精准医疗研究进展

【摘要】从国内外精准医疗研究进展出发，具体分析中国及X两国的精准医疗大致发展方向以及现状。从精准医疗的诊断和治疗两个环节出发，具体阐述基因测序的发展现状以及精准治疗的前沿技术。结果: 新型抗肿瘤药物研发以及基因检测新型技术的研发是目前精准医疗领域的研究重点。意义：理清并阐明精准医疗的发展脉络以及最新研究情况。

【关键词】精准医疗；基因测序；三阴性乳腺癌；非小细胞肺癌

1 前言

1.1 国内外精准医疗产业现状

精准医疗（precision medicine）第一次出现是在2008年，由X一名叫做Clayton Christensen的专家提出，但这一概念并没有受到过多的关注[1]。2011年,X国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth,NIT)在”个体化医学”的国际研究专题会议中对精准医疗在世界医疗卫生领域的重要性进行了进一步的阐述和探讨[2]。2015年，X总统奥巴马注意到精准医疗对医疗界颠覆性的影响，在国情咨文演讲中提出了要将精准医疗纳入国家医疗计划的考量范围，这才使得精准医疗这一名词在那一年成为国际热词。

2015年中国在清华大学主持举办的“精准医疗论坛”上给精准医疗定义：精准医疗是一种集合了现代科技的手段与传统医学的方法，科学地认知治疗人体的机能和治疗疾病的本质,以最有效、最安全、最经济的精准医疗和服务方式获取对个体和家庭社会健康和经济效益贡献最大化的新型现代医学范畴[3]P。

精准医疗作为一种新型的现代医疗管理概念，其最初的任务就是对各类肿瘤疾病的本质原因进行深入的研究,找到致病的机制,实现患者个性化精确的诊疗[4]。精准医疗的发展对传统医学模式来说无疑是有颠覆性的，在恶性肿瘤对人类生命威胁性日益上涨，并且患者患上恶性肿瘤之后不管是进行高质量的放疗、手术还是化疗等传统医学治疗手段都不能很有效的预防和降低各类癌症死亡率以及提高患者的长期生存率的大背景下，精准医疗中寻找疾病相关特异性基因蛋白的靶位点，给患者精准的治疗方案的概念为更好的治疗癌症提供了新的方向。

当前，各个国家为了更好解决人类的健康问题、提高人类健康水平，在精准医疗领域都给出了自己的解决办法：2015年，X计划在“精准医疗计划”中投入2.15亿美元用于开展百万人群规模的基因测序工作，并建立新一代全国精准医学研究队列 [5]。另外，虽然说精准医疗是由X最先提出的，但最早提出要大规模进行基因组测序计划的却是英国——2014年计划投入3亿英镑用于完成 “十万基因组计划”并计划在2017年完成[6]；日本2003年启动的个体化医疗实现计划，于2008年完成一期计划，并于2014年完成了第二期计划[7]；同时我国为了在全球精准医疗研究领域做出自己的贡献和成绩,于2016年将全球精准医疗正式纳入了国家”十三五”的科技创新发展战略规划[8]。据不完全统计，2018年世界范围内精准医疗领域的市场估值就已经达到了800亿美元，按照这种上升趋势预估，到2019年底精准医疗的市场估值可以达到913亿美元。目前我国已经成立了精准医疗的战略研究专家组,由国家卫计委和国家科技部共同牵头,论证启动精准医疗国际工程计划,积极地跟进全球精准医疗的发展和研究[9]。截止2019年，广东省、安徽省、陕西省、河南省、吉林省、浙江省等省市在基因检测应用示范中心的建设上都已取得良好效果。

1.2 研究的目的和意义

目前，精准医疗因其个体化医疗的理念受到越来越多国家的重视，国内外众多文献资料都介绍了精准医疗在医学领域的实际应用情况，但关于明确整理归纳精准医疗最新研究进展的分析文献较少，无法从整体方面来把握精准医疗的整体发展和最新情况。

