CRP、IL-6、HBP、PCT预判肺部感染合并败血症风险中的诊断诊值

　　摘要：

目的：探讨C-反应蛋白、白细胞介素-6、肝素结合蛋白、降钙素原在预判肺部感染合并败血症风险中的诊断价值。方法：选取2020年7月-2023年4月就诊于浙江大学医学院附属第二医院滨江院区的肺部感染患者60例为研究对象，根据有无合并败血症分为研究组和对照组，各30例。测定比较两组患者C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）素结合蛋白（HBP)、降钙素原（PCT）。采用t检验方法进行同一检测项目有无统计学意义。结果：两组病人性别年龄差异无统计学意义。HBP的受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积为0.925，CRP曲线下面积为0.782，IL-6为0.837，PCT0.864，HBP为4项检测指标中最大，HBP、CRP、IL-6、PCT在肺部感染组和肺部感染合并败血症组间差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：肺部感染合并败血症患者血清中CRP、IL-6、PCT、HBP水平升高，HBP分析其水平变化对于预判肺部感染合并败血症中具有更好的诊断价值。

　　关键词：C-反应蛋白；白介素6；肝素结合蛋白；降钙素原；肺部感染；败血症

　　引言

败血症（septicemia）这个词并不陌生，它是一种在临床上有明显症状体现的一种综合症，形成的原因主要是因为血流被病原菌和相关毒素的侵入[1]，它是一个性质非常恶劣的全身性败血症，可以导致各种各样的症状出现，例如高烧不退、寒战、心跳速度过快、呼吸频率急速上升、皮肤起疹以及精神状态出现不正常，更甚者可能会休克、弥漫性血管内凝血（DIC），不仅如此，身上的各个器官都有可能同时面临衰竭，严重危害到患者的生命安全。根据相关资料和有关报道，败血症是一种特征极其复杂的综合症，当身体出现凝血反应并伴有炎症时，两者就会互相博弈，这时被病原菌及其毒素所寄生宿主的免疫系统也会和病原体进行博弈，这样一个复杂的过程最终就导致了败血症的出现[2]。在国外，除去因为心脏原因死亡的患者，原本导致ICU中死亡率最高的疾病心肌梗死已经被败血症所代替[3]。虽然说当今科技在不断发展，医疗手段以及医疗水平都在不断的进步，可以人工的对各个器官进行干预治疗，并且防止感染的能力有显著提升，但是败血症带来的恶劣影响仍然得不到显著的改善，重症败血症的死亡率为30%~50%，败血症休克死亡率为40%~60%。迄今为止最全面的全球分析警告[5]称，败血症每年会导致全球每年1/5的死亡，并且预计在未来十年内败血症的发病率将会有所进一步增加。而肺部感染则是导致患者病情加重从而导致败血症发生的重要原因之一，由于肺部感染是儿童和老年人最常见的疾病之一[6]，与成年人相比，该类患者如未及时进行疾病的处理，更容易导致败血症的发生。因为儿童的气管与支气管的宽度不比成人，十分狭窄，并且体积也很小，内部有很多的粘膜血管，粘液腺所能分泌的粘液有限，内部纤毛的运动能力较差，清洁能力也并不强，更易导致败血症的发生。而早期诊断肺部感染结合败血症的病理特征以及严重程度，对整个病情的过程进行一个把握[7]，制定出相对高效可行的治疗方案，是预防败血症、防止败血症进一步恶化的有效措施，可以有效的降低败血症导致的死亡率。

根据有相关资料[8]报道称，导致患者死亡率一直处于高位却得不到缓解的真正原因并不是单纯的败血症，而是肺部感染合并败血症。患者的器官功能往往是过于稚嫩或是过于衰老的，加上免疫力处于很低的状态，这时候病原菌是很容易侵入身体的，而且一旦侵入身体，大多数情况都是多重耐药菌感染。这样一来，病情瞬息万变，想要控制是很难的[9]。因此，想要有效降低肺部感染合并败血症的这种情况的发生与发展[10]，就要在患者感染的早期对患者的病情进行整体的把握与预先的治疗方案制定，对病原菌的种类进行判断，进行有针对性的抗菌和治疗。

