磁共振波谱分析在前列腺特异性抗原异常前列腺疾病患者中的临床诊断意义

　中文摘要

目的：通过对比分析磁共振平扫、强化检查，波普分析应用于前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen，PSA）异常患者穿刺前辅助诊断效果，以临床病理诊断作为比较金标准，观察磁共振平扫+强化、波谱分析、联合应用的诊断敏感度、特异度、准确度并初步探索此三者应用于前列腺穿刺活检术的应用价值。

方法：我们的研究随机选取2017年1月~ 2018年12月收治的经前列腺特异性抗原（PSA）检查均提示异常，且具备穿刺指证行前列腺穿刺的患者 (除外穿刺禁忌、重大疾病无法耐受穿刺患者) 作为研究对象。包括经穿刺术后明确诊断的44例前列腺癌患者，93例前列腺增生患者，共137例。所有患者术前均行磁共振平扫+强化+波谱分析检查，根据术后病理诊断作为诊断金标准，将磁共振平扫+强化诊断结果以及波谱分析诊断结果以及联合检查诊断结果进行与病理诊断为金标准进行对比分析，得出磁共振平扫+强化、波谱分析、联合检查的敏感度、特异度、准确度指标，进一步分析波谱分析及联合检查的应用价值。

结果：（1）磁共振平扫+强化检查敏感度77.3%（34/44）、特异度86.0%（80/93）、准确度83.2%（114/137），若患者行穿刺术前检查中，仅行磁共振平扫、强化检查进行诊断评估，将会造成23例错误诊断情况。（2）波谱分析检查敏感度52.3%（23/44）、特异度77.4%（72/93）、准确度69.3%（95/137），若患者行穿刺术前检查中，仅行波普分析检查进行诊断评估，将会造成42例错误诊断情况；（3）二者联合应用的敏感度90.9%（40/44）、特异度91.4% (85/93) 、准确度91.2% (125/137)，若患者行穿刺术前检查中，仅行波普分析检查进行诊断评估，将会造成12例错误诊断情况。

结论：（1）磁共振波谱分析的应用，可增加磁共振平扫、强化检查诊断前列腺癌的敏感性、特异性、准确性，磁共振平扫+强化+波谱分析联合检查具有临床推广意义；（2）波谱分析检查能够为经直肠前列腺穿刺术提供影像学参考资料，辅助临床穿刺医师进行认知融合穿刺。

关键词：磁共振 波谱分析 前列腺癌

　前 言

前列腺疾患是中老年男性人群中的常见病、多发病，已成为中老年男性最常见的恶性肿瘤之一[1]。其主要危险因素为年龄及家族史[2]。前列腺癌约80%发生于外周带，15％发生于移行带，5%发生于中央带[3]。临床上通过临床分期和病理学分级来描述前列腺癌的发展程度。目前TNM分期系统[4]是临床应用最广泛的分期。病理学分级使用的是Gleason分级（1-5级为分化良好，5级为分化差）及评分（病理标本内２种最常见前列腺组织的Gleason分级评级之和），通过此评分可以对前列腺肿瘤的病理学特征的描述进行量化。根据患者前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）、TNM分期及Gleason评分，临床上可将患者分为低危、中危及高危。2018年欧洲泌尿外科协会的指南将低危组定义为PSA＜10ug/L，Gleason评分＜7且肿瘤分期为T1~2a期；中危组为10ug/≤PSA＜20ug/L或Gleason评分7分或肿瘤分期处于T2b期；高危组定义为PSA≥20ug/L或Gleason评分＞7分或肿瘤分期处于T2c期及以上[5]。完善临床分期及评分对于患者的治疗方案的制定及预后的评估具有较大意义。

为了保证前列腺癌患者的治疗效果和健康，必须对前列腺癌患者进行合理的治疗和预后。患者的治疗方案和预后主要取决于患者的早期诊断和术前的疾病分期[6]。早检查，特别是对有前列腺癌症状的人进行准确、快速的检查，有利于前列腺癌患者的早发现、早诊断、早治疗[7]。近年来，X有报告和数据显示，在普通人群中进行前列腺特异性抗原筛查，与上世纪90年代初相比，X晚期前列腺癌的发病率和总死亡率分别降低了50%和30%[8]。此外，有报道称，近年来欧美约90%的新发前列腺癌在初诊时为局限性前列腺癌，而85%的局限性前列腺癌可通过根治性前列腺切除术治愈，从而降低了前列腺癌的整体死亡率。提高患者的生存率和生活质量[9]。

早期的诊断对其治疗及预后至关重要[10],目前首选的早期诊断检查一般为：前列腺特异性抗原检测（PSA）、直肠指诊等，随着早期筛查的不断开展，前列腺癌患者逐渐增加，近年来也有研究显示前列腺癌患病率逐年增高[11]。临床以病理诊断作为金标准进行治疗方案的进一步选择依据，影像检查作为重要的辅助检查手段，可提示病变的形态、大小、位置等信息。而完成病理金标准诊断的穿刺方式一般选择经直肠超声（TRUS）引导的前列腺穿刺活检的方式，但目前为止有6针、8针、10针、12针、13针、14针、18针、21针以及22~24针的饱和穿刺说法。但是通过增加穿刺针数，也增加了患者术后感染、尿血、便血的风险。而为了过度追求穿刺准确率的同时，患者所面临的术后并发症风险也相应提高。因此，如何通过完善术前辅助检查为病情判断提供帮助、为穿刺手术提供参考显得尤为重要。