近几年,随着信息科技的不断进步,不管仅仅是对大数据的应用和推广,还是有利于人类基因研究计划的制定和完成、基因组分析和测序技术的应用和发展，都推动着精准医疗研究的飞速发展。数据统计显示，2018年国内申请的免疫检查点抑制剂就有19个品种，这除了对国内抗肿瘤免疫治疗领域有跨时代意义以外，也对如何向公众介绍精准医疗的整体研究进展提出了新要求。

因此探讨精准医疗研究进展的意义在于能够在文章中明确精准治疗的定义、历史发展脉络以及几个主要国家对精准医疗的发展的具体规划，同时也能梳理清晰目前为止精准医疗的最新技术以及实际应用。随着基因测序技术的飞速发展，测序成本越来越低的同时也使得社会中人们发现精准医疗、基因测序、癌症亚型这几个概念越来越常见。技术的进步使得我们治疗癌症的医疗手段越来越多，部分癌症的治愈率也有所上升。在已有针对特定肿瘤药物上市的今天，让公众了解精准医疗独特的优越性不仅有助于新技术的推广和应用，在解决公众健康问题的同时，也能促进精准医疗行业更好的发展。

1.3 主要研究方法

本文主要运用的研究方法就是文献研究法。充分发挥互联网的作用，浏览国内外发表在知名周刊或者学术网站上的有关于精准医疗的文章；并参考了《公共卫生事业管理》、《社会医学》等教科书上的有关内容以及报刊上报道的精准医疗的最新进展。将收集到的有用的文献资料进行整理分析，认真梳理精准医疗的发展脉络以及最新的研究成果以及精准医疗在临床治疗中的实际应用。

1.4 研究内容

通过收集于2015-2020年发表的关于精准医疗主题的文献资料，研究国内外精准医疗领域的最新进展。重点解决以下几个问题：

（1）精准医疗的明确定义。

（2）梳理精准医疗的发展脉络，集中探讨中美两国在精准医疗领域的最新动态。

（3）重点探讨精准医疗中诊断和治疗两个环节最新的研究成果以及临床应用。

（4）结合全球精准医疗发展现状探讨我国在精准医疗领域的优势以及不足。

2 精准医疗内涵

2.1 精准医疗定义

中国将精准医疗定义为：是一种集合了现代科技的手段与传统医学的方法，科学地认知治疗人体的机能和治疗疾病的本质,以最有效、最安全、最经济的精准医疗和服务方式获取对个体和家庭社会健康和经济效益贡献最大化的新型现代医学范畴[3]P。这个概念是从中国国情出发，将中医传统中同病异治的治疗理念与精准医疗理念相结合而来的。概念上的直接解读，这与奥巴马“精准医疗就是从基因层面解析癌症并将癌症配型治疗变得跟匹配血型一样有严格的标准来参照；将精准化用药做到就跟测量体温一样简单”的概念不尽相同。但从中美两国在精准医疗领域的具体部署来看，两国对精准医疗的理解是有共通性的——充分利用现代科技，例如利用现代的遗传学图像技术、生物信息学图像技术、分子生物学分析技术和大数据分析等技术,通过现代基因组技术的蛋白质分析和基因鉴定,准确地诊断和发现遗传性疾病。蛋白质组学技术和遗传性生物标志物技术可以对同一种遗传性疾病的不同的亚型进行个性化的分类,最终对患者的疾病进行个性化的诊断和治疗。

2.2 精准医疗发展

精准医疗这一概念的成功提出对整个精准医疗管理体系而言具有跨越性意义。精准医疗概念的提出并不是一蹴而就的，截止至今上百年的探索中，科学家从发现是遗传信息决定了生物性状到发现遗传信息最终是由一个个的DNA分子携带的，再到发现最终决定一个生物性状的是基因的排列顺序。人类基因组计划（humangenomeproject,HGP）和癌症基因组图谱计划(thecancergenomeatlas,TCGA)的相继完成都为精准医疗的提出以及后续的发展奠定了可能。可以说如果没有之前的这两项计划，那精准医疗的提出也不过是空中楼阁。

精准医疗从发展的历史上总体来看是由X牵头并一直保持世界领先的,我国紧随其后，从实际和基本国情的角度出发做出了自己的国家战略规划部署，在”十三五”的规划中将我国精准医疗的发展列为了国家的战略发展计划。所以探索精准医疗的研究进展主要是从中国和X的国家战略安排出发。

