急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性

　　一、摘要

目的：随着社会的发展，人口老龄化日益增加，脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）发生的重要性日益彰显，是脑小血管病（cerebralsmall-vesseldisease，CSVD）的一种表现形式。缺血性脑卒中患者的头颅核磁共振中常发现存在CMBs。尿微量白蛋白（Microalbuminuria,MAU）为血管内皮功能障碍的反映指标。目前急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平与脑微出血的相关性研究鲜有报道。本研究旨在通过检测急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平与脑微出血的关系，研究其与脑微出血的部位及严重程度的相关性，为临床预防及延缓脑微出血的发生发展提供理论依据。

方法：收集2019年9月至2023年1月在XXXXX医院神经内科因急性缺血性脑卒中住院患者的临床资料。根据是否有CMBs分为：CMBs阳性组和CMBs阴性组。收集的基线资料包括：年龄、性别、体重指数（Bodymassindex，BMI）、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、既往缺血性卒中史和药物服用史（包括抗凝、抗血小板、他汀类等药物）、冠心病史、房颤史。相关实验室检查包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白α、血尿酸、同型半胱氨酸、血尿素氮、肌酐、尿微量白蛋白。使用头核磁共振的磁敏感序列对CMBs的部位及数量进行判断，并根据CMBs的数量不同及部位不同进行严重程度分组及部位分组。采用SPSS23.0统计软件进行Logistic多因素回归分析，并用Spearman等级相关分析，探讨急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白的水平与脑微出血有无、严重程度及部位分布的相关关系。

结果：一共纳入141例急性缺血性脑卒中患者，年龄35-91岁，平均年龄70.26±10.39岁，平均BMI为24.49±3.31kg/m2，男性91例（64.5%），女性50例（35.5%）；CMBs阳性组74例（52.5%），CMBs阴性组67例（47.5%）；74例CMBs阳性组的患者年龄42-90岁，平均年龄71.30±9.93岁，BMI平均值为24.54±3.00kg/m2，男性51例（68.9%），吸烟史33例（44.6%），饮酒史29例（39.2%），高血压史66例（89.2%），糖尿病史25例（33.8%），既往缺血性脑卒中病史22例（29.7%），抗凝药物服用史3例（4.1%），抗血小板药物服用史20例（27.0%）,他汀类药物服用史15例（20.3%），冠心病史21例（28.4%），房颤病史13例（17.6%）；根据CMBs阳性组的部位分布，分为三组：脑叶组23例（31.1%）、深部/幕下组23例（31.1%）、混合部位组28例（37.8%）；根据CMBs阳性组的数量进行严重程度分级，分为三组：轻度组42例（56.8%）、中度组18例（24.3%）、重度组14例（18.9%）。CMBs阴性组年龄35-91岁，平均年龄为69.10±10.84岁，BMI平均值为24.44±3.65kg/m2，男性40例（59.7%），吸烟史26例（38.8%），饮酒史17例（25.4%），高血压病史61例（91.0%），糖尿病史16例（23.9%），既往缺血性脑卒中病史11例（16.4%），抗凝药物服用史0例（0.0%），抗血小板药物服用史20例（29.9%），他汀类药物服用史15例（22.4%），冠心病史10例（14.9%），房颤病史0例（0.0%）。

单因素分析结果显示：CMBs阳性组与CMBs阴性组相比，高血压病史的构成比、糖尿病史的构成比、房颤病史的构成比、血尿素氮水平、尿微量白蛋白水平、fazekas评分不同，两组间的差异有统计学意义(P＜0.05)。CMBs阳性组的高血压史比例（89.2%）、糖尿病史（33.8%）、房颤病史（17.6%）、血尿素氮水平[M（p25,p75）=5.96（4.44，7.40）mmol/L]、尿微量白蛋白水平[M（p25,p75）=35.5（15.5，90.0）mg/L]、fazekas评分[M（p25,p75）=4（2，5）]。将CMBs阳性组按数量分为三组：fazekas评分：轻度组[M（p25,p75）=2（2,4）]＜中度组[M（p25,p75）=3（3.5,6）]＜重度组[M（p25,p75）=6（5,6）]，组间差异有统计学意义（P＜0,05）。将CMBs按部位分布分为三组：fazekas评分：脑叶组[M（p25,p75）=2（2,4）]＜深部/幕下组[M（p25,p75）=4（2,4）]＜混合部位组[M（p25,p75）=5.5（4,6）]，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

多因素Logistic回归分析结果显示：校正其他混杂因素后，尿微量白蛋白的水平(OR=1.025,95%CI=1.010-1.039,P=0.001)、高血压史(OR=7.059,95%CI=2.297-21.701,P=0.001)、糖尿病史(OR=5.493,95%CI=2.217-13.609,P=0.000)、fazekas评分（OR=3.293,95%CI=2.202-4.924，P=0.000）是急性缺血性卒中患者CMBs发生的独立危险因素。经Spearman等级相关分析得出MAU水平与CMBs的发生呈较弱的正相关（r=0.268，P=0.02），fazekas评分与CMBs的发生成较弱的正相关，且fazekas评分与CMBs的不同严重程度及发病部位成较弱的正相关。

