浅析卵巢早衰的发病机制

摘要：卵巢早衰是临床的常见病、多发病，严重危害女性健康，导致多种生殖内分泌问题，对生活也造成了困扰。目前其病因及其发病机制仍处于进一步研究中，中医及西医均持有各种观点，现本文将其汇总作以概述，期望能为临床工作提供进一步帮助。
关键词：卵巢早衰病因病机冲任虚损五脏气血
卵巢早衰（prematureovarianfailure,POF）是指发生在40岁以前由各种不同因素引起的卵巢功能衰退和闭经现象，FSH＞40IU/L和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency,POI）的终末阶段，临床上多表现为潮热、汗出、阴道萎缩、闭经、不孕、第二性征及生殖器官的萎缩。然而，在中医学中并未明确提出卵巢早衰的病名且从其发病特点可将其归于中医的“血枯”、“不孕”、“经水早断”、“闭经”、“血隔”、“经水不通”、“年未老经水断”等范畴。
目前公认的POF的诊断标准为：①年龄＜40岁；②月经周期已建立，但无诱因而突然出现闭经达4个月以上，或先有月经周期而后闭经达4个月以上；③血雌激素及促性腺激素水平：有2次或以上血清FSH＞40IU/L（两次间隔时间1个月以上），E2＜73.2pmol/L，血泌乳素（PRL）正常。妇科检查及B超检查有子宫及卵巢体积缩小并无其他病变。其发生原因复杂，本文将从中医、西医分别进行论述。

　　一、中医方面：

冲任为病是发病的关键环节。冲任二脉是联系脏腑与胞宫的中间环节，唯有冲任充盈畅达，生殖轴的功能才能正常。《妇人大全良方》指出“妇人病有三十六种，皆由冲任劳损所致。”同时，《素问》提出“五脏六腑皆令人咳”之说，那么现代则有“五脏六腑皆可令女性导致月经病”的观点，下面本文将从脏腑、气血功能失常影响冲任及直接损伤胞宫来细述。