常用的检查中，磁共振是目前软组织分辨率最高的检查方法[12]。其可对肿瘤大小及形态进行细致观察，并且可以更加仔细的观察肿块与周围结构的关系，可以更为准确的前列腺癌进行分期及诊断，目前以为前列腺癌诊断的首选检查手段[13]。 MRI可以对前列腺的解剖结构显示较清楚，但其对前列腺癌的分期无法绝对精确。前列腺的外周带一般为稍高信号，如果高信号的外周带内出现低信号结节，另外DWI 序列上呈高信号，常常被诊断为前列腺癌。但若中央带的癌变呈等低信号且与正常的前列腺中央带信号类似，从而难以分辨，此时肿块难以显示[14]。某些出血、 钙化等前列腺内某些良性或退变性改变有时也表现为低信号，因此，常规 MRI 扫描很难区分良恶性病变[15]。当前列腺增生的 MRI 信号改变相似于前列腺癌时，常规 MRI较难将前列腺增生及癌变区鉴别开，给中央带的前列腺癌诊断带来重要的难题。部分前列腺患者外周带纤维化和钙化程度较低，MRI的改变与前列腺癌相似，因此信号强度与前列腺癌相似。然而，仅凭MRI的信号变化并不能准确诊断前列腺癌。如果常规 MRI 诊断发现有可疑病灶，常规鉴于穿刺活检，但是会引起患者紧张、焦虑等，最终导致过度进行穿刺活检。穿刺活检特异性高，但有创，灵敏度一般，不能良好的评估前列腺癌的侵袭性[16,17]。对于确诊后的前列腺癌患者，其治疗手段多种多样，其准确治疗的基础是对前列腺癌的准确分期及侵袭性的评估。MRS能直接反映前列腺病变的代谢情况。因此，可以更准确地推断病灶是良性的还是恶性的，为病灶的定性诊断提供了有力依据。MRS使MRI对前列腺病的诊断进入了一个全新阶段。磁共振波谱分析进一步提高了前列腺癌的诊断准确率，因为肿瘤定位和分期的特异性显著提高[18]，对部分PSA升高但穿刺阴性的患者重新定位穿刺具有指导意义，可明显提高穿刺效率，避免无效穿刺的伤害[19]。波普分析是一种磁共振成像技术，通过评估组织代谢产物来进行疾病诊断，也被学者认为是最具潜力的检查方法之一[20]。我们应用“磁共振平扫+强化+波谱分析”组合作为PSA异常的前列腺患者行穿刺术前的常规检查项目用于辅助诊断，取得了较为满意的效果，现报道如下。

材料与方法

1临床资料

1.1 筛选患者

我们随机选取2017年1月~2018年12月我院收治的经PSA检查均异常，具备穿刺指证行前列腺穿刺的患者(除外穿刺禁忌、重大疾病无法耐受穿刺患者)作为研究对象，共137例，其中44例经病理确诊为前列腺癌，93例确诊为前列腺增生，确诊后均行相应的治疗。所有患者在行“磁共振平扫+强化+波谱分析”前均取得知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求，患者均知情同意。

1.2临床实证伦理

本研究已获得医院伦理委员会的审核，且遵循知情同意原则，向患者说明研究目的、方法、内容及意义，绝对保护患者隐私，一切资料都将匿名处理仅做研究之用，取得患者及家属的理解和同意。

1.2 检查方法

磁共振检查采用( Magnetom Trio Tim 3.0T，德国西门子公司) 超导型磁共振成像仪，18通道腹部相控阵线圈。

常规MRI：所有入组患者均行FSE序列的轴位和压脂( FS) T2WI，扫描参数：TＲ3500ms，TE85ms，ETL19，层厚5mm，层距0.5mm，FOV24cm，NEX4，矩阵320×256：轴位FSE-T1WI薄层扫描，扫描参数：TR450ms，TE 12ms，层厚5mm，层距0.5mm，FOV24cm，NEX2，矩阵256×192。并行矢状位 T2WI 扫描，TR4000ms，TE95ms，层厚5mm，层距0.5mm，F0V400mm，距阵256×256。

MRS：MRS扫描开始前首先进行自动扫描，包括自动匀场和抑水，通常情况下要求线宽小于15，波型相对稳定，杂波小，才能进行 MRS数据采集。

1.3 穿刺手术方法

患者行局麻下经直肠超声引导下前列腺系统穿刺活检，将所有入组患者前列腺分为左侧叶、右侧叶，我科医生根据影像提示、直肠指诊结果等辅助检查指导下常规穿刺6 ~12针，并记录活检的上述分类位置。前列腺穿刺标本以10%福尔马林固定，由同1名病理医师观察报告确定其病理结果。

具体流程包括：

（1）患者取左侧卧位，常规消毒皮肤、铺无菌手术巾；

（2）经肛门将直肠探头插入直肠，术中探查观察患者前列腺的大小、置地，并进行指诊检查，根据核磁影像学资料提供辅助参考进行常规系统穿刺（6~12）针；（3）观察患者术中是否存在恶心、呕吐等不适，轻柔操作尽量避免患者出现明显不适，若发生明显不适症状，如心慌、胸闷等应立即停止操作；

（4）术后留送病理科行快读石蜡切片。

1.4 诊断标准

（1）磁共振平扫+强化：提示有癌结节，明显转移认为诊断为前列腺癌[21]，未见明显异常均认为诊断为前列腺增生；

（2）磁共振波谱分析：（Cho+ Cre）/ Cit>0.99[9]诊断为前列腺癌，其余结果均诊断为前列腺增生；

（3）磁共振平扫+强化+波谱分析：最终诊断为前列腺癌、考虑为前列腺癌，前列腺癌可能性大，作为诊断为前列腺癌。前列腺癌不除外、建议进一步穿刺认为前列腺增生诊断。

2 观察指标

分别计算磁共振平扫+强化，磁共振波谱分析，磁共振平扫+强化+波谱分析对诊断前列腺癌的灵敏度、特异度、准确度，其分别的计算公式如下：（1）特异度=真阴性数/（真阴性数+假阳性数）×100%；（2）敏感度=真阳性数/（真阳性数+假阴性数）×100%；（3）准确度=（真阳性数+真阴性数）/ 总数 ×100%。

