固体药品生产过程中存在的问题

　摘要：药品是人类维持健康不可缺少的特殊商品，药品的质量是保证公众用药安全最基本的环节。药品质量风险管理是药品监督管理的重要组成部分，它不仅需要有明确的标准体系作依托，更需要有具体的组织和部门根据本国的药品管理法规来操作和付诸实践。在此基础上本文通过对质量风险管理相关文献的研究，对三个质量风险管理工具：FMEA、RRF、HACCP在固体制剂生产的流程中的应用进行对比并分析出优缺点，为制药企业进行固体制剂生产质量风险管理时提供相对应的参考。

　关键词：风险管理；固体制剂；质量风险管理工具

1引言

　　1.1研究背景

药品是特殊的商品在人们的日常生活中占有非常重要的地位，其特殊性不仅表现在它能够预防和治疗人的疾病，也表现为由于它不当的生产方法造成使用者身体上的损害。近年来药害事件频发，对人民群众的健康安全造成一定的危害，人民群众对于药品的安全性要求越来越高。一款药品从研发到上市需要经过很长的周期和相当多的环节，在漫长的周期和复杂的环节中存在着大量的风险，因此风险管理就显得不可或缺。

1.2研究意义

质量风险管理为制药公司发展、改善药品服务质量提供了依据，可以全面鉴别、评估、避免经营风险，用最少的成本把损失限制在最小化，尽可能地保障制药公司的利益。本文通过对应用在固体制剂生产环节中三种风险管理工具的对比，分析它们的优缺点，尽可能地给制药公司消除潜在风险提供相应参考，完善各自的质量风险管理体系，从而提高固体制剂药品的质量，保证人民用药安全。

　1.3固体制剂简介

固体制剂一般来说指是指具有固体形态的制剂的总称。临床常用的固体剂型包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂、丸剂等剂型[1]。固体制剂是当前的市场中主要开发的剂型，与其他剂型相比具有很多独特的优点：（1）固体制剂的物理、化学稳定性相对较好，在一定程度上可以有效避免环境对其造成的影响；（2）固体制剂的产品剂量较为准确，更有利于使用者日常服用且服从性高；（2）固体制剂的体积较小，生产制造成本比较低，携带运输比较方便。固体制剂由于上述的独特优点，已经成为当前广泛应用的主流剂型，市场占有的比例较大，也是本次研究将其作为应用对象的首要原因。

2质量风险管理相关理论

　　2.1质量风险管理的定义

质量风险管理是指在产品的生命周期内，对其质量风险进行评估、控制、交流和审评的系统程序，在此基础上药品的质量风险管理定义为“一个系统化的过程，是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、回顾的系统工程”[2]。更进一步来说，质量风险管理就是通过更为积极的手段或是方法进行识别和控制产品在生产过程中遇到的质量问题。

2.2质量风险的组成

一般来说，风险被理解为危害出现的可能性和危害严重性的结合。药品生产包含着相对复杂的流程，药品生产的复杂性决定了它质量风险的形成原因也是多方面的。不同种类的药品、相同种类但不同剂型的药品都会因为生产时的工艺、设备、操作人员、原料药、生产环境不同，造成所要应对的质量风险也不同。因此，在药品的生产环节中所存在质量风险通常是以下几个方面：（1）污染(包括了颗粒物污染和微生物污染)。这类质量风险是指生产制造的药品中不可溶的细颗粒物和颗粒物增多的风险性。（2）交叉式环境污染。就是指同一机器设备或生产流水线在生产制造不一样的药品时，药品间彼此污染引起的质量问题产生的风险性。（3）混淆。这种质量风险指的是具有不同标识的原辅材料或者标签的混合。（4）差错。这种风险不易被识别出来且易导致严重质量后果。（5）质量无法控制。在原材料药品的生产过程中，由于他们减少了保证所生产药品质量的能力水平，所以会造成不良反应或者副反应的关键组成因素都是这一类质量风险。（6）工作人员危害。这种质量风险规定要大力加强对生产操作员工的人身安全进行保护。（7）环境污染。这种质量风险会引发多种环境问题并污染环境，这就要求企业必须从源头开始就做好环境保护工作[3]。

　2.3质量风险管理的主要内容

　　2.3.1风险评估

风险评估是整个风险管理过程的第一步，里面包含着风险鉴别、风险分析和风险评价。风险识别是指通过工作人员掌握的信息和积累的经验，识别出存在的风险，包括相关理论、过往的经验等。风险分析通常认为是使用风险管理工具剖析风险分析中鉴别出的危险，剖析什么样的操作会会造成哪些难以接受的后果。风险评价通常认为是依据之前规定好的风险评判标准，分辨目前的风险鉴别和风险剖析，随后能够更好地评价风险。