　　1.脏腑功能失常影响冲任而发病

肾藏精，主生殖。《素问》曰:“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”肾气充盛、天癸泌至，以及任、冲二脉的通盛，是女子月经来潮的首要前提。又曰“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”反映了正常女性到七七之年，肾气的衰退、天癸的枯竭以及任、冲脉的虚衰将导致生理性的闭经及胞宫衰竭。崔晓萍教授[[1]赵润泽,崔晓萍.循期阴阳序贯疗法治疗卵巢早衰20例[J].实用中医药杂志,2017,33(08):912-913.][1]运用阴阳序贯疗法采用左归丸、右归丸加减以补肾为本，遵循女性生理周期以达到调经目的；柴松岩[[2]滕秀香.首都国医名师柴松岩女性月经生理理论及“肾之四最”之学术思想[J].中华中医药杂志,2014,29(11):3397-3399.][2]教授提出“肾之四最”的学术思想，充分说明了肾为发病之根本，在治疗方面也多以补肾为大法。
肝藏血，主疏泄，体阴而用阳。人卧而血归于肝，对于女子而言，血下为经血或濡养胞宫，上而化为乳汁，女子的经、孕、胎、产、乳无不与气血有关、无不依赖于肝的藏血与疏泄功能，故有“肝为女子之先天”之说。肝气条达则经行通畅;肝气郁结，冲任失畅，则月经紊乱，往往出现闭经、月经过少、月经后期等；同时，肝为血海，储藏血液，下注于冲任，使气血充盈，经血按时满溢，肝血不足，血海不充甚则空虚，则渐至POF。陈家旭[[3]陈家旭,刘群,寇美静,刘玥芸,刘燕,王鑫杏.中医药从肝论治卵巢早衰的理法方药观[J].中华中医药杂志,2014,29(06):1916-1919.][3]教授采用疏肝解郁，补益肝肾并嘱患者保持情志舒畅之法以调经，疗效可观。
脾主运化，与胃同为气血生化之源，为人体后天之本，气血充足则“月事以时下。”《素问·上古天真论》云:“五七,阳明脉衰,面始焦,发始堕;六七,三阳脉衰于上[[4]江晓婧.从脾虚论治卵巢功能早衰[J].光明中医,2017,32(03):323-324.][4]”,明确提出女性生殖、生理由盛转衰的原因起于阳明脉衰。若脾虚失运，则化生无源或统摄无权，致月经过少、闭经等。脾虚还可生湿，湿滞日久可致痰浊，阻碍气血运行，使得经水难下。而今，随着我们生活质量的提升，营养过盛者越发增多，肥人多痰湿，更易发生POF。
心藏神，主血脉。当今社会生活压力大，人们易忧思不解、积念在心，从而耗伤阴血，心气不得下，冲任血少，血海不能按时满溢，致月经过少，甚或闭经。《景岳全书·妇人规》也云:“凡欲念不遂，深思积郁，心脾气结，致伤冲任之源，而肾气日消，轻则或早或迟，重则渐成枯[[5]吴碧辉,黄雪萍,陶莉莉,和秀魁.浅析治心对早发性卵巢功能不全的意义[J].环球中医药,2018,11(11):1748-1750.][5]”。且中医认为“心主神明”，“心主血脉”，“胞脉者属心而络于胞中”。若忧愁思虑，积郁在心，心气不得下通于肾，胞脉闭阻，亦可导致经水早绝。
肺主气，主肃降，与全身气机密切相关，与肝共同调节人体之气机；肺朝百脉而通条水道，水道不利则经血不能蓄溢胞宫而发病。且女性经之来源、胎之营养、带之固摄、产之顺逆均与肺气有关。肺输布精微，如雾露之灌溉，下达胞宫参与月经的生理调节。女子以血为本，血源于水谷精微，而水谷精微需上达于肺，方可化赤为血。肺又为肾之母，肺阴虚损也可致肾阴不足而致病。故治疗时多采用金水相生之法。柴松岩教授[[6]滕秀香.柴松岩辨证治疗卵巢早衰经验[J].中国中医药信息杂志,2011,18(11):92-93+107.][6]也常运用补肺启肾之法治疗闭经，选用北沙参、百合相须为用以补肺金，启肾水。且现代药理研究[[7]弥曼,任利君,梅其炳等.百合多糖对小鼠免疫功能的影响[J].第四军医大学学报,2007(22):2034-2036.][7]，百合多糖（LP）对小鼠免疫功能有明显的调理作用。

　　2.气血功能失常影响冲任而发病

《灵枢》说“妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。“妇人之经、孕、产、乳皆以气血为用，故机体常处于血分不足、气偏有余的状态。气为血之帅,气虚则无力推动血液运行,气机郁结则致血失通畅,脉道涩滞乃至血瘀,故血无以顺利下行,正如《万氏女科·调经章》[[8]刘敏,吴艳婷,金志春,叶朝阳.补肾益气和血法治疗卵巢早衰经验总结[J].中西医结合研究,2017,9(04):223-224.][8]曰:“妇人女子经闭不行,一则忧愁思虑,恼怒怨恨,气郁血滞而经不行者。”瘀血是其病理产物,停滞于体内,时间过久易影响气血运行,致旧血不去,新血不生,精血化生乏源,经血亏虚,胞宫失于濡养,血海不能满溢，也就是我们所说的“冲脉无所济则无所溢”而致闭经,发为此病。在治疗时，有形之血不能速生，故我们常先补无形之气，气能生血，之后达到气血双补之效。现代生活中，大多女性追求“以瘦为美[[9]赵丽娜,崔晓萍,王黎.论“过度瘦身”对女性生殖的影响[J].现代中医药,2017,37(02):65-67.][9]“而过度减肥，主要途径便是控制饮食甚至节食，从而导致脾胃生化乏源，气血无从化生损伤冲任，可导致月经量少、闭经甚则不孕。所以，我们要有自己的思想，不可一味追风去减肥，否则，对我们身体产生的严重损害可能再也无法修复。