3临床实证伦理

本研究已获得医院伦理委员会的审核，且遵循知情同意原则，方案正式实施前向患者说明研究目的、方法、内容及意义，告知其可根据个人意愿随时退出研究，参不参与本研究均不影响其后续治疗，承诺绝对保护患者隐私，一切资料都将匿名处理仅做研究之用，取得患者及家属的理解和同意。

4 统计分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计数资料比较采用 c2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1、两组患者的磁共振平扫+强化结果

通过对比观察磁共振平扫、强化检查的137例患者，在44例通过前列腺穿刺病理确诊的患者中，检出34例，其中10例漏诊为前列腺良性增生。而对于前列腺增生的93例患者中，正确诊断80例，误诊为前列腺癌13例。故而若患者行穿刺术前检查中，仅行磁共振平扫、强化检查进行诊断评估，将会造成23例错误诊断情况。

“磁共振平扫+强化”检查敏感度77.3%（34/44）、特异度86.0%（80/93）、准确度 83.2%（114/137）。具体数值见表1。

表1：两组患者的“磁共振平扫+强化”结果(n)

2、两组患者“磁共振波谱分析”结果(以CC/C>0.99作为诊断标准[22])

通过对比观察波谱分析检查的137例患者，在44例通过前列腺穿刺病理确诊的患者中，检出23例，其中21例漏诊为前列腺良性增生。而对于前列腺增生的93例患者中，正确诊断72例，误诊为前列腺癌21例。故而若患者行穿刺术前检查中，仅行波普分析检查进行诊断评估，将会造成42例错误诊断情况。

波谱分析检查敏感度52.3%（23/44）特异度77.4%（72/93）准确度69.3%（95/137）。具体数值见表2。

表2：两组患者磁共振波谱分析结果 (n)

3 两种方法联合分析结果

通过对比观察波谱分析检查的137例患者，在44例通过前列腺穿刺病理确诊的患者中，检出40例，其中4例漏诊为前列腺良性增生。而对于前列腺增生的93例患者中，正确诊断85例，误诊为前列腺癌8例。故而若患者行穿刺术前检查中，仅行波普分析检查进行诊断评估，将会造成12例错误诊断情况。见表3。

表3：两组患者行磁共振平扫+强化+波谱分析结果(n)

4 联合检测方法结果对比

单纯磁共振平扫、强化检查应用于术前诊断的敏感度77.3%，特异度86.0%，准确度83.2%；单纯波谱分析检查应用于术前诊断的敏感度52.3%，特异度77.4%，准确度69.3%；两种方法联合分析的敏感度90.9%（40/44）,特异度91.4%(85/93),准确度91.2%(125/137)。均高于两种方法单独检查时的数据，具有统计学差异（P<0.05）。具体数值见表4。

表4：磁共振平扫+强化、磁共振波谱分析、两种联合检测方法结果对比（%）

　讨论

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性发病率最高的恶性肿瘤之一，是X新发病例最多的恶性肿瘤[23]，在全球男性恶性肿瘤中居第二位。其发病率与患者种族、地理位置等因素有关[24]。在X，其为仅次于肺癌的第二死亡率高的肿瘤[25]，在全球范围内死亡率排第五。我国前列腺癌发病率较X低，但由于我国人口老龄化日趋严重，饮食越来越西方化，导致前列腺癌发病率不断增高[26]。相关数据显示，我国2015年新发病例约60300例，死亡约26000例[27]，前列腺癌目前的发病率已位居我国男性恶性肿瘤的第6位[28]。由于临床工作中，前列腺癌与前列腺增生患者有时出现相同的临床表现，无论在保守治疗、手术方案选择中，明确诊断是诊疗开展的分水岭。影像学检查作为重要的辅助检查手段，可提示病变的形态、大小、位置等信息。早期筛查诊断包过前列腺特异性抗原（PSA）检测、直肠指诊等。随着我国开展PSA普查检测的开展，无症状的前列腺特异性抗原升高的患者数量增多。而PSA本身特异性较差，肿瘤、增生、炎症等因素均可导致数值变化。近年来也有研究表示前列腺癌的发病率有所升高[11]，波普分析是一种磁共振成像技术，通过评估组织代谢产物来进行致病诊断，被众多学者认为是最具潜力的检查方法之一。我们所纳入的137例患者中，采用磁共振平扫、强化联合波普分析的方法，将诊断准确度提高到91.2%。对于前列腺特异性抗原（PSA）异常患者进行穿刺术前辅助检查，以及检查结果所提示的形态、大小、位置等参考信息，对于经超声引导下前列腺穿刺术的辅助定位作用亦显得尤为重要。

1、前列腺疾病患者的诊断

1.1 一般诊断措施临床应用探讨

对于临床中行前列腺特异性抗原（PSA）检测的患者中，明确诊断是进行下一步治疗方案选择的分水岭。前列腺癌的诊断依赖于穿刺活检取出病理作为金标准，治疗方案选择在良性、恶性中也截然不同。前列腺癌的早期的诊断与治疗对于疾病的控制尤为重要。解剖学上前列腺分为外周带、移行带、中央带和尿道周围腺体区4个区域。外周带是发生比例最高的区域，约占70%[29]。移行带容易发生良性前列腺增生，前列腺癌约占20%。中央带前列腺癌 约占1%～5%。尿道周围腺体区不易发生前列腺癌[30]。在诊断前列腺癌时应警惕外周带前列腺癌。目前临床上主要通过直肠指诊、血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）检测、经直