患有肺部感染合并败血症的患者，大多数是儿童或者是老年人。这种疾病往往不是单独存在的，支气管肺发育异常、慢阻肺、支气管扩张、肺部肺囊发生纤维化、肺部出现囊肿等等一系列严重的肺部疾病都是伴随出现的，从而导致病因随时都会变化，病情也随时都会转移。也正是因为这个原因，想要将疾病完全治愈是十分困难的[11]。近年来，我国人口老龄化的趋势居高不下[12]，病原体的种类不断增加，耐药菌株的数量也不断攀升，这一类疾病的患者数量只见上升，不见下降。而疾病最终会导致肺部出现纤维化等症状，肺功能的损耗极其严重并且不可逆。这是患者的生命安全受到严重的威胁，使患者的精神压力增大了许多，还为家庭带来了经济负担，与此同时，医院也有大量的医疗资源被消耗在这一方面，因此社会经济也受到了不小的影响。

在临床上，判断炎症感染的指标有很多个，例如降钙素原（procalcitonin，PCT），它是降钙素的前身。在身体健康的人体内，这个指标是非常低的状态，使用普通的仪器检测在很大程度上是检测不出的。在国内与国外的相关报道中，身体处于细菌感染状态的人体内PCT的指标是有大幅上升的，但是在发生病毒感染或者是其他类型的炎症时，所测得的这一指标又不会有明显的升高。因此，因此，检测血清内PCT的指标状况往往是判断细菌感染[13]的重要依据，可以作为研究肺部感染相关的研究对象之一。在急性时相反应蛋白中，不得不提的一个类型就是反应蛋白（C-reactive protein，CRP），它是一种标志性物质，能够非常敏感的感应到炎症，如果处在感染状态、发生风湿类疾病，或者是在做手术等炎性发生改变等等的各种病理状态之下，血清内所能检测到的反应蛋白的浓度就会有所升高。在临床上，判断肺炎情况的一个重要的辅助就是检测CRP。这一点早就已经被当作经典写入教科书和临床诊断指南中。而肝素结合蛋白（HBP）又被成为天青杀素，也可以称作CAP37，它是一种颗粒蛋白，功能多种多样，当中性粒细胞受到外界的刺激，就会产生连锁反应，从而生成这种物质。它的抗菌活性十分广泛、可以使血管进行被动的渗漏，同时具有趋化的特性，种种优点，促使它不断的在领域内得到应用，已经成为了近年来刚刚兴起的感染性疾病相关生物标志物[14]，是一种较为新兴的值得进行相关研究的一个指标。白细胞介素-6(Interleukin-6)是一种多效性细胞因子，它所涉及的功能十分的广泛。IL-6可以对多种细胞的生长与分化进行有效的干预[15]，它可以调节免疫应答、影响急性期反应，并且还能在有需要的时候进行造血，更重要的是，在有机体的抗感染免疫反应[16]中发挥着举足轻重的作用。通过IL-6指标的不正常可以判断出许多疾病，也就是说，在临床发病时，可以检测到IL-6的不正常指标情况的出现。当出现内外伤、进行外科手术、出现应激反应、发生感染或者出现脑死亡或是肿瘤产生以及其它情况的急性炎症反应过程中，都会以十分迅猛的速度生成IL-6[17]。手术病人的IL-6浓度能够预示是否会有手术并发症的产生。连续检测重症监护病人血清或血浆中IL-6的水平能有效的评估系统性炎症反应综合症（SIRS）的严重程度，PCT、CRP是当下在临床诊断中判断细菌感染的有效指标，特别是在判断细菌性肺炎时，作用及其突出，也是在此领域被应用最广泛的指标之一[18]，虽然如此，在过去一段时间，对于肺部感染合并败血症的概念的应用情况并不多，因此在肺部感染中，这一指标的应用性还并不是很强，定量的指标并没有被明确标出，基于这种情况，本次研究主要是通过收集分析肺部感染合并败血症患者的血清CRP、IL-6、HBP、PCT水平进行检测，并判断相关指标的敏感性，进行对比性分析，旨在为肺部感染合并败血症的辅助诊断和鉴别诊断提供一定帮助。