　　3.直接损伤胞宫而为病

当今，直接损伤胞宫中包含了中医里提出的“六淫”致病，其范畴更加广泛。除气候、人居住的环境外，还涵盖生物（细菌、病毒等）、物理（辐射、声、光、电等）、化学（食品、药物、化学制剂等）、创伤（外伤、手术）这些多种现代环境因素。六淫侵袭机体，毒邪循胞脉下袭胞宫，损伤冲任，干扰胞宫经血的盈溢，经水当至未至或至而时断，月水不下；或感染时毒，毒邪损害胞宫胞脉，损伤冲任，致任脉之气难通，冲任精血难胜，血海无继，肾气、天癸、冲任、胞宫不能建立正常的调节反馈功能，经血的产生受阻，经水自然早绝。张仲景在《伤寒论》言：“妇人中风七八日续得寒热，发作有时，经水适断者，此为热入血室，其血必结。”现代生活中，新的环境因素无处不在，妇女经期产时，忽视卫生，感染邪毒，搏结于胞宫从而损伤冲任发病；久居湿地，冒雨涉水或经期游泳，寒湿之邪凝滞冲任胞宫发病；外伤或房室不节，直接损伤胞宫可致月经不调、不孕等；职业中有辐射，包括如今的电脑、手机，或长期接触有毒化学制剂都可能对疾病的发生有所影响；而且，肿瘤患者的放、化疗也均可导致卵巢早衰。
以上三种病机并非孤立，而是相互联系、相互影响。不论何种病因损伤了机体，不论病变起源于哪个脏腑，是在气还是在血，其病机反应总是整体的，均是损伤了冲任而发病。