肠超声（transrectal ultrasound，TRUS）引导的系统穿刺活组织检查来结合临床症状来诊断前列腺癌，前列腺特异性膜抗原 (prostatic specific membrane antigen，PSMA) 作为前列腺癌细胞特异性高表达的一种跨膜蛋白，为前列腺癌早期诊断、分期和治疗中的重要靶点，目前越来越受到学界关注，但往往缺少一定的诊断灵敏度及特异度。

前列腺癌的临床表现如尿频、尿急、夜尿等症状亦可同时出现于良性前列腺增生、尿路感染等疾病。直肠指诊对 前列腺癌 的检出并不敏感，具有较强的主观性，临床有50%患者通过直肠指诊怀疑为前列腺癌，但最终被确诊为 前列腺癌[32]。PSA对于筛查及动态随访监测前列腺癌具有一定的临床意义，但其在其他前列腺疾病，如良性前列腺增生及前列腺炎患者中亦可见升高。正常男性 PSA水平低于4.0 ng/mL，但仍有25%的前列腺癌患者血清PSA水平会低于4.0ng/mL[33-34]。因此，PSA虽敏感性高，但特异性相对较低。PSMA PET/CT或 PET/MR虽在前列腺癌的诊疗中具有独特的优势和价值，但此类文献较少，仍需进一步观察研究[35]。以上几种方法在诊断前列腺癌上均有一定价值，但目前前列腺癌诊断的金标准为TRUS 引导下前列腺穿刺活组织检查。一般直肠指诊或PSA结果怀疑 前列腺癌时即会推荐患者行该检查。但相关研究发现，由于超声分辨率及取样问题，标准的12点系统穿刺法亦存在高假阴性率[36-37]。因此，利用新方法来提高前列腺癌检出率尤为重要。我们通过回顾性分析使用磁共振平扫、强化、MRS联合检查的方法应用于PSA异常的临床数据发现，联合诊断拥有更佳的穿刺前诊断准确度，还可以为穿刺病理活检提供重要的影像学参考。在我们所纳入的137例患者中，未发现假阴性患者，但由于本实验选取的样本量稍小，扔需要进一步进行多中心临床实验进一步证明研究结果的可靠度。

1.2 磁共振成像（MRI）技术在诊断前列腺癌患者中的探讨

近年来，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术在前列腺癌的诊断方面的应用越来越广泛。在国外已经发表的研究表明，使用磁共振成像（MRI）引导下的靶向穿刺技术后，在诊断疑似前列腺癌患者的风险评估方面要优于系统穿刺法[38]。磁共振成像是由灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)和扩散加权成像 (diffusion weigh02ted imaging，DWI)，体素内不相干运动 (intravoxel incoherent motion，IVIM)扩散成像与磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，T2 mapping技术与磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI) 多种技术基础上发展演化而来，磁共振成像技术现在已为多种疾病诊断或者辅助诊断的无创检查手段，同时也做为前列腺癌的无创诊断的一种手段。各种疾病诊断技术的联合使用对前列腺癌的疾病诊断、肿瘤定位、疾病分期、药物治疗以及随访时间均有重要价值。磁共振成像在前列腺分区解剖及前列腺癌 的病变情况方面比 TRUS 更加精确。多参数磁共振成像（multi-parameter magnetic resonance imaging，mpMRI）这一技术一般是由形态学的T2加权像（T2- weighted imaging，T2WI）和功能学的扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及动态对比增强成像（dynamic contrast-enhanced imaging，DCEI）还可、包括磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI）技术综合而成。多参数磁共振成像技术还可以把结构和功能成像技术结合起来，进一步提升 MRI 在前列腺成像上的应用价值[30,39-41]。相关报道表明，多参数磁共振成像技术对前列腺癌患者的检出率具有极高的特异度，高达90%，阴性预测值约为85%[30]。

磁共振因其为无创检查，并且具有对软组织分辨率高的优点，还可以显示腺体与盆腔周围结构的关系，以及对肿瘤是否侵犯神经、血管、包膜、膀胱、精囊、直肠各部位的效果也较为清晰[42]。但因其对直径1cm以下的肿瘤的判断需提高准确性[43]。MRSE是通过评估活体组织代谢浓度以鉴别良恶性病变的技术。对于前列腺增生和正常前列腺组织均分泌枸橼酸盐（Citrate Cit），故而对于非癌组织磁共振波谱分析显示：Cit峰值升高。对于前列腺癌，胆碱复合物（Choline,Cho）水平升高，因前列腺癌分泌浓缩Cit水平下降，故Cit浓度很低，故磁共振波谱分析显示：Cho峰值明显升高，Cit值降低或正常（此机制有学者[44]认为Cit由腺泡和导管合成、储存、分泌，前列腺组织中出现异型细胞，会破坏正常腺体组织，导致腺体中Cit降低，而肿瘤代谢进一步消耗大量Cit，导致癌区Cit含量进一步减少）。肌酸（creatine,Cre）参与体内能量代谢，浓度稳定，常作为标志物观察其他化合物变化[45]，有学者认为（Cho+Cre）/Cit>0.99[46]可作为前列腺癌初步诊断标准，可将诊断特异性提高到65%。我院用于临床患者的诊断标准亦用此值作为重要参考。故如果术前只采用磁共振平扫+强化检查用于诊断前列腺癌的辅助诊断，可能会存在检查不全面的问题。因此，MRSE特异性相对较高，对于早期诊断前列腺癌有较大价值。

2、磁共振波谱分析

2.1 波谱分析(MRS)基本原理介绍

MRS目前作为一种新的检查技术，现在在临床上主要以无创性的方式来反映被检查活体组织代谢反应、生化变化及对特定化合物来进行定量分析。它主要是利用了磁共振现象技术和在化学位移中物质的变化的特质来分析在检查中的特定原子核和化学复合物。但是磁共振化学位移成像技术(magnetic resonance spectroscopy imaging，MRSI)不只是常规磁共振成像(MRI) 和波谱学的优点，此技术还具有三维波谱曲线(3D MRS) 对磁共振成像技术的图像目标物质代谢浓度的变化进行描述，并以此为分析该物质的变化情况。在临床上用于前列腺疾病的诊断方法，在所有方法中的最常见的是1H波谱，它将病变组织的氢离子代谢信息在T2WI图像上进行叠加，用这样的方式来提高病变区域诊断和定位的准确性[47]。