结论：1.高血压、糖尿病、房颤是急性缺血性卒中患者CMBs发生的独立危险因素。2.脑白质疏松程度是急性缺血性卒中患者CMBs发病的独立危险因素，fazekas评分越高，CMBs的数量越多，且fazekas评分与CMBs发生的部位分布有关。3.MAU水平是急性缺血性卒中患者CMBs发生的独立危险因素，且CMBs的发生风险随MAU水平的升高而增加。

　　关键词：脑微出血尿微量白蛋白缺血性脑卒中脑白质病变

　　二、正文

　　（一）前言

脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是脑小血管病（cerebralsmall-vesseldisease,CSVD）的一种表现形式，是由多种机制导致的微小血管的损伤及其周围沉积的含铁血黄素，从而导致微小血管周围间隙的血液渗漏[1]，是一种亚临床损害，在磁敏感影像上可表现为边界清晰的、小的、圆的且周围无水肿的低信号影或信号缺失影[2]。目前报道较多的关于CMBs的危险因素包括：年龄的增长，高血压、脑淀粉样血管病（Cerebralamyloidangiopathy,CAA）及一些其他不常见因素，如：可逆性后部脑白质病变、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS）及HIV等[5-10]。有报道显示，CMBs增加了缺血性脑卒中、脑出血、痴呆和死亡的风险[3-4]。

近年来，MAU（Microalbuminuria，MAU）的水平被认为可能与CMBs发生有关[11]，MAU水平在急性缺血性脑卒中患者中有所升高[12]。有研究表明，尿白蛋白排泄率升高与胰岛素敏感性降低、内皮功能受损、外周血管疾病和血栓形成前状态有关[13]，MAU是血管内皮功能障碍的标志物[14]，因此，MAU可能不仅是肾脏血管损伤的标志，也是大脑血管损伤的标志。MAU的水平升高代表着血管内皮功能障碍的存在，而这种内皮功能障碍可能存在血管通透性的增加。因此MAU可能通过血管通透性的增加，促进动脉粥样硬化脂蛋白颗粒向动脉血管壁的渗透，从而引起全身性血管的动脉粥样硬化，促使脑微出血的发生[13]。除此之外，在高血压及糖尿病的患者中可观察到MAU水平的升高[15-16]，也有研究发现，MAU与高龄有密切关系[17]，但也可以在儿童和年轻人中检测到[18-20]。然而，高血压和高龄已被明确为CMBs发生的危险因素[1]，但是目前关于MAU水平与CMBs的相关性的研究较少，尚不明确两者之间的关系。因此，探讨CMBs与MAU水平的相关性、CMBs的发病机制和危险因素以及MAU水平是否可以在一定程度上预测CMBs的发生及发展是有必要的。

本研究旨在通过对急性缺血性脑卒中患者的MAU水平与CMBs的关系的探讨，包括MAU水平对CMBs部位分布及严重程度的影响，并通过分析临床资料，寻找可能的危险因素，为缺血性脑卒中患者CMBs发生发展的相关机制和危险因素提供一定的临床证据。

　　（二）研究对象与方法

1.研究对象

以2019年9月-2023年1月在XXXXX医院神经内科住院并完善头颅核磁共振常规序列及磁敏感序列的急性缺血性脑卒中的患者为研究对象。

2.纳入标准

（1）急性缺血性脑卒中符合《中国脑血管病疾病分类2015》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准；（2）CMBs诊断符合中华医学会神经病学制定的诊断标准[26]；（3）卒中患者包括首次发病或既往有卒中病史患者，既往有卒中病史患者此次发病前mRS评分≤2分；（4）入院24小时内行尿微量白蛋白检查、尿常规、常规血化验；（5）在院72h内完善头MRI常规序列及磁敏感序列检查。

3.排除标准

（1）患有其他神经系统疾病（如癫痫、帕金森、蛛网膜下腔出血、脑出血等）；（2）既往或本次入院完善MRI前溶栓患者；（3）患有严重慢性疾病（如甲状腺疾病，肝功能异常、肾小球肾炎、肾病综合征、严重营养不良性疾病等）；（4）严重感染或凝血功能不佳；（5）影像学检查证实有动静脉畸形及海绵状血管瘤；（6）年龄<35岁的患者可能为罕见原因卒中，如结蹄组织病、烟雾病等；（7）尿蛋白阳性患者；（8）结核、梅毒、结缔组织疾病和钩端螺旋体等病因所致的血管炎；（9）无法配合完成MR或实验室检查的患者；（10）病情不稳定患者（如需长时间监护或者严重心、肺、肝、肾功能障碍）；（11）临床资料不全者；（12）中枢神经系统感染。