　2.3.2风险控制

风险控制通常认为是选用控制危险的正确措施，在开展风险评估后把风险控制在一个合理的范围内。风险降低和接受风险都是组成风险控制的关键部分。风险降低指一旦风险越过目前最大可能的接受水平之后，立即通过使用有效手段降低或减少风险。接受风险指使用了有效的手段减少了风险，主动接受可接受水平的风险或是被动接受不具体且危害性可控的剩余风险。

2.3.3风险沟通

风险沟通通常认为是利益方与其中的风险管理团队彼此间的沟通，它能在风险管理活动的任何一个流程中开展，它是一个管理体系性的、延续性的过程。风险沟通与交流不但是医药行业申请办理者与风险管理团队之间的一种沟通交流，也是医药经营公司、客户和监督机构的沟通交流。通过沟通交流可以获知：是不是存有风险、风险的存在形式和特性、导致新风险发生与否、风险产生的几率、防控风险的方法有效是否。风险沟通最为核心的步骤还是将风险管理活动的实施状况和评价结果与相关工作人员进行一个充分的沟通。沟通的方式可以是多种多样的，比如内部的出版物、记录风险数据的文件、通知、简报等等。最直接有效的方式是让各个风险沟通相关的工作人员参加由企业风险管理决策者所主导的会议，能够尽可能地确保信息清晰、便于交流，进一步保证质量管理活动有效实施。

2.3.4风险审核

风险审核是对整个风险管理工作的审评和回顾，在采取和应用风险控制措施一段时间之后，需要去确定原先的措施是否已经达到预先的目标，并且需要进行不断的更新。总的来说，风险管理是一个长期的工作，需要持续的关注和重视，只要整个管理过程准确无误并坚持下去，后期的风险和工作量都会越来越小。

　3质量风险管理工具的应用及分析

　　3.1质量风险管理工具介绍

　　3.1.1失效模式与效应分析(FMEA)

FMEA是Failure Mode and Effect Analysis的英文缩写，称为失效模式与效应分析，是一种识别生产操作人员、机器设备、厂房环境、原材料、生产工艺、生产环节中的潜在失效，加以评估然后对诱发潜在失效的因素采取针对性的措施，以防止其产生危害。最早由X航空航天行业于20世纪60年代根据其可靠性和安全性需求所提出的一种系统性和结构性的方法[8]。在失效模式被确立的情况下，这些风险降低措施就可以被用于消除、降低或限制可能的失效，该项工作依赖于操作人员对产品和制造流程的了解。能够合理的对复杂流程进行分类，并将其分解为可控制的过程。在比对关键的失效模型、导致失效的主要因素，以及对这些失效的可能后果总结方面，也是一种强大的工具。FMEA是保障产品、过程安全性和可靠性的重要方法，广泛应用于航天航空、汽车制造、核工业，以及医疗服务等行业领域，是风险分析的重要手段[8]。

　3.1.2风险排列和过滤(RRF)

RRF是Risk Rank and Filtering的英文缩写，称为风险排列和过滤，是一个用于比较风险并将风险分级的工具。RRF是将每个基本风险尽可能分解为多个风险组成部分，并最大程度地分解所有风险因素。经过风险因素的性质分析和质量评价，将不同整体中各自所有的风险因素按照评估标准整合成相关风险值，然后根据风险值对风险进行分级和排序。过滤指通过对各个风险因素进行权重或对风险分值做删减的形式进行，从而使风险分级和排序适用于质量风险管理。RRF是将风险因素进行排列和比较，对每种风险因素做多重的定量和定性分析的评价，权重因素并确定风险得分。

　3.1.3关键控制点与危害分析(HACCP)

HACCP是Hazard Analysis And Critical Control Point的英文简写称之为危害分析和关键控制点。关键控制点危害分析主要是一种成体系的、创新性和前瞻性的方法，以保证生产出来的产品的质量、安全系数和稳定性。依据专业技能和科学原理，剖析、评价、防止和解决风险，限定与开发设计、生产制造和最后生产的产品运用有关的影响风险。经过对风险来源的多方面剖析，制订了在风险剖析的基础上确定关键控制点和预防整顿的手段，然后制订了操纵标准，从而更进一步的构造并建立起关键控制点的监控体系。进行对应的整顿和防范措施，创建SOP，当关键控制点超出所设定的标准时，应该马上采用必需的标准手段；在必需的认证下，证明HACCP该体系可以合理地运作。此方法的有效应用是建立在对产品的工艺有足够的熟悉，确保风险控制点的正确设置，此方法是企业可采用且非常有效的一种风险管理工具[9]。

HACCP的具体操作由下面描述的七步组成:

（1）列出生产过程每一步的潜在危害，进行危害分析然后确定预防措施

（2）确定主要控制点

（3）确定主要控制点的可接受限值

（4）建立主要控制点的建立监控系统

（5）当监控系统监测发现关键控制点超出受控状态的时候，应当采取及时且必要的纠正措施并确保该措施是正确的。

（6）建立系统用以确保HACCP系统被有效实施

（7）构建文件存储系统，确保已建立的系统得到持续维护

　3.2质量风险管理工具在固体制剂生产中的应用

　　3.2.1 FMEA的应用

通过查阅质量风险管理相关文献得知，国内学者在运用FMEA工具进行固体制剂生产质量风险管理时：首先使用作业流程分析法，对该固体制剂的生产过程进行梳理，从而获取该固体制剂过程中各事件元，包括它影响产品质量的五大基本要素信息。再运用失效模式和后果分析方法，通过运用经验和假设的方法，整理出风险特征问题，并进行对各事件元的风险辨识。逐个按照“可能发生的概率有多大？”和“最终结果会有多严重？”的问题式分析，对各种事件已确定的危险程度或是潜在的危害影响，做出定性的风险评估并确立失效模式。然后，针对每个事件元素的失效模式，从三个不同维度评估风险：严重性(S)、可能性(O)和可检测性(D)，然后应用风险优先级编号矩阵中的风险优先级规则来评估每个事件元的风险优先级。通过对各事件要素的失效模式分析，确定了生产管理和过程控制中的实施操作，并分别从高、中、低三个风险等级获得了《固体制剂A生产五阶段生产管理风险评估表》中的风险等级评估输出结果。凭借输出结果来分析风险控制方法执行的可能，从而提出资源配置策略，制定该固体制剂生产管理的改进措施。

在该固体制剂生产第一阶段配料管理风险评估中，需要对下述六个事件元：来料接收、外清脱包、来料复核、称量配料、过筛及配料后暂存的基本工作内容和标准作业流程推导出对应发生失效模式的错误操作方法[10]。从高、中、低三个维度评价在失效模式下所产生的质量问题的风险优先级。再进一步根据每个事件元的工作内容及标准操作流程，分析在生产过程中可采取的风险控制方式，并评估这种方式的可操作性，从而分析出该固体制剂在制剂生产第一阶段配料过程中每一个事件元的风险水平，并以此为根据构建出生产管理风险评估表。

在该固体制剂生产第二阶段制粒工艺中，其中的事件元包括：制粒前复核、粘合剂配制及流化床制粒。根据以上三个事件元的基本工作内容及标准化作业流程，通过使用与第一阶段相同的质量风险管理工具，可以得到本阶段生产过程中每一个事件元的质量风险水平，从而建立出了第二阶段的质量生产管理风险评估表。通过对该固体制剂生产第二阶段中三个事件元进行的质量风险评估，一共确定了二十三个质量风险特征问题，并形成了相对应的失效模式，进而对质量失效模式的风险优先等级进行了评估。

在该固体制剂生产第三阶段整粒总混工艺中，其中的事件元包括：中间产品暂存、整理总混前复核及整粒总混。根据以上三个事件元的基本工作内容和标准作业流程，通过使用与第一阶段相同的质量风险管理工具，可以得到本阶段生产流程中每一事件元的质量风险水平，从而建立出了第三阶段的质量生产管理风险评估表。通过对该固体制剂生产第三阶段中整粒或是总混执行的标准作业流程进行质量风险评估，一共确定出二十一个质量风险特征问题，并形成了相对应的失效模式，进而对质量失效模式的风险优先等级进行了评估。

在该固体制剂生产第四阶段压片工艺中，其中的事件元包括：中间产品暂存、压片前复核及压片。根据上述三个事件元的工作内容及标准操作流程，通过使用与第一阶段相同的质量风险管理工具，可以得到本阶段生产过程中每一个事件元的质量风险水平，构建出了第四阶段的生产管理风险评估表。通过对该固体制剂生产第四阶段压片执行的标准作业流程进行质量风险评估，一共确定了二十三个质量风险特征问题，并形成了相对应的失效模式，进而对质量失效模式的风险优先等级进行了评估。

在该固体制剂生产第五阶段包衣工艺中，其中的事件元包括：中间产品暂存、包衣前复核、包衣浆液配制、包衣及中间产品暂存。根据上述五个事件元的工作内容及标准操作流程，通过使用与第一阶段相同的质量风险管理工具，可以得到本阶段生产过程中每一个事件元的质量风险水平，构建出了第五阶段的生产管理风险评估表。通过对该固体制剂生产第五阶段包衣管理执行的作业流程进行质量风险评估，一共确定了二十九个质量风险特征问题，并形成了相对应的失效模式，进而对质量失效模式的风险优先等级进行了评估。