2.2 波谱分析（MRS）的步骤及方法

我们的研究选用的磁共振检查采用(Magnetom Trio Tim 3.0T,德国西门子公司)超导型磁共振成像仪，具有18通道腹部相控阵线圈。常规MRI：所有入组患者均行FSE序列的轴位和压脂(FS) T2WI,扫描参数：TR3500ms,TE85ms,ETL19，层厚5mm，层距0.5mm，FOV24cm，NEX4，矩阵320×256;轴位FSE-T1WI薄层扫描，扫描参数:TR450ms,TE 12ms,层厚5mm，层距0.5mm，FOV24cm，NEX2,矩阵256×192。并行矢状位T2WI扫描,TR4000ms,TE95ms,层厚5mm,层距0.5mm，F0V400mm，距阵256×256。MRS:MRS扫描开始前首先进行自动扫描,包括自动匀场和抑水,通常情况下要求线宽小于15,波型相对稳定，杂波小,才能进行 MRS数据采集。磁共振波谱分析：（Cho+Cre）/Cit>0.99[9]诊断为前列腺癌，其余结果均诊断为前列腺增生。

3、波谱分析（MRS）的临床价值探讨

3.1 应用于前列腺癌诊断的价值分析

我们通过对137例患者的研究中发现，将MRS与磁共振平扫、强化结合进行联合检查，其敏感度90.9%（40/44）,特异度91.4%(85/93),准确度91.2%(125/137)，均高于两种方法单独检查时的数据，表明采用联合检查的术前检查方法，可以磁共振波谱分析进一步提高了前列腺癌的诊断准确率，因为其对于肿瘤定位和分期的特异性显著提高[48]。对部分PSA升高但穿刺阴性的患者重新定位穿刺有进一步的指导意义，可明显提高穿刺效率，避免无效穿刺的伤害[49]。在磁共振成像技术问世以来，前列腺癌的诊断大多数是由磁共振技术来完成诊断的，在临床上已得到医生高度认可。各种的联合诊断技术在诊断前列腺癌的治疗中现在越来越流行，在各项研究文献以及临床工作中发现，综合波谱分析(MRS)加上动态增强扫描再加上弥散加权成像等技术，能够为前列腺癌患者在疾病早期诊断和疾病轻重程度分期提供重要参考价值[50]。国外学者研究发现，面对活体组织检查结果阴性的患者的初次就诊的患者，还应该使用多参数磁共振成像技术加上TRUS技术，在研究中发现这样的综合诊断技术能较准确的对患者的身体上前列腺穿刺进行活体组织检查，研究结果得知在前列腺癌的检出率比单一或以前传统检查手段提高约20%[51]。柠檬酸(Citric acid,Cit)、胆碱(choline,Cho)和肌酸(creatine,Cre)这几种物质是在临床工作中作为最易观察到的代谢物，同时也是前列腺MRS检查和判断中最常用的放和最意义的指标。其中柠檬酸是一种线粒体在三羧酸循环中所产生的代谢物之一，它还参与精液的组成。柠檬酸在正常前列腺组织及增生前列腺组织中都有分泌和浓缩，在前列腺中其中柠檬酸含量较高，外周带的柠檬酸是由许多腺管组成，所以外周带的柠檬酸中的水平明要高于中央腺体。在前列腺癌中，前列腺癌细胞的分泌和浓缩柠檬酸的能力大大降低或几乎丧失，在前列腺癌组织中柠檬酸的含量相对较低。在前列腺癌的发生部位还大多在外周带，这样一来会导致柠檬酸的含量显著下降。胆碱这个物质是参与细胞膜的合成和降解的过程。因为前列腺癌的组织细胞增殖周期非常短暂，这样快速增扩散的细胞会导致细胞膜的合成和降解过程出于长期活跃状态。胆碱在前列腺癌细胞的细胞膜中含有高浓度的磷脂酰胆碱，所以在前列腺癌患者中体内会有大量的胆碱及其复合物产生。肌酸在细胞中的作用和是参与身体内部的的能量代谢的一种物质，在前列腺癌患者身上的含量和正常前列腺组织中的肌酸浓度没有明显的差异。基于上述生化原理，国际上常利用(Cre+Cho) /Cit 比值(CC/C 比值) 来诊断及鉴别诊断前列腺病变［52-53］。

Li等人研究[54]对33例前列腺癌患者和23例良性前列腺增生(BPH)患者的磁共振波谱(MRS)研究表明，在前列腺癌组CC/C值为2.702±2.176,BPH组CC/C 比值为 1.1197±0.8146，两组比较有显著性差异。何永胜［55］等用体外线圈的手段对19例确诊前列腺癌( PCa)、22 例前列腺增生(BPH)、12例正常前列腺患者，共53例患者进行研究。实验方案需要进行磁共振波谱分析(MRS)操作，研究发现前列腺癌患者的CC/C平均比值为2.58±1.61，范围在 0.98～8.71之间，与前列腺增生组及正常前列腺组差异有统计学意义( P<0.01)。王霄英[56]等表示中国人前列腺癌的判定标准为CC/C比值>0.99，其敏感性为96.0%，准确性为95.1%，特异性为94.7%。我院亦采用CC/C比值>0.99的标准作为波谱分析确诊为前列腺癌的标准数值。但我们的数据中，仅采用波谱分析识读该比值，单纯使用的诊断敏感、准确定、特异性均低于众多学者的研究水平。考虑可能与纳入病例数有待扩大，检查手段判读标准及所选人群的地域不同而导致。这一点也值得我们进一步扩大研究样本，进行我们所在地区的大样本、多中心研究进一步精确波谱分析使用的更进一步数据。