4.资料收集

所有患者均经有经验的神经内科医师依据相同的评价标准，详细记录患者的临床信息。收集所有患者的相关数据，包括人口统计学、血管危险因素和临床相关检查结果。包括年龄、性别、高血压史、糖尿病史及缺血性脑卒中史、冠心病史、房颤史、药物服用史（抗凝、抗血小板、他汀类）、吸烟史、饮酒史，以及血液学检查和影像检查结果等。次日晨起抽取空腹静脉血，完善常规生化指标，如血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸等，留取尿标本。所有患者均于入院72h内完善头MRI检查（包括T1WI，T2WI，T1FLAIR，T2FLAIR，DWI及SWI）。

5.血管性危险因素的诊断

（1）高血压：未服降压药情况下，非同日测量三次收缩压≥140mmHg或（和）舒张压≥90mmHg，或既往明确诊断并排除继发性高血压[21]；（2）糖尿病：有典型糖尿病症状并伴随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或既往明确诊断[22]；（3）既往缺血性脑卒中病史：既往明确脑梗死病史，遗留或未遗留后遗症；（4）吸烟史：目前每天吸烟≥1支，持续6个月上；（5）饮酒史：男性目前每天饮酒酒精量超过25g，女性每天目前饮酒酒精量超过15g，并且持续6个月以上，不包括机会饮酒；（6）房颤病史：诊断依据2016版欧洲心房颤动诊疗指南[23]或既往明确诊断；（7）药物服用史：入院前连续不间断服用2周以上为服用，小于2周为未服用（剂量大小不计）。

6.头颅MRI检查及CMBs的定义及分组

MRI检查使用XGE公司MR7503.0T成像系统，研究对象均行常规T1WI、T2WI、T1FLAIR、T2FLAIR、DWI及SWI检查。SWI扫描参数：重复时间（repetitiontime，TR）28ms，回波时间（echotime，TE）20ms，视野（FOV）173mm*230mm，矩阵（matrix）221*320，层厚（gap）3mm由2名影像科医生对SWI影像进行分析。

CMBs定义为在SWI序列上显示小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、直径2-5mm，最大不超过10mm的信号缺失灶，病灶周围为脑实质围绕；在常规T1WI，T2WI序列上，相应部位没有高信号；需要排除铁或钙沉积、骨组织、血管流空、外伤弥漫性轴索损伤等[24]。

基于SWI序列影像结果，依据CMBs的数量及分布进行分组。严重程度分组：轻度CMBs数量1-2个、中度CMBs数量3-10个、重度CMBs数量＞10个[25]。部位分组：脑叶（包括皮质及皮质下，额叶、颞叶、顶叶、枕叶），深部（包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质），幕下（包括脑干、小脑），混合部位（包括同时存在脑叶和深部，脑叶和幕下或上述部位均有CMBs病灶）[26]。

7.脑白质病变的诊断及评价标准

脑白质疏松定义为头核磁T2加权像（T2-weightimage）和FLAIR序列上的高信号，T1加权像（T1-weightimage）上的等或稍低信号、边界模糊、直径≥5mm的点状或斑片状病灶[27]。脑白质疏松评估依据fazekas量表[28]。

8.尿微量白蛋白的检测

所有研究对象均于入院后24小时内留取单次晨尿的中段尿液测量尿微量白蛋白，应用免疫比浊法检测MAU的水平，应用仪器为贝克曼IMMAGE-800特定蛋白分析仪，正常参考范围为＜20mg/L。

9.统计学分析

本研究应用SPSS23.0统计软件进行数据分析处理。其中计量资料以均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布，多组间比较采用两样本t检验，不符合正态分布资料用中位数以及四分位数描述，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以百分率%表示，组间比较采用卡方检验；对以上检验结果，以CMBs为因变量，对单因素分析P＜0.05的变量作为自变量，进行logistics回归分析，计算OR值及95%CI，筛选出CMBs的独立危险因素；并用Spearman等级相关分析对CMBs与急性缺血性脑卒中患者的MAU水平进行相关性分析，P＜0.05表示结果有统计学意义。

　　（三）结果

研究期间共有170例急性缺血性脑卒中的患者符合入组标准，但其中因脑出血史（5例）、行头核磁共振检查前静脉溶栓患者（6例）、肝硬化患者（1例）、蛛网膜下腔出血病史（3例）、临床资料不全者（14例）被排除后，最终141例急性缺血性脑卒中患者被纳入研究。141例患者年龄范围为35-91岁，平均年龄为（70.26±10.39）岁，其中男性91例（64.5%），女性50例（35.5%），BMI平均值为（24.49±3.31）kg/m2，吸烟史59例（41.8%），饮酒史46例（32.6%），高血压史102例（72.3%），糖尿病史61例（43.3%），既往缺血性脑卒中病史31例（22.0%），抗凝药物服用史3例（2.1%），抗血小板药物服用史40例（28.4%）,他汀类药物服用史30例（21.3%），冠心病史21例（28.4%），房颤史16例（11.36%）。