经过对该固体制剂五个阶段的风险分析及评价，一共识别出119项风险特征问题且形成了相应的失效模式，在此基础上进一步的实行切实有效的风险管理活动，有效地控制生产过程的整体风险。

　3.2.2 RRF的应用

根据查阅质量风险管理有关的参考文献，中国的专家学者把RRF应用在解决质量风险时，创建了以RRF为基础的某固体制剂生产制造质量风险管理模型的风险评价方法。RRF对固体制剂的生产制造质量开展风险管理，最开始需要分解固体制剂的操作生产过程，剖析每一个操作生产过程中包括的各种各样风险要素，区分质量风险的等级，随后以风险等级为基础，制订对应的处置手段。针对固体制剂一般使用流程图法来进行风险识别，从原料药的称重到药品制造的每一个全过程中相关的操作人员、生产设备、所需物料、工艺方法、生产环节等活动进行分析。确定生产工艺流程之后，对每一个子步骤进行分析，采用鱼骨法，对现场相关活动进行调查，结合流程图与鱼骨图，大致确定影响药品质量的风险因素，并查阅文献，对某一确定品种的主要质量问题进行归纳，根据已确定的风险因素，拟确定产品的主要风险，然后借助与仪器监测或向专家咨询等方法，确定产品的风险，采用RRF法对该固体制剂进行评估，将风险水平降低至可以接受的程度[11]。

　3.2.3 HACCP的应用

根据查阅质量风险管理有关的参考文献，中国的专家学者把HACCP应用在解决质量风险时，创建了以HACCP为基础的某固体制剂生产制造质量风险管理模型的风险评价方法。该模型的第一步是全方位描述该固体制剂，包括产品名称、性状、组成成分、有效期、产品重要特性等等。随后依据生产工艺流程，明确在操作生产过程中采用的机器设备和最后生产药品的潜在可能性危害，并且需要评价危害发生的几率和严重后果，确定是不是最终产品的安全性危害要素，随后确定关键控制点是制粒和干燥、整粒和总混和、包裝。

4总结

　　4.1总结

药品生产过程的复杂性决定了药品在生产过程中存在风险的普遍性和复杂性，药品用途的特殊性决定了药品在生产过程中必须将存在的风险维持在可控的水平，否则将会给企业和使用者带来难以估量的损失和危害。本文通过对应用在固体制剂生产中三种不同的风险管理工具进行对比与分析，可以得知在固体制剂生产中并没有一种风险管理工具能够完美的应用在所有的情况中。这就要求药品生产企业在实施质量风险管理时应当从实际出发，按照企业生产状况进行相对应的调整且保持一定的灵活性。同时，随着风险管理理论以及经验的不断增长以及对生产产品的了解越来越多，应当不断地去完善风险管理，从而提高对产品质量的控制，确保生产出的药品符合质量标准，进一步加强患者的用药安全水平。

　4.2展望与不足

随着当前各个行业的发展以及科技的不断前行，我国的医药行业也有了较快的发展，人们对医药产品的要求也不断提高。作为药品生产企业，如何生产符合临床需要的合格药品，并大力提高自身产品的质量稳定性已经成为制药企业首先应当面对的问题。同时我国的医药监管体系也正在向发达国家的监管理念发展和融合。在这种背景条件下，严格实施药品生产质量风险管理，并充分发挥它的作用从而保障临床安全使用公司医药产品，为广大病患者的生命健康保驾护航，使企业处于经久不衰之地。本文虽然通过对应用在固体制剂生产中三种不同的风险管理工具进行对比与分析，得知在固体制剂生产中并没有一种风险管理工具能够完美的应用在所有的情况中，但是基于现有文献的现状分析并不能全面反映企业实施风险管理的实际情况，有待进一步进行实地调研。其次，本文对三个风险工具应用的对比也并不全面，某些工艺过程对于产品质量风险管理的影响也十分重要，但不能实地去考察，这也是后续研究需要加强的。虽然我国的质量风险管理尚处于快速发展阶段，各方面的制度管理建设都有待加强，但我相信在不远的将来我国的制药企业必将通过生产出各种安全有效的药物从而成为世界一流药企。

　致谢

本次毕业论文得以圆满完成，首先要感指导老师对我的悉心指导。当我在论文写作过程中遇到问题而困惑时，是她给我指明了正确的方向，提出了许多有益的指导性意见，让我得以顺利完成论文。其次还要感谢在论文写作过程中给我提供帮助的同学，最后感谢我的母校东南大学成贤学院，让我能够结识到包容我帮助我的同学和朋友，较为快乐度过了大学四年。

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