高血压自身免疫机制的研究进展综述

　　高血压病是一种常见病、多发病，其发病与多种因素具有相关性，随着对病因的深入研究，越来越多的研究表明自身免疫机制参与了高血压的形成过程，其中固有免疫和适应性免疫均参与了高血压的形成过程[1,2]。与动脉粥样硬化的机理一样，目前认为高血压也是血管炎症性疾病，发病过程中有炎性细胞、B细胞和T细胞等的参与，阻断炎性反应能有效降低高血压并发症发生。

　　固有免疫和适应性免疫之间是相辅相成，互相影响的，主要表现为活性氧和活性氮均能影响T细胞的功能；细胞因子能影响T细胞的增生和活化；免疫分子影响粘附分子和细胞因子的表达导致靶组织周围大量T细胞浸润；辅助性T细胞参与炎症反应引起血管壁炎症浸润，从而启动高血压病的发生。有研究证实原发性高血压和肾性高血压患者的血管周围可以观察到大量T细胞的浸润，并发现高血压与T细胞激活具有明显的相关性。

　　血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是体内重要的血管活性物，并具有很强的促进T细胞增殖活化、促进炎症因子及树突状细胞迁移等作用[3]。现研究表明T细胞富含AngⅡ受体，可以通过自分泌和旁分泌方式放大炎性反应[4]。AngⅡ的作用是一方面促进T细胞的活化，通过富集早期激活标志如粘附分子、趋化因子和趋化因子受体等，提高血液中CD4+阳性细胞的数量[5]；另一方面通过粘附分子的表达，促进组织中炎症细胞的浸润。其机理主要通过还原型辅酶Ⅱ途径产生活性氧，而活性氧可导致炎症细胞的局部浸润[6]。T细胞导致高血压的机制可能主要与下列因素有关：T细胞直接或者间接刺激其他细胞释放炎症因子或者招募大量细胞因子，血管发生炎性反应，逐步形成心肌纤维化和血管重构，导致机体高血压的形成，最终引起靶组织的损伤[7,8]。T细胞中的Th1细胞主要产生干扰素-γ（INF-γ）、白细胞介素(IL)-2、肿瘤坏死因子（TNF）-α和TNF-β，而Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10和转化生长因子(TGF)-β[9,10]。有研究发现AngⅡ相关高血压的患者予以TNF-α拮抗剂治疗，可以明显降低高血压和血管功能障碍的发生率，对肾脏的损害作用也明显降低，故认为Th1相关细胞因子对高血压具有重要的作用。另一项研究表明Th17细胞为除Th1和Th2细胞之外的重要细胞，其不仅抑制炎症反应，还可引起细胞因子和粘附分子的表达，是促进炎症因子在局部组织中的浸润，参与高血压形成的重要因子[11]。

　　调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)是具有免疫抑制作用的T细胞亚群，主要以CD4+CD25+Treg为主，对维持免疫耐受和免疫稳态具有重要作用[12]。Treg具有两大功能：免疫无能性和免疫抑制性，其具有特征性的转录因子FoxP3，对其显性和功能具有控制作用。Treg除了对T细胞具有调节作用，对树突状细胞和巨噬细胞具有明显的抑制作用。Treg对免疫抑制作用主要表现为以下几个方面：①对树突状细胞的成熟和功能具有明显的抑制作用，主要通过下调CD80和CD86等刺激因子的表达来实现；②通过产生IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子；③对其他免疫细胞的杀伤作用，主要与颗粒酶-B和穿孔素等有关[13-16]。Treg对AngⅡ相关高血压具有明显的抑制作用，抑制心肌纤维化和心肌肥大，减轻心肌炎性反应，说明Treg对心脏的保护作用独立于血压的调节，为免疫调节治疗高血压奠定了理论基础。

　　体液免疫主要由B细胞参与，合成免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），有研究证实高血压患者的IgG和IgM含量明显升高并与血压水平呈正相关，而补体C3明显降低，与血压水平呈负相关[17]。其机理可能是高血压患者的T细胞功能减退和CD8+数量的明显下降，对B细胞发生明显的抑制作用，使B细胞产生的IgG等出现明显改变，导致机体抗原抗体复合物的形成，造成补体的激活，引起血管内皮细胞的损伤[18]。此外大颗粒淋巴细胞有明显的免疫调节作用，当大颗粒淋巴细胞数量减少或功能低下时，对CD8+T细胞和B细胞的抑制功能减弱，使B细胞功能亢进，形成大量自身抗体，从而引起自身免疫损伤[19]。体液免疫在高血压形成过程中主要表现为新生的抗原如氧化修饰的蛋白、核酸等的暴露，诱导细胞死亡释放细胞内抗原等，其中具有重要作用的是热休克蛋白(HSP)[20]，其在免疫反应中转运抗原肽，形成抗原抗体复合物，并刺激T细胞形成。