2.2.1 精准医疗发展基础

人类基因组计划

人类基因组计划(HGP)该计划是一项由X最先提出的,最终由美、英、日、德、法、中六个成员国共同参与并制定和完成的,目的主要是通过测定和分析人类遗传基因组的全部DNA序列,得到完整的人类基因图谱,从而分析和破译有关人类的遗传基因组信息的科学研究计划。

在一次辐射遗传学效应的研究过程中，科学家们第一次提出了一个关于测量人类全部基因组的研究计划。科学家在研究日本两颗原子弹爆炸对幸存者后代的影响时发现:被实验者的基因突变的速率与正常人基本突变率无异，但这与当时的理论研究的结果相悖。同期开展的有关于肿瘤治疗项目的相继失败让科学家感到困惑的同时也让他们将研究的目光转向了基因。当时的科学界已经知道基因是染色体上有遗传信息的DNA片段，所以如果能够解析人类23对染色体上的全部DNA信息，那么对基因遗传学、肿瘤学的研究也就能获得突破性的进展。

1985年5月,在与X能源部的一次会议上,一位X科学家在报告中首次要对人类所有基因组进行测序。次年,RenetoDulbecco在《科学》(science)的杂志上首次阐述了被其命名为人类基因组计划（HGP）的详细内容。1990年，一项由詹姆斯·沃森(James Watson)作为总负责人牵头组织的测量人类所有基因序列的“人类基因组计划” 被X国会批准。

当时，为了在未来的生物技术产业中获得话语权，空港华大基因研究中心于1999年代表中国正式加入人类基因组计划，并承担了测量人类所有基因组中的1%的测序工作。中国的参与不仅使我国能够在第一时间获得该计划内的具体数据，并且为推动人类基因组基本信息免费共享做出了巨大的贡献。

X、英国、德国、日本、法国、中国六个成员国与celera公司于2000年6月26日,共同宣布人类基因组计划的工作框架图已经成型。于2003年宣布人类基因组计划的圆满完成，实验测序结果显示,人类基因组大约由32.6亿个碱基对组成。

癌症基因组图谱计划

癌症(cancer)又名为恶性肿瘤(malignanttumor),指的是一种癌细胞不受其他机体的控制、连续进行细胞分裂并有可能在整个人体内连续分散和转移侵害其他人的身体组织和器官的一种恶性疾病。众多癌症科学家的研究都表明,患者患上癌症的原因众多,并且如果没在合适的时机进行治疗，一旦癌症发展到晚期，癌症的治愈率就会变得极低。所以如何更好的帮助患者，弄清楚导致癌变的根源性原因,成为了当时的医学界癌症研究的重中之重。

癌症基因组图谱计划(TCGA)是一项广泛应用基因测序和分析的技术,计划在三年内进行大规模的癌症基因测序和分析工作,测序人类全部的癌症(该项计划目的的最终具体实施只是涵盖了33种常见癌症的类型,包括了超过2万个癌症及正常恶性肿瘤组织的主要分子生物学特征)并将这些癌症的基因组特征和变异的图谱精确地绘制出来,并对其进行系统的基因分析。从分子层面找到所有的致癌和抑癌基因变异情况,了解这些癌细胞会发生恶性癌变的最主要根本原因,在新的分子特征层面上对患有恶性肿瘤的患者进行诊断,并根据患者癌症亚型的不同给他提供最合适的治疗方法。最后在经过大规模研究和临床的应用后勾画出新的”预防癌症的策略”的基因组计划。

人类基因组计划启动的主要动机就为了能够更好的预防和治疗癌症，提高癌症患者的存活率。所以在人类基因组计划完成后，2001年英国率先启动了一项名为肿瘤基因组计划(cancer genome project)的实验项目;2006年,X国立卫生研究院启动肿瘤基因组图谱计划(the cancer genome atlas,TCGA)[10] 。

