IL-22和IL-36γ还有IL-8的表达水平测定，最后的数据显示出病患的这些细胞因子远高于健康人，并且该差异是满足统计学标准的。相关论文[60-64、48]在对于这三种细胞因子的研究结论一致。由此可以看出这几种细胞因子在银屑病的发病过程中起到了一定作用。我国部分研究［67、101］认为IL-22能借助STAT3的激活以及激活IL-22可以通过激活STAT3、PI3K/Akt/mTORC信号转导通路影响角质形成细胞，进一步诱发银屑病样表皮改变。Benham等[66]研究发现要阻止IL-22细胞因子出现，可以将STAT3与NF-KB细胞通路进行阻拦。Alam等[109]认为IL-22有多种通路，STAT通路只是其中一种，就比如使用其他信号也可以刺激Ahr从而加大CD4+T对IL-22的产生，实验选取的信号是Notch信号。所以在IL-22的研究上，目前对于IL-22的功能以及通路没有统一定论。IL-36γ被认为是IL-36亚家族信号通路中的关键介质，Wang等［90］发现经过IL-36γ处理的人角质形成细胞可以模拟银屑病的炎症过程，IL-36γ可能与Wnt信号通路相关联，在抑制分化和促进炎症反应中发挥关键作用。有研究[46、47]认为IL-17通路与IL-36通路在银屑病致病作用中可能存在相互调节作用，这里面还可以进入深一步研究。诱导银屑病发病的因素十分多，其细胞分子的研究也很困难，银屑病发病机制尚未明确，本实验仅对斑块型银屑病患者血清中相关细胞因子水平进行测定，未对患者皮损及其他类型的银屑病进行实验研究，因此，在今后的研究中仍需进一步完善。

本次研究的80名患者除了有皮肤、甲、关节受累外，还合并有高血压、冠心病、糖尿病、乙肝、梅毒、过敏性疾病、肾盂良性肿瘤及其他系统疾病共15例（占18.8%），其中14例患者皮损严重程度为中、重度。X有研究［73］表明部分研究证实了银屑病可以提升其他并发症如糖尿病以及心脏疾病甚至还有HCV感染等发病的几率。银屑病患者较正常人来说，有更高的几率患上心血管疾病和代谢疾病，以及精神疾病甚至是癌症，而银屑病发病程度不是很高的患者有很高几率患上合并症。该实验就存在七位病患发生了合并病，在这七位病患者有一半的银屑病发病情况一半，还有一半处于较严重的皮损患者。[45、74]有研究[16]认为重度银屑病与心血管疾病的关联性更强。本次研究中合并有过敏性鼻炎者1例，关于银屑病并发呼吸系统疾病的研究目前尚少。IgE介导的过敏反应可能与银屑病有关，全球很多研究认为Ige表现水平在病患体内也会异常增大，［34、95、143、152］，但结果仍有争议。向志等[81]通过对相关文献研究进行meta分析发现，慢性银屑病患者更容易发生IgE介导的疾病，可能与Th2淋巴细胞的细胞因子活跃有关。本此研究中合并乙肝、结核者各1例。关于银屑病与HBV感染的相关性，X一项研究［73］表明银屑病患者中HBV 感染率显著高于对照组,但低于X的乙肝患病率[147、148]。HBV和银屑病之间的关系目前尚无定论[145、146]。结核分枝杆菌与银屑病的研究少见,国内外相关研究[149、150]通过测定银屑病患者血清中抗结核杆菌相关抗体及补体，这说明银屑病的发作也可能与结核分枝有关系，因为银屑病的治疗周期很长而且容易多次发作，这对病患的心理情况造成了极大的负面影响，就拿本次研究来说，有相当一部分的患者有不同等级的抑郁情况出现甚至有几例患者可能会患上焦虑症。越来越多的证据表明银屑病患者患抑郁症的风险高于正常人，银屑病的严重程度越高，患者的生活质量越低，精神压力也就越大［75］。而这样的精神压力又会对病患的发病情况以及后续治疗进行影响。［144］。负面情绪与银屑病之间相互影响作用，负面精神情况又会导致病患诱发如高血压高血糖和心脑系统疾病等。[151对于银屑病引发的这些病状能否对炎症因子产生作用，有关实验证明炎症患者如风湿关节炎症患者的血液中细胞因子IL-36β的表达情况与健康人相比没有差距。但若这些关节炎症是由银屑病引发的，那么则会极大增加IL-36β的表达情况。［5］［28］。周慧丽[56]在研究中曾经提到过，血脂的含量也会影响银屑病患者血清中的如IL-36和CCL20等细胞因子的表现情况。这个结论也暗示了由银屑病引发的症状存在几率影响炎症因子。本次实验中由于样本量较少及患者依从性问题，未能对全部合并共病患者进行炎症因子的检测及统计分析，有待在今后的实验中进一步研究。患者的年纪大小，性别差异升值是生活习惯和身体素质都会影响共病的发生，但是病患的家庭患病情况和其自身的病程以及严重程度等是否相关目前仍缺乏有力证据[142]。