　　越来越多的研究表明高血压与自身抗体的形成和水平有关。有研究表明恶性高血压和难治性高血压患者的抗G蛋白偶联受体水平明显升高，且抗G蛋白偶联受体阳性患者的肾功能损害明显高于阴性患者组。同样有研究表明恶性高血压和难治性高血压患者明显表达抗AT1-受体和抗α1受体等自身抗体，为激动剂样活性[21,22]。AT1-受体抗体介导血管平滑肌细胞p44/p42MAP激酶的激活，引起血管壁平滑肌细胞肥大和增殖，AT1-受体抗体已经在高血压病大鼠模型中得到复制，进一步证实AT1-受体抗体在高血压病发生中的重要性[23]。而抗α1受体与肾上腺素作用相似，具有增加心肌细胞钙离子的浓度及c-jun基因的表达，参与心肌和血管的重构，与高血压形成具有明显的相关性。另一些研究表明高血压患者的β1-受体和M2-受体自身抗体明显升高，可能参与了高血压相关的肾损害。自身抗体形成可能与下列因素有关：G蛋白偶联受体受各种致高血压因素作用，通过内化机制在溶酶体的作用下降解后与相应的特异性表达的MHC-Ⅱ分子融合，被转运到细胞表面并与相应的免疫细胞发生反应，通过反复刺激形成自身抗原，经血管源性抗原暴露和免疫原性的受体成分释放，引起自身抗体的产生[24-26]。针对自身抗体与高血压的关系，现已有学者研制出抑制血管紧张素II的CYT006-AngQb，发现其有明显的降血压作用，故值得进一步研究通过免疫机制治疗高血压。

　　随着对高血压疾病的进一步认识，自身免疫机制在高血压形成中的作用逐渐被认识，细胞因子是免疫系统中的重要信息物质，能调整多种细胞的功能活动和增值活化，对高血压的发生发展具有重要作用。

　　IL是白细胞产生并在白细胞间发挥作用的重要细胞因子，现发现多种白介素与高血压具有重要联系。一项研究表明高血压患者的血清IL-1β水平明显高于血压正常的人群，且其增高水平与血压的分级正相关。有研究表明IL-2水平与血压水平呈负相关，并且用IL-2治疗对高血压有效[27]。高血压时IL-2水平明显降低，同时由于高血压引起的内皮功能受损，导致IL-2受体（IL-2R）脱落，形成血清中可溶性的IL-2R（SIL-2R），后者与IL-2受体竞争性结合IL-2，导致IL-2的活性被进一步抑制，故SIL-2R被认为是机体免疫系统激活的重要指标之一[28]。IL-6主要由T细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞产生，通过Janus家族蛋白酪氨酸激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子(STAT)信号途径发挥作用[29]。高血压患者的IL-6水平明显高于血压正常人群，并发现IL-6水平与血压的分级呈明显的正相关性[30,31]：①高血压患者由于血压升高引起血管平滑肌增生，导致IL-6分泌水平明显增高，IL-6进一步促进平滑肌细胞增生；②高血压患者血清TNF水平增加，促进IL-6的分泌，故IL-6可能与TNF、IL-1等细胞因子相互作用，共同参与高血压的发病过程；③高血压患者由于体液免疫和细胞免疫的功能紊乱，直接或者间接引起机体IL-6水平的分泌增高。其他的白介素如IL-8和IL-18在高血压患者中水平明显增高，而IL-10在高血压患者中则明显降低，这些白介素在高血压形成过程中具有重要意义，为临床干预高血压开辟了新的道路[32]。

　　TNF-α主要由单核巨噬细胞和活化的淋巴细胞产生，其除了参与免疫和炎症反应外，还与高血压的发生发展具有明显的相关性。有研究表明高血压患者的TNF-α水平明显升高，并且与血压值呈正相关，其机理可能与下列因素有关[33-35]：TNF-α对内皮细胞具有直接毒性作用，导致内皮素的表达，内皮素具有明显损伤血管的作用；TNF-α和血管内皮素可以通过内皮细胞原癌基因如c-fos和c-sis的表达，造成血管平滑肌肥大和增殖，导致血管壁硬化，引起外周阻力增大、血压升高；TNF-α还可激活单核细胞和粒细胞的增殖，释放多种血管活性物质如血栓素A2(TXA2)、前列腺素E2(PGE2)和白三烯等，破坏缩血管因子（内皮素等）和舒血管因子（PGI2）之间的平衡，从而影响血管张力导致血压升高。已知胰岛素抵抗在高血压发生发展过程中具有重要作用，而胰岛素抵抗受到TNF-α的调节，故TNF-α可以通过胰岛素抵抗途径对高血压产生影响作用。

　　IFN是作用于内皮细胞的细胞因子，可抑制内皮素（ET）和AngⅡ的表达，通过减少细胞内钙离子含量从而抑制血管平滑肌的增殖[36]。体外研究表明IFN通过增加平滑肌细胞中一氧化氮合酶(INOS)的mRNA表达水平，提高一氧化氮水平从而抑制血管平滑肌细胞的增殖[37]。故IFN与TNF在血管平滑肌细胞增殖方面具有拮抗作用，故IFN对高血压的发病具有保护作用。

　　CRP与高血压的发病具有明显的相关性，与高血压严重程度呈正相关，是临床较为常见的炎症因子[38]。研究显示高血压病患者的CRP水平明显升高，其机理可能是通过介导血管内皮细胞的功能障碍：CRP通过抑制内皮细胞NO的合成，增强血管的收缩力、白细胞的粘附、血小板的活化、活化血管紧张素受体、促进内皮细胞的纤溶酶原激活物抑制剂-1表达等，促进高血压的发生发展[39,40]。

　　高血压病主要由遗传和环境因素共同决定，自身免疫机制在高血压病致病机理中的重要地位日渐明显，已有越来越多的证据表明自身免疫机制在高血压病的发生发展中具有重要作用。随着免疫机制研究进一步发展，充分认识自身免疫引起高血压的内部规律，将为高血压的防治提供更为有力的依据。

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