随着对癌症基因组研究的深入和发展,科学家们逐渐发现基因组是完全可以有效的做到详细地分析和记录各种癌症的每一个特征和病变的。因此2008年,全球癌症基因组协会(globalcancergenomicscommunity)正式成立了国际癌症基因组联盟(internationalcancergenomeconsortium,ICGC),其主要目标之一就是收集联盟成员在实验或临床中的数据，并对数据系统性地分析和详细记录各种常见的癌症治疗过程中的基因突变。同年10月TCGA的小组公开地报告了对胰腺胶质瘤肿瘤和胰腺癌患者的全基因组序列分析图[11]。2014年,ICGC公开地发布了他们的对一万个癌症基因组研究的成果,这些基因组帮助了世界各地的基因组研究工作人员从临床遗传生物学的角度深入了解了各种癌症。2016年4月,TCGA团队在其临床工作的报告中首次提到他们在完成了对11000例胰腺癌患者恶性肿瘤进行癌症基因组分析和测序的工作后,得到了33种不同的类型恶性肿瘤的临床研究基因组数据。

2.2.2 X的精准医疗发展

2001年在一篇X国家科学院发表的名为《迈向精准医疗：构建生物医学研究和知识网络和新的疾病分类体系》的报告中精准医疗第一次被系统性地阐述。

基于对世界医疗发展的思考，这份报告提出进行医疗体制改革就必须构建国际疾病分类新标准。

报告的作者认为,新的现代疾病基因分类和标准能更好地保护自然和人类健康。现代疾病的分类和标准应与现代科学和技术的发展要求相同步,与时俱进,通过对基因组的关联研究,与现代临床医学的紧密结合,实现自然和人类对疾病的准确治疗和有效的预警。

2015年1月20日,奥巴马正式提出了”精准医疗计划”(precisionmedicineinitiative,PMI)。该精准医疗计划的目的是要求国家促进对个性化生物基因组学的研究,通过先进的基因组和先进的蛋白质基因组学方法和技术进行分析和精确鉴定各种生物基因组的标志物,准确地发现各种慢性疾病的原因和治疗目标,对同一种慢性疾病的不同类型和病程阶段进行精细的诊断和分类,并精确地使用治疗药物。

2015年2月8号,白宫在国会公布的精准医疗产业发展计划中明确指出,X将于2016年拨出2.15亿美元用于精准医疗项目的建设和完善,其中1.3亿美元的预算拨给了X国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth,NIH),这是为了帮助建立完整的生物样本分析数据库,收集百万名X人的遗传基因、生活工作方式和健康情况的相关数据;500万美元资金分拨给了国家卫生和信息中心科学技术委员会的协调研究工作室(officeofthenationalcoordinatorforhealthinformationtechnology,ONC)用于安全保障收集到的涉及患者个人隐私的医疗数据不被恶意泄露;提供给XX机构X食品药物监督管理局(foodanddrugadministration,FDA)1000万美元用来帮助建立健全对X国家精准癌症医疗研究项目医疗数据的安全监管和机制;给癌症研究人员分析癌症的基因形成的机制和指导相应新型癌症药物研发的机构X国家癌症研究所(nationalcancerinstitute,NCI)拨了7000万美元。

在2015年提出百万人精准医疗项目后，经过三年的试点，2018年5月6日一项名为“all of us” 的项目在X正式启动，该项目具体内容是收集100万名X人会影响其健康的所有数据，包括生活作息方式、饮食习惯甚至生活工作环境在内的个人信息，建立精准医疗健康信息和其生活工作方式的数据库。

X近几年在新型抗癌标靶药物的研发和生产方面的投入和动作较大,据不完全的统计,XFDA在2018年就已经批准生产和上市了18种新型的抗癌标靶药物,其中主要包括了于2018年9月27号正式获得审批的由X辉瑞公司(pfizer)公司生产和研发的用于治疗晚期携带转移性非小细胞转移性肺癌(non-small celllungcancer,NSCLC)的新型抗癌标靶药物tavizimpro(dacomitinib,达克替尼)。 2019年4月17号，在伴随诊断方面XFDA扩大了PD-L1试剂盒(IHC 223C pharmDX)的适用范围，用来评估非小细胞肺癌（NSCLC）的派姆单抗（pembrolizumab）可作为Ⅲ期或转移性非小细胞肺癌（NSCLS）患者的一线治疗手段。