　　1.对象与方法

1.1选取2020年7月-2023年5月就诊于浙江大学医学院附属第二医院的肺部感染患者60例，将患有合并败血症的患者作为实验的一组，将无合并败血症的患者作为对照的一组，两组平均分配，每一组各有三十个患者。本次研究获得医院伦理委员会批准。研究组为肺部感染合并败血症的患者，对照组为仅患肺部感染的患者。本次研究获得医院伦理委员会批准。

1.2纳入标准：（1）符合ICU入住原则且符合医院感染中肺部感染的诊断标准（2）病人疾病为原发性感染或其他疾病并发症。（3）入院前1个月内未曾使用过抗菌药物和/或免疫调节制剂。（4）病人入院资料完善且经近亲属同意。排除标准（1）年龄<18岁。（2）精神疾病、妊娠期女性。（3）病人治疗过程中自动出院或转院。（4）血液疾病、免疫缺陷性疾病。（5）中途数据缺失致研究结果受影响。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3检测方法血清CRP、IL-6、HBP、PCT水平检测所有患者在确诊为肺部感染后24h抽取病人外周静脉血3~5ml置于含有EDTA-K2抗凝剂的真空采集管，采用离心机以3000r/min速度离心15min，分离血浆和血清。标本检测前都需要室内质控这一个步骤，只有通过了质控的标本所得到的检测结果才具有参考性。就PCT的检测而言，采取的常用测定方法是夹心法和荧光定量检测法，两种检测方法相互结合，采用的是BioMerieux sa公司的mini VIDAS 全自动荧光免疫分析系统，在这套系统内所使用的仪器同样是这个公司出品的VIDAS BRAHMS PCT定量测定试剂盒，正常情况下，可参考的范围为每毫升小于0.051ng。而对于CRP这一指标来讲，所采取的检测方法是速率散射比浊法，检测的仪器是Beckman Coulter 公司所出品的 IMMAGE 800 免疫化学系统，这一试剂是这个公司的C-反应蛋白试剂，在通常情况下，可参考的范围是每升0mg到每升8mg。而针对HBP这一指标来说，对其检测采取的仪器则是上海科华 KHBST-360 自动酶标仪，与其配套的试剂选择的是挪威Axis-Shield诊断有限公司所推出的HBP测定试剂盒。采取这一检测方法的原理是酶联免疫吸附（ELISA）法。完成每一批次的检测后，绘制出定标曲线，低、中、高值质控及阴性对照，如果质控值在其有效的范围内，那么所得到的检测结果就是有效的；可检测范围是每毫升5.9ng到每毫升200ng。采用双抗夹心酶联免疫吸附试验来检测血清IL-6的水平状况并作出及时的反馈（试剂盒:南京森贝伽生物科技有限公司）。

1.4统计学方法结果使用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料以X进行标示，多组比较采用单因素方差进行数据分析，观测资料中的计量数据，均通过正态性检验，以x±s描述。两组间的比较为成组t检验或校正t检验。此外，预测诊断价值分析为受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析。

　　2结果

2.1两组病人一般资料比较所选两组病人性别、年龄等差异无统计学意义（P>0.05），详情如表1.

表1仅肺部感染和肺部感染合并败血症患者60例一般资料比较

2.2CRP、IL-6、HBP、PC指标ROC曲线分析ROC曲线是评定灵敏度和特异性连续变量的综合指标且通过构图方式可以清晰判断敏感度和特异性间关联性；且ROC曲线准确性不易受到研究群体事件影响，具有较高的可信度，从图1中HBP对肺部感染合并败血症病人具有良好的预测价值。

图1C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肝素结合蛋白（HBP）、降钙素原（PCT）对肺部感染合并败血症患者的诊断预后预测的受试者工作特征曲线

2.3肺部感染组、肺部感染合并败血症组的CRP、IL-6、HBP、PCT水平之间的比较CRP、IL-6、HBP、PCT在仅肺部感染组和肺部感染合并败血症组间进行两两比较，其间的差异是具有统计学意义（P<0.05），由表2可见。根据表2得到相关结果，仅肺部感染组、肺部感染合并败血症组的CRP、IL-6、HBP、PCT4个相关指标都有不定幅度的上升，与临床所做出病情诊断相符合。