1.研究对象的人口统计学及基线特征

141例研究对象中，根据CMBs的有无分为两组，CMBs阳性组74例（占52.5%），其中男性51例（占68.9%），女性23例（占31.1%），平均年龄（71.30±9.93）岁，BMI平均值为(24.54±3.00)kg/m2。两组间的年龄、性别、BMI差异均无统计学意义（P＞0.05）。CMBs阳性组合并高血压史、糖尿病史、心房颤动史的比例均高于无CMBs组的急性缺血性脑卒中患者，两组间的差异存在统计学意义（P＜0.05），而CMBs阳性组与CMBs阴性组的吸烟史、饮酒史、既往缺血性脑卒中史、冠心病史及药物服用史（包括抗凝、抗血小板、他汀类）差异均无统计学意义（P＞0.05）；实验室检查中的计量数据资料中，包括甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白α、血尿酸、同型半胱氨酸及血肌酐水平在CMBs阳性组和CMBs阴性组差异经两组间比较均无统计学意义；但尿微量白蛋白水平、尿素氮水平及fazekas评分在CMBs阳性组中均高于CMBs阴性组，其差异具有统计性意义（P＜0.05）。经过Spearman相关分析得出，MAU水平与CMBs的存在具有较弱的相关性（r=0.268，P=0.02）。（见表1）

表1.CMBs阳性组和CMBs阴性组患者基线特征比较

2.CMBs的相关危险因素及与MAU水平的相关性分析

根据以上统计分析结果，将是否有CMBs作为因变量，对上述单因素变量分析结果有统计学意义的因素作为自变量，包括：高血压史、糖尿病史、房颤史、尿微量白蛋白水平、血尿素氮水平及fazekas评分，进行Logistic多元回归分析得出结果显示：高血压史、糖尿病史、房颤史、MAU、fazekas评分均为CMBs的独立危险因素（P＜0.05）。经Spearman等级相关分析得出MAU的水平与CMBs的有无呈正相关（r=0.448，P=0.000），fazekas评分与CMBs的有无成正相关（r=0.663，P=0.000）。（见表2）

表2.CMBs的危险因素分析（Logistic多元回归）

3.不同严重程度的CMBs及组间患者基线资料的差异比较

74例CMBs阳性组的患者根据CMBs的数量分成三组：轻度组（1-2个CMBs）42例，占56.76%，中度组（3-10个CMBs）18例，占24.32%，重度组（＞10个CMBs）14例，占18.92%。其中，fazekas评分在轻度组、中度组和重度组的差异经组间比较有统计学意义（p＜0.05），且fazekas评分：重度组＞中度组＞轻度组。三组患者的年龄、BMI的均数和性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、既往缺血性脑卒中史、药物服用史（包括抗凝、抗血小板、他汀类药物）、冠心病史、房颤史的构成比以及甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白α、尿酸、同型半胱氨酸、血肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。经Spearman等级相关分析得出，fazekas评分与CMBs的严重程度成正相关（r=0.621，P=0.000）。（见表3）

表3.不同严重程度CMBs患者的基线资料分布差异

4.不同部位分布的CMBs及组间患者基线资料的差异比较

将74例有CMBs患者根据不同部位的分布，分为三组：脑叶组（n=23，31.08%），深部/幕下组（n=23，31.08%），混合部位组（n=28，37.84%）。脑叶组、深部/幕下组及混合部位组患者的fazekas评分在组间比较中差异有统计学意义（P＜0.05），且fazekas评分：混合部位组＞深部/幕下组＞脑叶组。三组患者的年龄、BMI的均数，性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、既往缺血性脑卒中史、房颤史、药物服用史（包括抗凝、抗血小板、他汀类药物）的构成比以及甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白α、血尿酸、同型半胱氨酸、尿素氮、血肌酐、尿微量白蛋白的差异经组间比较分析得出，差异无统计学意义（P＞0.05），（见表4）。经Spearman等级相关分析得出，fazekas评分与CMBs的部位分布成正相关（r=0.485，P=0.000）。

表4.不同部位分布的CMBs患者基线资料的差异

CMBs是一种脑内微小血管病变导致的以微小血管出血为主要影像表现的亚临床损害。大量国内外研究发现，CMBs可表现为新发的急性脑微出血、认知功能异常、神经功能缺损等症状，还可加重认知功能障碍、神经功能缺损程度、患者肢体活动的恢复等，从而影响卒中患者的生活质量[28-33]。