2.2.3 中国的精准医疗发展

虽然精准医疗这个专业名词正式进入人们的视野是在X总统奥巴马提出的“精准医疗计划”之后，但实际上我国工程院院士董家鸿早在2006年就提出了精准外科这一概念。简单理解来说，精准外科就是要在外科手术中准确切除所有病变、坏死的组织，保留全部正常的组织。精准外科从概念上来看是有异于精准医疗的，但实际上它们两者的长期目标都是在做到专病专治的基础上更好地保障人们的生命健康。

2014年3月，国家卫生计生委医政医管局正式对外发布了相关通知，宣告开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作，其中恶性肿瘤的临床诊断与申报临床测序治疗、罕见病和恶性遗传病的申报临床测序诊断、产前肿瘤筛查和产前炎症诊断都在这个试点项目范围内。

X率先提出精准医疗的新概念后,中国也做出了迅速的反映。2015年3月11日,科技部组织召开了第一次精准医学的专家会议,在这次的会议中提出并最终决定为了尽快赶上XXX的世界精准医疗快速健康发展的列车,要在2030前投入600亿元资金进行中国的精准医疗的产业体系建设。2015年3月27日,国家卫生计生委国家医政医管局正式发布了第一批精准医疗肿瘤药物临床诊断与综合治疗试点项目以及高通量基因测序技术临床应用试点单位的名单。

2016年3月,在”十三五”发展战略规划中,将加快发展精准健康现代医疗正式进一步转型升级成为国家战略。2016年7月,xxx副xxxxxxxx主持并召开了XXX第五次全体常务会议,确定了深入实施XXX国家国民经济和社会科技创新发展社会改革创新十五年行动计划的四大重点任务和主要目标,包括在精准医疗领域推出一批新的重大项目。同年，科技部随即启动了精准医疗重点研发计划，广东、上海、北京、江苏等省市纷纷提出了各自的精准医疗计划[12]。

2018年7月23号,广州燃石医学检验所有限公司通过审核申请的”人egfr/alk/braf/kras基因突变联合检测试剂盒”专用试剂盒正式获批,这也是目前为止我国医药企业研发生产的第一个通过国家食品药品监督管理总局(chinafoodanddrugadministration,CFDA)批准并生产上市的有关基因检测突变的专用试剂盒。

3 精准医疗分类及其具体技术应用

3.1 精准诊断

精准诊断是指利用现代分子影像或基因测序等技术，对病患的病症进行精确化判断的手段。其中基因测序是一种新型的具有高灵敏度的疾病检测技术,它只需获取检测者的血液或者是唾液就能从中准确的分析得出该检查者的疾病基因全序列,并对检测者的基因序列进行了分析后可以有效地预测检测者未来罹患某种或多种疾病的风险和可能性,在检测者的疾病还没有完全出现之前就对其疾病进行了全面的疾病遏制,或者在这些疾病刚开始出现的第一个阶段就对其进行了治疗,从而真正达到了保障疾病检测者自身生命健康的主要目的。经过好几代的发展,基因测序的成本和费用基因测序的费用从2001年的30亿美元到现今的1000美元呈现几何级的下降趋势[13]。基因测序成本费用的急速下降为精准医疗的全民推广计划提供了金钱上的可能。

基因测序因其特性现在已经广泛应用于恶性肿瘤基因诊治、遗传病罕见病基因研究、无创产前新生儿基因检测等临床医学研究领域。目前的基因诊断和测序从科学技术的角度大致可以分成四代,依次分别是:sanger双脱氧基因终止法、高通量基因测序法、DNA单分子实施测序以及纳米孔基因测序法。

3.1.1 第一代基因测序技术：sanger双脱氧终止法

Sanger测序技术最初的两种基因脱氧测序技术原理都是在20世纪70年代被科学家提出的。其中一种原理是由两位X著名生物化学家a.m.maxam和w.gilbert共同联合研究提出的的化学降解测序方法;另一种则采用的是sanger双脱氧基因终止法,即我们现在常说的第一代基因测序技术。