此外，对于MRS对于前列腺癌的确诊中，存在敏感度普遍较低的情况。因其与磁共振联合检查可明天提高诊断的准确率在临床工作中被众多学者应用。在我们临床工作中MRS的使用，对义务工作者进行患者穿刺前预估诊断的价值较高，可以提供额外途径的诊断参考依据，但由于本研究未能进行前列腺分区、细化分组进行进一步的探讨，其具体的参考价值无法达到准确的量化评估，是我们下一步工作的重点所在。该研究可以为进一步的观察不同PSA值诊断效力，不同Gleason评分患者的诊断效力，不同前列腺增生程度的诊断效力等研究打下基础。

3.2应用于前列腺癌放疗的价值分析

放疗靶区的勾画是放疗前最重要、最关键的一步。目前，放疗计划的制定主要以CT图像为参照，但由于盆腔组织结构复杂，前列腺被直肠、膀胱、精囊、输尿管、静脉丛、脂肪、肌肉等软组织包围，且CT图像软组织分辨率较低，CT图像显示的肿瘤区域边界模糊，靶区边界不够准确。众所周知，MRI区分软组织的能力很高，在区分肿瘤病变和正常组织方面比CT更具优势[57-58]。近年来研究参照CT和MRI图像勾画前列腺癌靶区的越来越多。Tanaka 等［59］的研究结果显示，通过CT-MＲI融合图像对前列腺癌靶区进行勾画，其体积较用CT图像对靶区进行勾画小31%。另有研究表明，用MRI对靶区进行勾画面价较CT 图像上勾画体积小 35%［60］。然而，CT和常规MRI成像都是解剖学图像，不能真正了解前列腺内肿瘤组织和正常组织的代谢信息，放疗的实施仍不能达到准确水平。因此，有人甚至用CTV(临床肿瘤体积)覆盖整个前列腺和精囊，明显增加了对周围正常组织的照射剂量，达不到精确放疗的目的。近年来，功能磁共振成像(FMRI)得到了广泛的应用。动态增强MRI(Dynamic Contra-Enhanced MRI，DCE-MRI)可以显示前列腺癌的血管生成[61-62]，1H-MRS可以特异性地显示前列腺癌的病灶区域[63]。这些技术可以更加准确对前列腺癌进行分期和定位[64-66]，并可以对放射治疗的疗效进行早期预测[67]。因此，近年来，一些研究人员将MRS与放疗定位的CT图像配准，可以利用常规MRI图像和MRS的优势，找到肿瘤病变的位置和边界，从而进一步提高靶区的准确性[68]。

4、磁共振平扫、强化、波谱分析联合应用的临床探讨

4.1 辅助穿刺价值探讨

在对于PSA异常具备穿刺指征的前列腺患者人群中，明确诊断是进行下一步治疗关键。良性增生与恶性肿瘤的治疗方案亦截然不同。在临床工作中，在前列腺癌疾病中诊断的金标准是前列腺部位穿刺后的病理结果。在取活体组织检查中使用10-12针穿刺得到较为满意的客户评价。但是前列腺穿刺是经直肠超声引导下进行[69]，但也有时候时穿刺并不能取得满意的诊断效果。所以在临床实际工作中需要经常多次穿刺或再次穿刺到正确的位置后得到病理结果才能得到疾病的确诊。穿刺不仅有很多的并发症，所以有大多数人不容易接受这个检查手段。前列腺穿刺技术现在已经作为前列腺癌的诊断标准，提示符合前列腺穿刺指征的患者有无患前列腺癌的风险。曹希亮等[70]早年对634例患者穿刺结果进行研究发现243例患者阳性，阳性率为38.32%。陈燕君[71]等对98人的穿刺结果进行分析，阳性率为29.6%。前列腺癌穿刺的重要性不容忽视，鉴于在穿刺时具有风险，利用高效的术前辅助检查尤为重要。磁共振检查具有无创等优点，因此其在越来越广泛的应用于前列腺癌的检查中。而磁共振波谱分析技术（magnetic resonance spectroscopy，MRS）现在也已经较普遍的应用于前列腺疾病诊断中[72]。MRI+MRS联合检查对于前列腺癌的疾病的诊断方面具有较高的灵敏度，如果MRI+MRS的检查，不仅你有留下具有较低的漏诊率，MRI阴性的患者发生前列腺癌的可能性较小。磁共振成像技术可以确定病变的位置，对病变部位进行定性，有助于前列腺癌的检出率，有效地指导前列腺癌的术前分期，临床诊疗方案的制定提供指导。随着弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)和磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)的发展，磁共振成像技术在前列腺癌的分期和随访中的作用越来越重要。Otti VC等[73]认为：多参数磁共振成像技术在可疑前列腺癌患者的管理中的作用越来越重要。它可以在初步调查中对适当的诊疗方针进行确定，进而使具有临床意义的前列腺癌检出率提高，对指导前列腺穿刺活检具有重要价值。其在减少过度诊断及评估随后的治疗风险方面也具有重要的意义。我们的结论与此相契合。在我们临床采用磁共振平扫+强化+波谱分析检查，将诊断的敏感性、特异性、准确性提高致90.9%，91.4%，91.2%，由此可见磁共振平扫+强化+波谱分析在对于PSA异常的前列腺患者的穿刺术前辅助检查中，具有明显的优势和诊断效能。因此，MRI+MRS检查在前列腺癌的诊断方面具有较高的灵敏度和特异度，可对前列腺穿刺前的风险进行评估，以减少不必要的穿刺。相关研究表明，若加入PI-RADS评分，更有利于提高MRI+MRS检查诊断前列腺癌的灵敏度和特异度[74]。后续的研究中也可加入PI-RADS评分，对于前列腺癌的无创诊断提供更多的方法。