1.CMBs与MAU

MAU是血管内皮功能障碍的一种标志[13]，目前关于目前MAU的水平对CMBs的形成研究鲜有报道。本研究共纳入了141例急性缺血性脑卒中的患者，通过检测受试者的MAU水平我们发现，在CMBs阳性组的患者中MAU的水平明显高于CMBs阴性组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），而MAU水平在CMBs阳性组内的不同严重程度及不同部位分布无显著差异（P＞0.05）。多因素Logistic回归分析结果示，MAU水平的升高是急性缺血性脑卒中患者发生CMBs的独立危险因素（OR=1.025，95%CI=1.010-1.039，P=0.001）。经Spearman等级相关分析发现MAU的水平越高，急性缺血性脑卒中患者发生CMBs的风险越大（r=0.268，P=0.02）。MAU水平的升高可导致血管内皮功能损伤[13]，造成血管通透性增高，从而促进动脉粥样硬化脂蛋白颗粒向动脉血管壁的渗透，加速了动脉粥样硬化的进程，从而导致脑血管疾病发生风险增加的结局。据国外报道，MAU的水平与CMBs的发生部位相关，Toshitaka等人[34]的研究结果提示MAU的水平升高在深部/幕下组CMBs常见，而与单纯脑叶组CMBs无关。而在本研究中，MAU的水平与CMBs的发病部位差异无统计学意义（P＞0.05）。但目前关于MAU导致CMBs发病的机制及临床意义尚无确切定论，仍需进一步的大样本前瞻性研究证实。

2.CMBs与高血压

高血压是CMBs的独立危险因素已被明确[35]，且有研究表明，在无卒中史或短暂性脑缺血发作（Transientischemicattack,TIA）病史的高血压患者中，MAU与脑深部或幕下部位的CMBs的患病率独立相关，但与单纯脑叶部位的CMBs无关[34]。据报道，在长期高血压的侵袭下，动脉的壁腔比值增大，管腔直径变窄，导致脑、心脏、肾脏的重要靶器官组织缺血，并且高血压还可导致动脉粥样硬化、斑块形成和破裂，从而进一步发展为脑卒中，由于血管的动脉粥样硬化形成，血管的平滑肌组织被纤维组织或坏死组织替代，无论是否有动脉瘤的形成，高血压的患者都可能出现出血破裂，因此，这可能是高血压导致CMBs的发病机制[36]，也可将CMBs解释为慢性高血压所致的靶器官损害。本研究中，CMBs阳性组的患者高血压比例明显高于CMBs阴性组患者，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），且经Logistic多元回归分析结果得出高血压为CMBs的独立危险因素，这与Ungvari等人[37]的研究结果一致。以往研究中发现，高血压所致的脑微出血常分布在深部/幕下，而脑叶部位的CMBs常与脑淀粉样血管病变有关[37-38]。而在本研究中，深部/幕下组CMBs比例高于脑叶组CMBs，但差异无统计学意义（P＞0.05），研究结果与以往的国内外研究[37-39]不一致,分析此结果的原因可能有以下几个方面：（1）本研究的样本量较小，且为单中心研究，对研究对象的选择不同可能存在偏倚；（2）未对高血压患者的血压水平进行分级，且CMBs可能与高血压的级别、收缩压水平、舒张压水平、病程时长以及服用不同种类降压药有关，而非单纯与高血压病史有关。因此，还需进一步扩大样本量、进行多中心研究、以及细化高血压分级、病程时长、服用降压药物等因素对CMBs发生发展的影响。

3.CMBs与糖尿病

目前关于糖尿病和CMBs发病机制之间的联系目前还不清楚[40]。据报道，在合并视网膜病变的1型糖尿病患者中，CMBs的患病率增加[41]，提示广泛性的微血管病变可能导致脑和视网膜微血管的损伤。但根据NorthernManhattan研究中心的数据显示，糖尿病药物使用与CMBs呈负相关，但空腹血糖与CMBs无关[42]。糖尿病是动脉粥样硬化的一个独立危险因素，因此可能通过动脉粥样硬化对脑内微小血管的影响从而促使CMBs的发生。在本研究中，CMBs阳性组的糖尿病比例高于CMBs阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），且经Logistic多元回归分析显示糖尿病是CMBs发生的独立危险因素，结果与国内徐劲等人[43]的研究结果一致。目前关于糖尿病与CMBs的相关性研究较少，还需进一步扩大样本量、细化糖尿病分类及降糖药物治疗等因素来研究对CMBs发生发展的影响。

4.CMBs与脑白质病变

脑白质病变（Whitematterlesions，WMLs）在影像学表现被称为脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）或脑白质高信号（Whitematterhyperintensity，WMH），是脑小血管病的一种，由大脑血流的低灌注和慢性缺血缺氧所致的脑白质损害[44-45]。研究显示，LA的严重程度是CMBs的独立危险因素，CMBs的严重程度与LA呈正相关[46-47]，且随着年龄的增长这种相关程度越来越强[48]。在本研究中我们发现，LA是CMBs发生的独立危险因素（P＜0.05），且LA的严重程度与CMBs呈正相关，即LA的fazekas评分越高，CMBs的严重程度越高；在不同部位CMBs的分组中，Fazekas评分在三组中的差异有统计学意义（P＜0.05），其中混合部位组＞深部/幕下组＞脑叶组。脑白质疏松和CMBs有许多共同的危险因素，如：高龄、高血压、高脂血症等，因此二者的发病机制都与脑血流的动力学改变有关。综合以上观点，WMLs与CMBs的更多相关关系还需进一步大规模前瞻性研究进行探讨。