表2不同分组CRP、IL-6、HBP、PCT水平的比较（x±s）

注:CRP为C反应蛋白，IL-6为白细胞介素6，HBP为肝素结合蛋白，PCT为降钙素原。

　　3讨论

临床诊断患者肺部是否发生了感染的办法有很多，例如拍胸部CT、胸部X光，或者是对提取物做细菌培养以及血液培养等等这些方法都可以达到目的，只是这些检测方法目前都还尚未得到全面的完善，自身存在着一些局限性，不能够将检测的结果体现到最佳程度。在临床上，疾病的瞬息万变对于影像学检测来说操作难度是很大的[19]。如何采取细菌培养或者血液培养等检测方式，不仅需要的检测时间很长，花费也很大在临床上要想普遍使用，这种选择方法是很难的，因此，与之相关的检测研究不断发展，更多新型的节约的检测方法被推行了出来。在本研究中，全部患者都要进行CRP水平、IL-6水平、HBP水平、PCT水平检测，研究组患者CRP水平、IL-6水平、HBP水平、PCT水平，均高于对照组，由此可见，CRP、IL-6、HBP、PCT在患有肺部感染的患者的诊断过程中的应用可以反映出患者肺部的实时状态以及实时病况，并以此为根据在最大程度上，对病情最早进行判断。原因考虑和患者所原本患有的基础肺病类型、肺部功能分级情况及住院期间后续治疗方案有关。

HBP属于急性时相蛋白，当中性粒细胞的囊泡和内皮细胞产生了接触过后，就会释放这种蛋白。从而导致钙骨架重新排列，内皮细胞的通透性有所上升，这一特征使得在细胞发生凋亡的过程中能够得到保护。除此之外，对于炎症反应的发展和维持，HBP同样具有着不可或缺的作用。如果有机体发生了感染，那么中性粒细胞活化向感染部位聚集就是炎症反应的起源之一，当活化过程完成后，中性粒细胞就会释放出HBP，因此，血浆中所含有的HBP含量逐渐升高，通过这个指标，可以在感染性疾病早期的时候就对其进行判断与鉴别。由任玮为首的研究人员[20]所负责的研究指出，HBP诊断的窗口期是很宽裕的，与机体全血 WBC、血清PCT呈正相关关系，也就是随着HBP的上升，WBC与PCT也会呈现出上升的趋势，这一特点对于早期肺部感染患者病情的监测、评估具有重大意义。HBP在仅肺部感染组和肺部感染合并败血症组之间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。对于肺部感染合并败血症的诊断效果较为优秀。同时，HBP在肺部感染和肺部感染合并败血症两者中，HBP会跟随着患者病情的严重程度会逐渐上升，所以可以根据其对患者感染疾病发生的严重程度和预后进行相应的判断，Linder等人的研究[21]也证实证明了这点。HBP不仅仅只是在肺部感染中具有一定的诊断价值，也可以在呼吸系统、消化系统、内分泌系统等多个系统的感染中也具有诊断价值，本次研究所针对的主要对象是患者的细菌感染，但同时也有相关研究表明，HBP在非细菌性感染的患者体内水平也有升高的现象，流感患者的HBP水平也会有相当显著的升高。