4.2 MRI认知融合穿刺价值讨论

我们在临床穿刺工作中，进行磁共振平扫+强化+MRS并联合术中超声进行认知融合下穿刺获取前列腺组织进行活检。简单来说，就是临床主治医师在拿到影像科提供的MRI资料后，进行详细的阅片、报告判读。根据报告中提示可能病变的位置，在超声引导下穿刺术中，判断大概可疑区域，穿刺时给予格外关注，对于联合检查中，高度怀疑确诊的患者，亦可酌情进行6~12针穿刺，减轻患者穿刺痛苦的同时，达到明确病理诊断的目的。

我们检索文献发现，在Vourganti等[75]对195例传统穿刺方法阴性而mpMRI异常的患者通过MRI-TRUS融合及系统穿刺技术行联合穿刺，结果发现37％(73／195)的患者有前列腺癌，其中有9例为通过系统穿刺未检出的高级别前列腺癌，有38.4％(28／73)的患者有病理分级升高，因此MRI-TRUS融合较系统穿刺技术有更高的检出率。Sonn等[76]人研究MRI—TRUS融合进行靶向穿刺，首次活检阴性而PSA持续升高的患者中得到34％的检出率，其中72％的患者是临床有意义的前列腺癌。因此，若患者为首次穿刺阴性且PSA持续异常或MRI异常的患者行重复穿刺时，靶向穿刺活检相比传统穿刺优势较大。进一步证实MRI-TRUS融合的靶向穿刺具有提高PSA升高患者检出率的作用。Pinto等[77]对超声和(或)MRI检查发现的可疑病灶的101名患者行12点系统穿刺活检＋1～8点靶目标穿刺，结果发现与标准的TRUS引导下的12点系统活检相比较，通过MRI-TRUS融合成像引导下的活检阳性率更高，其差异更多的表现在高级版的前列腺组的差异上。

Hoeks等[78]利用多参数的MRI仪器（包括3 T磁场和一个体线圈）对一项初次活检阴性而PSA持续升高的患者进行研究，结果发现靶向穿刺活检检出率为传统的超声引导下穿刺的2倍。Baco等[79]认为MRI-TRUS融合引导下的2针前列腺靶向穿刺活检与12针系统性穿刺活检检出率相比结果相似，MRI-TRUS融合引导下2针前列腺靶向穿刺活检将来有望取代传统12针随机穿刺，特别是当患者行MRI检查结果前列腺病灶PIRADS评分为4-5分时，更有临床意义。 Wu等[80]对3105例患者的14篇研究行Meta分析，结果显示MRI-TRUS融合穿刺更易较系统性穿刺活检检出前列腺肿瘤。当患者为MRI显示中度和高度可疑时，MRI-TRUS融合靶向穿刺能更好的对前列腺癌进行诊断(RR=1．46。P<0.05)，对于肿瘤的检出更有意义(RR=1.19，P<0.05)。

黄海鸣等[81]回顾性分析了2017.7-2018.12月某三甲医院泌尿外科收治的可疑前列腺癌患者的基本资料，给予患者行超声磁共振认知融合下的前列腺标准12+X穿刺活检术，以病理结果为金标准，比较超声、磁共振认知融合引导下前列腺癌活检的结果差异。结果显示：183例患者均顺利完成前列腺活检。病理诊断前列腺癌97例，阳性率53.0%(97/183)；共穿刺2565针，其中超声-磁共振认知融合发现可疑部位31针，穿刺72针；超声检测阳性但磁共振未发现可疑部位22针，穿刺44针。超声引导前列腺常规系统穿刺阳性率38.1%(37/97)；超声磁共振认知融合引导前列腺穿刺阳性率59.8%(58/97)，高于常规超声引导下阳性率。结论为超声磁共振认知融合的引导进行前列腺穿刺活检有助于提高前列腺癌的阳性检出率，能够减少重复穿刺，临床应用价值较高。

Jeffrey J等[82]研究表明，将MR及MRS联合应用可明显提高前列腺癌诊断的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值，单纯应用MRI时四者相应值为84％、50％、76％和 63％，联合应用MRS后提高到89％、79％、89％和79％。

何雅坤等[83]选取2011.1-2014.1在四川省肿瘤医院就诊的前列腺患者中随机抽取前列腺癌确诊患者及前列腺增生患者分别为60例，分别作为前列腺癌组及增生组。同时选取同期健康体检者60例为对照组。将患者使用Siemens Avanto 1.5 T高场强超导MRI仪行DCE-MRI扫描及MRS扫描。结果发现3组研究对象在21s、1min、2min所进行的信号值之间比较，具有统计学差异（P<0.05）。3组研究对象行MRS结果之间比较有统计学意义（P<0.05）。DCE-MRI和MRS联合诊断灵敏度、特异度为、准确性分别为89.67%、95.45%、94.34%。结论为DCE-MRI与MRS联合检查可极大的提高前列腺癌诊断的敏感性、特异性及准确性，在前列腺诊断中有一定的意义，该结果与我们的研究结果相符。