5.CMBs与心房颤动

心房颤动（Atrialfibrillation，AF）是心源性栓塞和缺血性脑卒中的常见原因，而在口服抗凝药的房颤患者中发生CMBs存在不确定性[49]。在一项对131名房颤患者和112名非房颤患者的日本研究中，房颤患者的CMBs患病率明显更高[50]，也有报道指出，在伴有卒中的AF患者的CMBs患病率更高，且CMBs多出现在脑叶而非深部[51]。一项国外研究[52]显示在缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，24%的患者被检测出CMBs，且大多位于脑叶CMBs的多为房颤患者。在本研究中发现，既往房颤病史在CMBs阳性组中的比例明显高于CMBs阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），且经Logistic多元回归分析得出AF是CMBs发生的独立危险因素（P＜0.05），但其与CMBs的发病部位分布及严重程度无显著相关性（P＞0.05），此结果与国内外研究结果略有出入。分析其原因可能是部分AF患者口服抗凝药对研究结果造成影响，且本研究样本量较小及为单中心研究，还需进一步对AF患者是否服用药物进行细化且扩大规模进行前瞻性研究。

6.CMBs与其他危险因素

本研究中我们发现，急性缺血性脑卒中患者的年龄、性别、BMI、冠心病史、吸烟史、饮酒史、药物服用史（包括：抗凝、抗血小板、他汀类）、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白α、血尿酸、血肌酐及同型半胱氨酸均与CMBs无显著关系（P＞0.05）。但在既往研究中显示，高龄是CMBs发生的危险因素[1]。此结果可能是与本研究样本量较小、研究对象的平均年龄较大且集中有关。冠心病、胆固醇、他汀类药物的使用可能是CMBs的危险因素[53]，但荟萃分析的研究结果相反[54]。因此，关于CMBs发生发展的其他危险因素还需学者进行大规模的前瞻性研究证实。

7.研究的意义与不足

意义：CMBs是脑小血管病的表现之一，但目前缺乏简便、有效、特异的判断并预测其发生发展的实验室生物学指标。目前在国内外对急性缺血性脑卒中患者的MAU水平与CMBs的相关性研究罕见，且关于MAU水平与CMBs的严重程度和部位分布的研究尚未见文献报道。本研究的目的是通过探讨急性缺血性脑卒中患者的MAU水平与CMBs之间的相关性，进一步研究可能影响CMBs发病的危险因素，寻找能反映急性缺血性脑卒中患者的CMBs发病及严重程度的特异性指标，为预测预防缺血性脑卒中患者的CMBs的发生发展提供有效且简便的临床证据。

不足：本研究为单中心研究，存在一定的偏倚；因去年疫情的影响，本研究的样本量相对较少；未对患者进行跟踪随访，可进一步研究缺血性脑卒中患者的MAU水平在预测及预防CMBs方面的价值；肾脏功能损害的是指持续性蛋白尿，而我们的研究仅限于单一的测试，需要进行包括重复尿检在内的进一步研究。

　　（五）结论

MAU水平、脑白质疏松、高血压、糖尿病、房颤是急性缺血性脑卒中患者发生CMBs的独立危险因素，CMBs的发生风险随MAU水平的升高而增加。脑白质疏松的程度越重，CMBs的严重程度越高。

　　（六）参考文献

[1]王爱梅,殷梅.脑微出血的研究进展[J].山东医药,2018,(第38期).

[2]李譞婷,袁俊亮,胡文立.脑微出血的研究进展[J].中华行为医学与脑科学杂志,2017,(第11期).

[3]CharidimouA,BlackerD,ViswanathanA,etal.Contextiseverything:Fromcardiovasculardiseasetocerebralmicrobleeds.[J].IntJStroke,2018,13(1):6~10.

[4]DingJ,SigurðssonS,JónssonPV,etal.Spaceandlocationofcerebralmicrobleeds,cognitivedecline,anddementiainthecommunity[J].Neurology,2017,88(22):2089-2097.

[5]PoelsMM,IkramMA,vanderLugtA,etal.Incidenceofcerebralmicrobleedsinthegeneralpopulation:theRotterdamScanStudy[J].Stroke,2011,42(3):656-661．

[6]YakushijiY.CerebralMicrobleeds:Detection,AssociationsandClinicalImplications.[J].Frontiersofneurologyandneuroscience,2015,37:78-92.

[7]Noorbakhsh-SabetN,PulakantiVC,ZandR,etal.UncommonCausesofCerebralMicrobleeds[J].JStrokeCerebrovascDis,2017,26(10):2043-2049.