Sanger 双脱氧终止法是利用DNA聚合酶和双脱氧链终止物测定DNA核苷酸的方法。Sanger双脱氧终止法的特点是精确度高、操作简单、分析快捷。 sanger双脱氧终止法的原理是寻找造成疾病的特定的突变了的基因，所以能快速的检测到致病基因位置明确的单基因遗传病。但受其一次只能侧一条单一的序列原理的限制，sanger双脱氧终止法是无法做到对人类的全基因进行测序的。

Sanger测序法在科学界被称为DNA测序的黄金法则，所以今天它仍然会在NGS测序后进行数据的验证。但是因为sanger双脱氧法技术的局限性，下一代测序（NGS）及高通量测序（high-throughput sequencing）技术，目前得到了更广泛地应用。

3.1.2 第二代基因测序：NGS测序技术

随着基因测序技术的发展和进步,科学家在上世纪90年代初已经发明了一种双荧光脱氧自动测序的技术,由于它比上一代的sanger双荧光脱氧终止测序方法更容易操作所以逐步发展取代了传统的sanger双脱氧终止测序方法成为了基因测序自动化产业的领导者和宠儿,并且将上一代的DNA基因测序技术带入了自动化测序的XXX。

NGS双脱氧测序终止法相较于sanger双脱氧终止测序法来说,它的最大优点就是测序的高通量以及使用低成本。NGS双脱氧测序法不仅有效的解决了第一代双脱氧测序技术一次只能精确检测一条基因列序的问题,还大幅度的降低和提升了双脱氧测序的通量,一次性可以精确测量几万个基因,这不仅使得基因检测费用呈几何级下降,也为精准医疗的有效应用提供了可能。

第二代的基因测序平台的技术跟第一代的基因测序平台的技术在功能上有所大的不同,它实质上来说本身就是一种基因测序技术群。不同的第二代基因测序平台的技术作用和原理都不尽相同,它们的作用原理区别主要是体现在基因测序反应的方式和技术上。

在2005年，其中技术较为成熟，具有代表性的就是Roche公司的454 测序技术、Illumina公司的Solexa和HiSeq测序技术以及ABI公司的Solid些测序技术。但随着Roche公司宣布关闭454测序系统；Illumina公司于2014年、2017年以及2018年相继推出的HiSeq X Ten系统、NovaSeq新型测序仪和MiSeq™Dx基因测序仪；不同于Illumina公司，Life Technologies公司这一次将测序技术重心转移至更简单、灵活、快速、准确甚至被称为2.5代基因测序技术的半导体测序技术。第二代测序技术的发展迅速，在进一步也提高了基因测序仪器的测序通量的同时也压缩了基因测序的成本，在未来做一次全身性的基因测序可能从现在的5000美元降低到只用100美元。

据剑桥大学的统计数据，全球测序中心主要集中在北美、东亚和欧洲地区，其中X、中国和英国拥有的测序仪数量遥遥领先于其他国家和地区[14]。现在全世界范围内已建成的基因测序中心仅有三家，X的Broad Institute中心、英国的Sanger 测序中心和中国的华大基因研究院。

基因测序仪属于整个基因测序产业的上游，在2013年以前核心技术一直都掌握在了外国基因测序公司手中,为了彻底冲破外国对于我国的基因测序仪的技术限制,华大从2013年至今发布了多款自主研发的二代基因测序系统,如mgiseq-2000、mgiseq-200、bgiseq-500、bgiseq-50。2018年华大科技又有了新的突破，它研发出了一款名为mgiseq-t7的高通量的基因测序仪，这不仅是中国第一款自主研发的高通量测序仪器，而且它的单日产出数据在全球也是最快的。

3.1.3 第三代基因测序：DNA单分子实时测序技术

虽然从测序速度上来看，第二代基因测序技术在几年的发展中已经有了很大的发展和进步，但由于其原理的限制，二代测序还是不能克服测序读长短、不能对RNA进行测序以及在多次PCR扩增的操作中容易造成交叉污染的问题。为了突破这些限制，科学家发明了DNA单分子实时测序技术(single molecule real time DNA sequencing)。