本次研究指标中，PCT属于降钙素的前肽物质，当患者发生了细菌感染的状况，PCT这一指标就会同期增高，当下临床诊断中，要想判断肺部感染的具体感染情况，制定合理的治疗方案，就要通过这一指标入手，因此，应当将PCT的检测与发展列为重点关注对象。根据相关研究表明，PCT在大于每毫升0.05ng时就可以断定该患者是患有细菌感染的情况的，通过PCT检测，可以将病情的发展控制在最可控的阶段，尽早将病情掌握控制住，研究出有针对性的治疗方案。2012年国际墅毒症指南相关研究[22]提出了以下一些建议：可以通过检测PCT指标或是检测与之相关的同类型指标来判断败血症患者体内是存在着细菌感染的情况，进行可以判断是否需要使用抗菌药物来对其进行治疗。在本研究中，对比的对象是只管有肺部感染和肺部感染合并败血症患者，检测只有肺部感染的患者体内的PC T水平，实时监测肺部感染合并败血症患者体内PCT水平的变化，通过区分与判断有针对性的用药进行治疗。CRP是众多炎性指标中的一种，是在组织发生损伤的急性期反应所产生的非特异性产物，如果患者的CRP升高，那么就代表其体内类性风应越严重，我们常见的类性风应主要有非感染性炎性反应、细菌感染或者组织损伤等，在临床多种疾病诊断中发挥着举足轻重的作用。CRP主要由肝脏负责产生，当机体处于应激状态或处于感染状态时，肝脏组织就会合成这种急性时相反蛋白。一个健康的人的体内，血清CRP这一指标的水平并不高，在组织遭遇损伤或机体遭受感染后的12小时到18小时之内，这一指标的水平以飞快的速度上升，和肺炎链球菌C多糖进行有机的结合，激活补体，调节巨嘴咽胞、单核细胞或淋巴细胞功能，进而生成巨在细胞因子.使白细胞的吞嘴能力得到有效的提升，因此，CRP作为急性时相反应评估指标，它的反应速度极快，灵敏度也很高。能够非常精准的反映机体炎性情况。与此同时，它还可能导致心血管疾病和心功能减退。CRP 水平升高的越多，所具备的预后就越差，因此可通过检测CRP水平患者的的预后情况进行一个预先的判断。实时监测PCT、CRP的水平变化，可以更加精准的掌握肺部感染合并白血症患者的肺部感染的具体状况，这主要是因为PCT和 CRP两个指标的水平升高就可以体现出患者免疫力降低，因此可以以此作为判断病情的标准。PCT与常见类性指标可以使肺部感染合并败血症患者在诊断过程中所得到的结果更加准确，可以作为患者预后情况的跟踪观察指标，帮助主治医生能够更加全面、有针对性的了解患者的治疗效果，便于对治疗方案作出及时的调整以及不足之处的修改，是值得全方位推广以及应用的一种技术。

血清IL-6作为一种免疫调节因子,它的活性很强，它不仅与感染性疾病的整个病理过程息息相关, 还能刺激释放出其他相关的因子,加入到病理反应过程当中,在机体处于感染状态几个小时后，IL-6水平就会被检测到有十分显著升高。仅肺部感染组与肺部感染合并败血症组间IL-6水平具有明显升高的现象。因此,可采用IL-6作为相应的辅助诊断指标，对肺部感染合并败血症患者进行早期诊断,尽早使患者接受治疗,提高预后。

本文结果显示，HBP是目研究认为敏感度最高和特异性徐强的败血症诊断指标，在病情预先诊断、确定病情程度、监测病情发展以及预后等诸多方面均有举足轻重的影响力，临床价值巨大。患者在入院后24hHBP水平均有显著升高的趋势，且可见肺部感染合并败血症患者体内引发应激反应，进而影响血清中HBP水平的变化程度。以此为基础进一步猜测，HBP水平不受患者体内激素水平的影响，在患者发生细菌感染后，HBP水平会有大幅的明显上升，具有较高的敏感性以及极强的特异性，HBP标志物的含量与感染呈正相关关系。可以作为肺部感染合并败血症的敏感性标志物。

综上所述，经过ROC特征曲线评估CRP、IL-6、HBP、PCT对肺部感染合并败血症患者的临床诊断价值。结果表现出HBP受试者特征曲线下面积、灵敏度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值均为4项指标中最大的，表明了HBP在4项检测指标中具有最好的诊断价值。HBP也可以作为一个动态监测的指标，对患者的用药有效情况进行判断和控制情况，以避免临床对患者药物的过度使用。HBP可以更加合适的提示肺部感染及合并败血症发生和疾病进展的严重程度，也是发现局部感染和败血症比较优秀的更好的指标。与此同时，HBP对肺部感染合并败血症的早起预测、预后评估以及治疗效果观察等方面的临床价值，还具有更加值得我们进行深入研究的价值。

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