[8]aninoT,KanasakiY,TaharaT,etal.Radiation-inducedmicrobleedsaftercranialirradiation:evaluationbyphase-sensitivemagneticresonanceimagingwith30tesla[J].YonagoActaMed,2013,56(1):7-12．

[9]KooDL,KimJY,LimJS,etal.CerebralMicrobleedsonMRIinPatientswithObstructiveSleepApnea[J].JClinSleepMed,2017,13(1):65-72．

[10]MoulignierA,SavatovskyJ,AssoumouL,etal.Silentcerebralsmall-vesseldiseasetwiceasprevalentinmiddle-agedwell-controlledcart-treatedhiv-infectedindividualsthanHIV-uninfectedindividuals[J].ClinInfectDis,2018,66(11):1762-1769．

[11]Hernández-DíazZM,Peña-SánchezM,González-QuevedoMonteagudoA,etal.CerebralSmallVesselDiseaseAssociatedwithSubclinicalVascularDamageIndicatorsinAsymptomaticHypertensivePatients[J].BehavioralSciences,2019,9(9):91.

[12]TziomalosK,GeorgarakiM,BouzianaSD,etal.ImpairedkidneyfunctionevaluatedwiththeChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaboration(CKD-EPI)equationisassociatedwithmoresevereacuteischemicstroke.[J].Vascularmedicine,2017,22(5):432-434.

[13]A.Rocco,K.Heerlein,J.Diedler,M.Sykora,R.Barrows,W.Hacke,Th.Steiner.MicroalbuminuriainCerebrovascularDisease:AModifiableRiskFactor?[J].InternationalJournalofStroke,2010,5(1):30-34.18.

[14]LiF,ChenQX,ChenY,etal.Prevalenceandriskfactorsofmicroalbuminuriainpatientswithlacunarinfarction[J].PostgraduateMedicine,2019,131(5):342-347.

[15]张锐,范明月,沈鹏宇,崔亚登,李革,陈玲.血压水平与尿微量白蛋白及其他影响因素的关系[J].第二军医大学学报,2018,(第10期).

[16]FangelMV,NielsenPB,KristensenJK,etal.AlbuminuriaandRiskofCardiovascularEventsandMortalityinaGeneralPopulationofPatientswithType2DiabetesWithoutCardiovascularDisease:ADanishCohortStudy[J].AmericanJournalofMedicine,2020,133(6):e269-e279.

[17]XiaoJ,XingX,LuJ,etal.PrevalenceandassociatedfactorsofmicroalbuminuriainChineseindividualswithoutdiabetes:cross-sectionalstudy[J].BMJOPEN,2013,3(11).

[18]NazimJ,FendlerW,StarzykJ.Metaboliccontrolanditsvariabilityaremajorriskfactorsformicroalbuminuriainchildrenwithtype1diabetes.[J].PolishJournalofEndocrinology,2014,65(2):83-89.

[19]MoritaM,HanaiK,UchigataY.UrinarytypeIVcollagenasapredictorfortheincidenceofmicroalbuminuriainyoungpatientswithType1diabetes.[J].DiabeticMedicine,2014,31(2):213-218.

[20]ChangA,VanHornL,JacobsDRJr,etal.Lifestyle-RelatedFactors,Obesity,andIncidentMicroalbuminuria:TheCARDIA(CoronaryArteryRiskDevelopmentinYoungAdults)Study[J].AmericanJournalofKidneyDiseases,2013,62(2):267-275.

[21]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志,2011,(第7期).

[22]中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):893-942.

[23]Kirchhof,P,Benussi,S，etal.2016ESCGuidelinesfPorthemanagementofatrialfibrillationdevelopedincollaborationwithEACTS[J].EuropeanHeartJournal,2016,37(38):2893-2962.

[24]中华医学会神经病学分会.中国脑小血管病诊治共识[J].中华神经科杂志,2015,48(10):838-844.

[25]Poels,M.M.F.,Ikram,etal.Incidenceofcerebralmicrobleedsinthegeneralpopulation:theRotterdamScanStudy[J].Stroke,2011,42(3):656-661.

[26]GregoireSM,ChaudharyUJ,BrownMM,etal.TheMicrobleedAnatomicalRatingScale(MARS):Reliabilityofatooltomapbrainmicrobleeds.[J].Neurology,2009,73(21):1759-1766.

[27]AdachiM,SatoT.CharacterizationoftheGrowthofDeepandSubcorticalWhiteMatterHyperintensityonMRImaging:ARetrospectiveCohortStudy[J].MagneticResonanceinMedicalSciences,2017,16(3):238-244.

[28]FazekasF,ChawlukJB,AlaviA,etal.MRsignalabnormalitiesat1.5TinAlzheimer’sdementiaandnormalaging.[J].AjrAmJRoentgenol,1987,149(2):351-356.

[29]AngelidisC,DeftereosS,GiannopoulosG,etal.CystatinC:Anemergingbiomarkerincardiovasculardisease[J].CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2013,13(2):164-179.

[30]KimBJ,LeeSH.Cerebralmicrobleeds:theirassociatedfactors,radiologicfindings,andclinicalimplications.[J].JStroke,2013,15(3):153-163.

[31]滕振杰,冯静,吕佩源,董艳红.脑小血管病与卒中后认知障碍研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2017,(第1期).

[32]CharidimouA,KrishnanA,WerringDJ,etal.Cerebralmicrobleeds:Aguidetodetectionandclinicalrelevanceindifferentdiseasesettings[J].Neuroradiology,2013,55(6):655-674.