其优点是在测序时不用将长链DNA打断、可以直接在单分子水平上读取核苷酸序列以及不用对RNA进行逆转录就可以进行测序。目前市场上主要的三大单分子测试仪分别是：HeliScope [15]、Nanopore[16] 和 PacBio[17]。其中HeliScope单分子测试仪已经多方面投入使用。例如病毒基因组测序方面、古老DNA测序方面、其中较为代表性的是Pushkarev 等[18] 使用 Helicos单分子方法对单个人类基因组进行测序，测定了约 280 万个单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms，SNPs)(总有用深度为 28×) 并通过单独分析覆盖深度确定了752个拷贝数变异(copy number variation， CNV) 区域[19]。

3.1.4 第四代基因测序：纳米孔基因测序技术

纳米孔测序仪(minion):纳米孔测序仪的工作基本原理主要是通过电场力驱动一条单链的核酸蛋白分子穿过纳米级别大小的单链核酸蛋白孔道,因为不同的碱基通过纳米孔道时会产生不同的电流信号,所以可根据电流信号来准确识别碱基信息,从而可以实现对每条单链上的基因进行测序。

2012年Oxford Nanopore Technologies （ONT）公司公布了首个高通量基因测序平台——MinION，并于2014年4月启动了MAP（MinION access programme）计划[20]。中国经过三年的自主研发，2018年底奇碳科技公司发布我国自主研发的能够获得稳定测序信号的纳米孔基因测序仪工程样机。

第四代基因测序仪器的优点是读数更长，小巧易携带、低成本以及可以实时数据测序监控。虽然目前基因测序的上游市场还是基本由第二代基因测序仪把控，但随着第四代基因测序仪器技术的不断提升、概念样机的投入使用，其优势越来越明显，各大主导基因测序研发的公司也将研发重点转向了纳米孔测序仪方面。纳米孔测序仪因其小巧、快速的优势，近两年已大范围用于疫情监测、环境调查、传染性病原体监测等多个领域。

3.4 精准治疗

精准医疗可概括性的分为两个目标，最开始提出精准医疗的短期目标是癌症的研究和治疗，后逐渐发展为防控出生缺陷、精准治疗癌症和重大慢性病；长期目标是对疾病进行针对性治疗，做到同样的病症，不同的患者根据其提供的医疗信息进行不同的诊治，真正做到专病专治，将精准医疗的理念应用于整个医疗领域来维护人类的生命健康。

但从目前的研究进展来看，全世界范围内都还处于并且长期处于完成精准医疗短期目标的阶段。所以，对于精准医疗中精准治疗研究进展主要探讨的还是癌症的方面的精准医疗理念的应用。

目前精准医疗论文的出现频次较多的关键词是分子靶向治疗、新型抗肿瘤药物研发，因肺癌和乳腺癌的致死率较高且较难治愈，所以这两种癌症的研究成果也比较多。所以本论文以三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种癌症的研究成果为基础，具体探讨精准医疗的研究进展。

3.4.1 三阴性乳腺癌的研究进展

X癌症协会官方期刊《临床医师癌症杂志》于2018年9月12日发布了一份报告。报告中指出，通过数据的测算和分析，2018年年底全世界将新增210万患上乳腺癌的女性病例。报告中显示，乳腺癌在超过83%的国家中是最常被诊断出来的癌症，也是100个国家中死亡率较高的癌症

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)通常是一种泛指三阴性雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)和人类的表皮生长因子雌激素受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达均为阴性的乳腺癌,占所有的乳腺癌病理类型的10%~20%[21-23]。由于这种癌细胞缺少受体，所以以受体为靶点作用的激素治疗法和特定药物治疗在治疗该种疾病的时候都基本无效。与此同时三阴性乳腺癌又是一种极具浸润性的癌症，进行传统的治疗之后，都有向乳房扩散的倾向，在以往的病例中三阴性乳腺癌几乎没有治愈的方法。

随着精准生物医学时代基因检测技术的发展和革新以及多种靶向治疗药物的研发,为治疗常见的TNBC疾病提供了新的发展可能。Lehmann等[24]发现TNBC在基因表达谱层面上是一组具有高度异质性的混合型乳腺癌，按照其表达谱差异可分为7个亚型，而Jiang等[25]在研究了中国的465例TNBC病例之后，通过病理解释和数据分析将TNBC分成了4个亚型。这样的结果为我国治疗TNBC提供了新的思维和方向，我国研究院可以参考该份报告针对TNBC不同亚型的生物标志物给予患者更精准的治疗。