　　二、西医方面：

1.遗传因素：①基因组DNA突变：两条结构正常的X染色体是维持女性卵巢功能的前提条件。对卵巢发育及功能极具重要性的基因聚集于X染色体的关键区域———POF1(Xq26-q28)和POF2(Xq13-q21)，该部位基因突变将导致女性卵巢早衰[[10]王世宣,张金金.卵巢衰老的机制与预防研究进展[J].山东大学学报(医学版),2019,57(02):16-22+39..][10]。②端粒及端粒酶改变：端粒——是定位在所有真核生物的染色体末端短的多重复非转录序列(TTAGGG)，在DNA复制和氧化应激等外因影响下而逐渐缩短，端粒过短是细胞衰老的特征之一[[11]王伟聿,唐莉.卵巢功能早衰中端粒及端粒酶作用的研究进展[J].基础医学与临床,2014,34(07):1002-1005..][11]。颗粒细胞的增殖发育和卵母细胞的质量都与端粒密切相关。颗粒细胞增殖发育减慢，将导致卵泡发育滞后，激素水平下降;卵母细胞端粒长度缩短将产生不孕、流产等结局。
2.医源性因素：①手术：涉及卵巢部位的手术如卵巢囊肿剔除时，在祛除病灶的同时，对卵巢正常组织可能也会产生影响，导致卵巢储备和功能下降。②化疗：患者年龄和化疗药物种类是其影响卵巢功能最主要的两个因素。年龄越大，卵巢对化疗药物的细胞毒作用越敏感，化疗后发生卵巢受损的概率也就越大。化疗损伤卵巢的机制因药物种类而异：顺铂主要通过DNA损伤途径靶向卵母细胞；环磷酰胺则对始基卵泡、生长卵泡和闭锁卵泡均有损害，主要机制也是通过损伤DNA致病。③放疗影响卵巢功能的因素主要有:年龄、放疗剂量、放疗部位。因此，射线可诱导卵巢中大量的生长卵泡和休眠的原始卵泡凋亡，使卵泡数量显著减少。
3.不良习惯：现代职业女性，多有劳累、久视、长期熬夜、高度用脑、过量饮酒、、吸烟、盲目进补等生活史。吸烟可导致卵巢储备抗苗勒管激素降低，使绝经年龄提前1～2年，可对卵巢功能产生影响；有研究显示[[12]陈维骏,施艳秋.养阴清心汤配合睡眠调护治疗卵巢早衰临床观察[J].辽宁中医药大学学报,2017,19(07):169-171.][12]，较多的POF患者有睡眠不足的现象，睡眠缺乏的人体内存在更多的糖基化终产物(advancedglycationendproducts，AGEs)，而过量的AGEs堆积会导致机体的衰老，但是睡眠不足是否能导致卵巢储备功能降低及其机制还有待进一步探究。以上因素致病不是一蹴而就，而是日常积累形成，故日常养成良好的生活习惯十分重要。
4.环境因素：有研究发现[[13]孙莹,张丹,贾海军.环境内分泌干扰物与女性生殖健康[J].中华妇幼临床医学杂志,2007(03):177-180.][13]，环境中存在有些化学物质可导致个体性欲减退、不孕不育等,并可诱发恶性肿瘤，尤其在女性妊娠方面可造成不良结局和并发症,使卵巢早衰、月经紊乱等疾病发病率增加,严重危害女性生殖健康。这种存在于环境中能干扰人类或动物体内信息传递系统诸环节,并导致异常生物学效应的化学物质称为环境内分泌干扰物(environmentalendocrinedisruptors,EEDs)。而生活中工业“三废”、汽车尾气、垃圾焚烧等产生的烟雾中含有大量EEDs，其可通过作用于芳烃受体或雌激素受体，上调卵母细胞中Bax基因表达，促进卵泡闭锁，减少卵巢储备。此外，EEDs还可干扰始基卵泡池的形成，加速始基卵泡池的募集从而导致卵巢衰老的发生。
5.社会—心理因素：有调查表明[[14]庞震苗.卵巢早衰社会、心理相关影响因素的实证研究[D].广州中医药大学,2006.][14]，卵巢早衰患者在个性上以A型行为人格为主，较多地表现为争强好胜、缺耐心、急躁易怒、时间紧迫感和做事快等特征，然而不良的情绪反应通过侵扰着患者的下丘脑——垂体——卵巢轴，进一步影响着下丘脑FSH、LH及卵巢E2的分泌，进而发展为卵巢早衰。现代女性相比古代而言，生活节奏更快，压力更大，在兼顾家庭的同时，还需发展好事业，所面对的矛盾、解决的问题也更为复杂，对身体——心理都造成损伤。
6.感染：卵巢上覆有一层白膜，虽有明显的抗感染能力，但儿童期患疟疾、水痘病毒性感染可导致POF，其可能与病毒侵入卵巢，导致卵巢炎症后纤维化，卵泡数量减少有关。或幼时因腮腺炎病毒感染并发卵巢炎，使卵巢对垂体的FSH刺激不敏感而无应答，导致性腺受到破坏，进入青春期后可致始基卵泡很快耗尽而导致POF发生[[15]艾红云,唐元红,韦相才等.阳江市卵巢早衰发病原因分析[J].中国医学创新,2015,12(36):68-71.][15]。
7.自身免疫因素：POF患者常伴有自身免疫性疾病或存在多种自身免疫性抗体阳性，在自身抗原的作用下，B细胞和T细胞被激活，T细胞与其他细胞协同作用共同损伤了卵巢细胞，亦可能是由于自身免疫疾病使免疫功能紊乱后殃及卵巢，引起了POF[[16]沈劼.基于古今文献的卵巢早衰用药规律研究[D].南京中医药大学,2013.
　小结：卵巢早衰对女性健康的影响是多样性的，该病的发生原因在中医、西医相通。虽然这一疾病并不直接危及生命，但由其导致的闭经、不孕及围绝经期症状，体内雌激素水平下降可能出现的女性过早衰老，远期预后如心血管疾病、骨质疏松症、阿尔兹海默症等疾病风险的增加，对其生命进程及生命质量形成了长期不良影响。卵巢早衰发病率，国外研究报道发病率为1.0%，国内有研究报道为1.0%~3.8%,其在育龄妇女中的发病率有逐年升高且向低龄化发展的趋势，故临床早发现、早诊断、早干预极为重要。本文通过对其病因病机的论述，期望能为临床治疗提供些许思路，解决广大女性的困扰。同时，现代年轻女性的生活习惯也极其不规律，也希望通过对该病病因的论述，呼吁、劝诫广大女性朋友好好生活，关爱自己！

　　参考文献

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