阿维A用来治疗银屑病时效果甚佳，其不半衰期很短，也不会在病患体内继续，对表皮细胞的不正常角质化以及对各种并发症的治疗作用也很出色，阿维A虽然不能完全治愈银屑病，但是对缓解银屑病的症状是有很大帮助的，在实际临床表现也十分优秀。有研究[52]表明对阿维A进行科学的服用方式能过够大大提升药效，患者最好的服用时间应该是午饭后，在午饭后服用对药效的提升很大并且药物给人带来的负影响也很小。本研究给药方式为药物与午餐同服。临床方面多使用多种用药联合的策略，虽然有部分患者进行单一药物治疗也能改善病情，，但缺乏单独用药的大样本资料。本研究主要给予患者口服阿维A胶囊治疗，并根据皮损情况给予保湿剂等其他药膏外用。因维甲酸有高度致畸性，在乳房的母乳中有少量含量，所以该实验是不包含孕妇以及即将成为孕妇的女性的。根据全球的普遍用药情况，阿维A的使用量是在0.5mg～1.0mg*kg-1*d-1［53］，本研究给予患者20mg/d，偏胖者给药30mg/d，效果不理想者可逐渐增大剂量，但不超过50mg/d。84例研究对象中共80例患者规律应用药物，治疗前PASI评分1.5～57.0，平均10.08±8.48，用药疗程10天～8个月，67例（83.8%）患者皮损得到改善，治疗有效率达51.3%（治愈4例，显效37例），这与史玉玲等[59]报道认为的80%以及的82.86%和Murray等[41]报道认为的55%相符的56%，这说明剂量的使用影响着阿维A的具体功效。Murray等[41]的研究中表明之所以其有效率高于平均研究水平，是因为他们采用的阿维A是50mg*d-1将病患的各项病理评分在治疗前后进行对比，结果均存在显著性差异（P<0.01），显示患者应用阿维A治疗后皮损及生活质量均有显著改善。患者起效时间7天～35天，平均21.27±7.76天，与文献[95]中应用阿维A后一般2周～4周起效， 2月～3月可见明显疗效的描述基本相符。通过将患者用药疗程与疗效指数进行Spearman等级相关系数分析，相关度r的绝对值是小于0.4的，这说明二者有低度正相关，这也说明药物的使用时间不断增加，疗效指数表现为轻度升高的趋势，其治疗效果也越好。