[33]WuY,ChenT.AnUp-to-DateReviewonCerebralMicrobleeds.[J].JStrokeCerebrovrDis,2016,25(6):1301-1306.

[34]UmemuraT,KawamuraT,SakakibaraT,etal.MicroalbuminuriaIsIndependentlyAssociatedWithDeeporInfratentorialBrainMicrobleedsinHypertensiveAdults.[J].AmericanJournalofHypertension,2012,25(4):430-436.

[35]ElmståhlS,EllströmK,Siennicki-LantzA,etal.AssociationbetweencerebralmicrobleedsandhypertensionintheSwedishgeneralpopulation”GoodAginginSkåne”study.[J].JournalofClinicalHypertension,2019,21(8):1099-1107.

[36]LyuL,ShenJ,ZengC,etal.Cerebralmicrobleedsareassociatedwithbloodpressurelevelsinindividualswithhypertension.[J].ClinicalAndExperimentalHypertension,2020,424(4):328-334.

[37]UngvariZ,TarantiniS,KirkpatrickAC,etal.Cerebralmicrohemorrhages:Mechanisms,consequences,andprevention[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2017,312(6):1128-1143.

[38]DingJ,SigurdssonS,GarciaM,etal.Riskfactorsassociatedwithincidentcerebralmicrobleedsaccordingtolocationinolderpeople:TheAge,Gene/EnvironmentSusceptibility(AGES)–Reykjavikstudy.[J].JAMANeurology,2015,72(6):682-688.

[39]梁曼莉,吴坤军,崔银军,南光贤.高血压患者脑微出血的临床特点[J].中国老年学杂志,2017,(第10期).

[40]ShamsS,MartolaJ,GranbergT,etal.CerebralMicrobleeds:DifferentPrevalence,Topography,andRiskFactorsDependingonDementiaDiagnosis—TheKarolinskaImagingDementiaStudy[J].AmericanJournalofNeuroradiology,2015,36(4):661-666.

[41]WoerdemanJ,vanDuinkerkenE,WattjesMP,etal.ProliferativeRetinopathyinType1DiabetesIsAssociatedWithCerebralMicrobleeds,WhichIsPartofGeneralizedMicroangiopathy.[J].DiabetesCare,2014,37(4):1165-1168.

[42]CauncaMR,DelBruttoV,GardenerH,etal.CerebralMicrobleeds,VascularRiskFactors,andMagneticResonanceImagingMarkers:TheNorthernManhattanStudy[J].JAmHeartAssoc,2016,5(9).

[43]徐劲,张驰,马慧,祝善尧,张鹏飞.脑微出血与脑卒中相关性的临床研究[J].中风与神经疾病杂志,2014,(第3期).

[44]刘玉洁,谭华.脑白质疏松发病机制及临床研究进展[J].中国老年学杂志,2018,(第18期).

[45]俞睿,齐景馨,祝美珍,毛冬雪,向昱臻,刘倩菁.缺血性脑白质病变的研究进展[J].辽宁中医杂志,2019,(第9期).

[46]张凤丽,任惠,丁里.脑微出血与脑白质疏松的相关性研究[J].中风与神经疾病杂志,2015,(第3期).

[47]倪初源,程小华,曹毅,程蛰承,吴晟昊,郭志浩,汪飞.脑白质病变合并脑微出血相关危险因素研究[J].临床神经病学杂志,2018,(第2期).

[48]ZhouYN,GaoHY,ZhaoFF,etal.Thestudyonanalysisofriskfactorsforseverityofwhitematterlesionsanditscorrelationwithcerebralmicrobleedsintheelderlywithlacunarinfarction[J].Medicine,2020,99(4):18865.

[49]SelimM,DienerHC,.AtrialFibrillationandMicrobleeds[J].Stroke,2017,48(10):2660-2664.

[50]SaitoT,KawamuraY,SatoN,etal.Cerebralmicrobleedsandasymptomaticcerebralinfarctionsinpatientswithatrialfibrillation.[J].JHypertens,2016,34(Suppl1):e249.

[51]SongTJ,KimJ,SongD,etal.Associationofcerebralmicrobleedswithmortalityinstrokepatientshavingatrialfibrillation[J].Neurology,2014,83(15):1308-1315.

[52]HorstmannS,MöhlenbruchM,WegeleC,etal.Prevalenceofatrialfibrillationandassociationofpreviousantithrombotictreatmentinpatientswithcerebralmicrobleeds[J].EuropeanJournalofNeurology,2015,22(10):1355-1362.

[53]LeeJ,SohnEH,OhE,etal.CharacteristicsofCerebralMicrobleeds.[J].Dementiaandneurocognitivedisorders,2018,17(3):73-82.

[54]HackamDG,WoodwardM,NewbyLK,etal.Statinsandintracerebralhemorrhage:collaborativesystematicreviewandmeta-analysis[J].Circulation,2011,124(20):2233-2242.