综上我们发现众多学者对于磁共振相关辅助检查，能否对于临床穿刺活检起到有益的效果，让患者获益为目的展开研究。

4.3 穿刺方式的临床选择及MRS应用展望

目前对于病理穿刺的穿刺针数上，也有众多的观点。6针穿刺，在前列腺矢状面正中线两旁，前列腺双侧的底、体、尖部各穿刺1针，徐叶青的研究认为[84]我国人民进行首次前列腺穿刺活检时，前列腺特异性抗原（PSA）>20ng/ml时推荐6针穿刺法，而PSA≤10ng/ml时给予12针穿刺法，当PSA介于两者之间时，两种穿刺方法均可使用。我们在研究过程中获取临床标本，亦采取6~12针的穿刺针数。8针穿刺法，多选择前列腺两侧的尖部、中部、底部、外侧中部各穿刺1针。Abd等[85]学者的研究显示通过8针法检测前列腺癌检出率为49.2%，12针法的前列腺癌检出率为51.2%，在Abd的研究中发现，8针与12针的穿刺对于前列腺癌检出率的临床意义中无明显差异。曾文健的研究则显示PSA≤4ng/ml的疑似前列腺癌患者，宜采用12针穿刺的方法。10针穿刺法，一般选择位于前列腺两侧的尖部、中部、底部、外侧部、外侧底部各穿刺1针，Yoon和陈新的研究报告指出[86，87]，采用10针与12针穿刺对于前列腺癌的检出率无明显影响，而同时采用10针穿刺的安全性、舒适性相对较高，患者不需要多承受额外的穿刺，也对术后的恢复有所帮助。12针穿刺，一般选择前列腺矢状面正中线两边，左侧上、中、下，右侧上、中、下各穿刺2针。可以理解为，12针穿刺是在6针穿刺法的基础上，增加6针外周带的穿刺活检。李鑫[88]的研究指出12针穿刺法优于≤10针的前列腺穿刺活检方案。18针穿刺法，一般在12针穿刺活检的基础上，增加中线两侧的6针。学者蒲永昌[89]通过对PSA在4-10ng/ml的患者90例，进行经直肠超声引导下前列腺18针穿刺，另外90例患者进行10针穿刺，结果显示两组的阳性率分别为13.5%和5.6%，具有明显差异，证实18针穿刺可明显提高PSA在4-10ng/ml患者中的前列腺癌的检出率，并且2组患者在穿刺后并发症的发生上无明显差异。21针穿刺，顾名思义，此穿刺需要一般是在传统6针穿刺方法的基础上，增加前列腺两侧的周边区各3针。Guillaume Ploussard[90]的研究表明，与12针穿刺方法相比，21针穿刺法可以提高前列腺癌的探查率。此外，饱和穿刺一般是从前列腺左、右叶元外侧外周带中线逐渐向中间腺体放射推进，前列腺体积越大，穿刺针数要求则越多。薛健的研究显示[29]在PSA小于10ug/L的患者中。经会阴24针组的前列腺癌检出率为32.3%，明显高于经直肠穿刺组10.8%和会阴组13.0%。

个性化穿刺中，比如6+X，10+X，12+X，13+X，是在6、10、12、13的穿刺基础上，综合考虑患者的影像学检查、PSA检查、TRUS等，对可以病灶加穿。有学者研究显示[91]，采用个性化穿刺推荐PSA≤20ng/ml时，采用10+X的穿刺法，而PSA≥20ng/ml时，采用6+X的穿刺方法。而对于可借助现代超声、CT、MRI等技术的条件下，多选择靶点穿刺的方式进行前列腺活组织的穿取工作。

学者研究表示[92]1在疑似一百多名患者病例中进行了前列腺癌患者经超声引导下的检查手段。研究结果发现在异常患者病灶区确定靶点穿刺，并在超声引导下择点穿刺4-6针的研究，TURS发现异常病灶的患者阳性率是46.6%，而TURS 未发现一场病灶的患者阳性率是19.4%。可得出初步结论，即通过辅助定位检查技术进行的靶点穿刺，具有提高检出率、减少穿刺针数、缩短穿刺时间的有点。因此，MRS联合磁共振平扫、强化检查对于超声引导下前列腺穿刺活检术的应用中，通过认知融合的方式，有望进一步提高前列腺癌检出率，为前列腺癌的诊断工作贡献力量。

结论

1、临床意义

（1）磁共振波谱分析的应用，可增加磁共振平扫、强化检查诊断前列腺癌的敏感性、特异性、准确性，磁共振平扫+强化+波谱分析联合检查具有临床推广意义。

（2）波谱分析检查能够为经直肠前列腺穿刺术提供影像学参考资料，辅助临床穿刺医师进行认知融合穿刺。

2、本研究不足之处

（1）样本量相对较少，有待于进一步扩大样本量进一步验证结论。

（2）本组研究为回顾性研究，对于诊断性试验，展开前瞻性研究，结果更具有说服力，数据更具有可信度。

（3）未进行前列腺癌民族间、区域间、不同年龄段之间的对比，有待于进一步完善试验，精准进行细化研究。

（4）未进行MRI平扫、强化联合MRS进行认知融合下穿刺进一步验证其对于前列腺穿刺病理结果获取的意义，为能否提高前列腺癌检出率提供临床参考。

3、本研究创新性

（1）验证波谱分析在前列腺癌的临床影像学诊断价值，得出特异度、敏感度指标，分析联合检测对于穿刺工作的实用价值。

（2）为临床经直肠超声引导下前列腺穿刺术前检查的辅助定位作用进行初步探索。

4、研究展望

（1）扩大样本含量进一步研究，验证波谱分析在磁共振检查中联合应用的诊断性作用，有条件的情况下，进行多民族的样本研究，进一步明确不同人群的诊断与穿刺效果。

（2）进行MRI平扫、强化联合MRS及超声引导下认知融合穿刺的相关实验，得出结论，因认知融合下的穿刺较易推广和应用，为临床推广提供数据支撑。

（3）现行使用的经直肠超声引导下的穿刺使用工具不方便，开发研究一套用于穿刺活检术的新型经直肠超声引导下前列腺穿刺活检器械及系统，并申请相关专利。

磁共振波谱分析在前列腺特异性抗原异常前列腺疾病患者中的临床诊断意义

价格 ¥9.90 发布时间 2023年5月5日

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