阿维A有较高的生物利用度，他的作用原理在学术界还没有统一定论，各种研究分析认为阿维A可以调节表皮细胞的终末分化来进行实现，也有可能是将中粒细胞的趋化进行压制而实现的，具体作用途径尚不明确。本实验选取了使用阿维A进行治疗的病患在治疗前后血液含量的IL-8、IL-22、IL-36γ水平进行测定及对比，阿维A能够将这些细胞因子的表现水平进行抑制，与谭颖等[57]及史玉玲等[59]研究结果较为一致。IL-36γ表达水平在阿维A治疗前后未发现有显著改变。认为阿维A除了可以明显改善患者的皮损，而且可以通过相关通路下调患者体内的细胞因子IL-8、IL-22发挥作用，且作用机制中并不涉及IL-36γ的调节。在临床上阿维A表现突出，很多患者多次进行其他药物的治疗并未达到很好的效果，但是在使用了阿维A后周血中的如IL-22等细胞因子表达水平被大大抑制，使用了阿维A胶囊后病人的病情得以好转。更具体深入的说，阿维A的作用机理应该是对IL-8因子进行抑制，从而帮助人自身的TH22细胞等对银屑病进行的免疫功能。但是阿维A在使用过程中有大量的不良反应出现，，有75%的患者出现了皮肤粘膜受损、胃部不适、脱发、头晕头痛、疲惫、肝功、血脂异常等其他不良反应，口唇粘膜、皮肤干燥最为常见，通过多数患者同时伴有两种或多种副反应。全球都有论文提出有患者的头发发生病变，有的患者甚至出现大面积脱发［54］，国内也有发生皮肤粘汗报道[49、55]。此次研究中上述副反应并未发生，推测原因是样本数量过小。同时虽然加大用药量会使病情缓解好转速率提升，但是各种副反应伴发病情的发病率也有很大程度提高。对于这些副反应的症状要注意解决，皮肤干燥、瘙痒者，通过多饮水、口服复合维生素、增加保湿剂使用频率后，不良反应均得到改善。刘洁等[50]认为当皮肤屏障被破坏后，各种由于如银屑病这样的炎症发病情况会更加严重。这是病患应该及时补充皮肤水分，通常是建议使用保湿剂来对皮肤进行保护修复。［51］因此，皮肤保湿及屏障修护也是治疗银屑病十分重要的环节，临床可以配合应用保湿剂来缓解阿维A带来的皮肤不良反应并起到辅助治疗作用。针对出现肝功、血脂轻度异常者，通过给予保肝药、调脂等对症处理后，再次复查指标恢复正常，其他不良反应者通过后期药物减量，也都得到缓解。综上所述，阿维A在治愈银屑病时有着很高的优越性，其不良反应也可以通过多饮水、口服复合维生素、增加保湿剂使用频率、减少剂量等相应手段进行预防或控制，患者可以长期应用，并小剂量维持数月。

研究人员调查统计了三十八例服用阿维A且病情得到改善的患者，在这些患者中，有30%的病患在停止服用阿维A后再次病情恶化，这其中，60%的复发患者仅停药三个月，而接近40%的患者是在六个月后因为停止用药而二次发作。大部分患者由于复发时皮损较轻，所以并没有采用阿维A来进行治疗，多数患者认为只是小毛病，不以为然，选择使用一些软膏如糖皮质激素软膏在发病部位简单涂抹来治疗，少数患者复发后仍继续选择口服阿维A治疗，且治疗依旧有效，与李和莲等［58］应用低剂量阿维A酸治疗严重顽固银屑病，复发后重复给药疗效结果一致。因此对于阿维A治疗有效的患者，即使停药后复发，仍然可以重复给药，且疗效确切。鉴于阿维A药理特性独特，应用方法灵活，治疗斑块型银屑病安全有效，即就当下情况来说，银屑病患者在治疗银屑病时，服用阿维A进行治疗依旧是他们最好的选择，医师也更倾向于用阿维A来制定医疗计划。

　　第5章 结论

1、阿维A治疗斑块型银屑病疗效明显，病患使用阿维A进行针对性治疗后有较高的治疗率，并且病患的病情以及精神状况方面有极大好转，并且阿维A带来的副反应是可以至于的，十分高效可靠，疗效指数与用药疗程存在正相关性，阿维A能够被医师首选来治愈银屑病。

2、患者停药后复发时间15天～6个月不等，复发时间大多（63.6%）出现在停药后3个月内，少数（36.4%）出现在停药后半年内，如果病情二次发作，在继续使用阿维A进行医疗的情况下，阿维A对患者病情的改善依旧突出。

3、IL-8、IL-22、IL-36γ可能参与了斑块型银屑病的发病。

4、阿维A的作用机理可能是将IL-8进行抑制，IL-8是炎症的主要细胞因子，经过抑制后，阿维A可以对TH22细胞做出影响，并且调整IL-22通路情况从而对银屑病进行免疫调节。并且认为作用机制中并不涉及IL-36γ的调节。

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