在新型药物研发方面，奥拉帕里（Olaparib）是第一个基于精准医疗理念并且通过了XFDA批准生产用于治疗HER2阴性BRCA基因突变转移性乳腺癌的PARP抑制剂药物。

在其他药物新型适用方面，一项于2019年发布在《Journal of Clinical Investigation》上的研究中指出用于治疗血液癌的一种名为地西他滨的药物可以显著抑制三阴性乳腺癌的生长。

在临床治疗方面，英国的研究人员在一次免疫治疗临床试验中尝试使用免疫疗法和化学疗法对患者进行联合性治疗，并初步获得成效。这次实验第一次证实了该套方案能调整三阴性乳腺癌患者的免疫系统，使免疫系统能恢复部分免疫应答功能，对癌症进行自身性免疫。这次实验的成功将患者的延长了超过10个月。这些方案都为提高三阴性乳腺癌的治愈率提供了可能。

3.2.2 非小细胞癌症的精准医疗研究进展

据2018年发布的《世界癌症报告》统计，全球每年新增癌症病例约1409万例，死亡820万人，其中肺癌发病率约182人5万，死亡数约159.0万，排首位。

肺癌分为小细胞肺癌（small-cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。非小细胞肺癌是人类所患癌症中致死率最高的肿瘤之一。从发病率来看，腺癌、鳞癌、大细胞癌和非特异性癌是最常见的恶性肿瘤。

在非小细胞肺癌的治疗史上，出现过一个药物——吉非替尼（gefitinib），这个药物对部分患者针对性极强，患者在用药后病情得到了不同程度的缓解，且在接受一段时间的治疗后，患者的生存时间也得到不同程度的提升。但同样绝大多数接受该款药物治疗的肺癌患者几乎没有任何疗效。直到丹娜-法伯研究小组和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的一个实验小组发布的一份实验报告中才对这种这种药物只能对少数患者起作用做出了分子层面的解释，即并不是所有的肺癌都是一样的，肺癌可根据其分子异常划分为不同的亚型，治疗必须针对那些异常才能发挥疗效。这精准医疗在肺癌治疗中起到作用的首次证明。

目前,针对程序性肿瘤的免疫应答治疗肿瘤领域临床研究的热点一方面主要集中在现代抗肿瘤程序性细胞死亡生长因子受体-1(programmedcelldeathprotein1,pd-1)等新型的免疫应答表皮抑制剂上,它与化疗和传统的靶向性肿瘤治疗不同,主要的特点就是通过标靶药物克服肿瘤患者体内的免疫抑制,重新激活癌细胞和患者自身的免疫反应细胞来有效杀伤体内的肿瘤,是一种全新的现代抗程序性肿瘤治疗的新理念。据研究机构统计,我国现已成功申报国家批准注册的厄洛替尼PD-1／PD-L1药品大致上共有19款,已经批准上市的药品有4款,其中prgbms公司自主研发的厄洛替尼纳武单抗肿瘤受体注射液实际上就是一种有针对性用于治疗非小细胞死亡性肺癌的。另一方面,表皮生长因子抑制剂受体(EGFR)注射液作为一种新型的跨细胞膜生长因子受体,在非小细胞肺癌中的高表达也已经使得它在临床上成为了治疗非小细胞死亡性肺癌的新靶点。当前已经广泛应用于肿瘤临床的程序性表皮生长因子抑制剂的标靶药物主要有厄洛替尼、吉非替尼和以及我国自主研发的埃克替尼。

4 精准医疗在中国的机遇和挑战

4.1 中国在精准医疗领域取得的显著成绩

4.1.1 中国在基因测序产业掌握核心技术，逐步打破国外垄断

在国家的大力支持下，虽然我国的基因测序技术仍赶不上国外上游厂商，但也在基因测序领域也逐步有了自传研发的核心技术，2015年9月，中科紫鑫科技有限公司正式推出我国第一款具有知识产权的国产测序仪——BIGIS 二代测序仪系统；2018年，奇碳科技在其发布会上展示了一台样机，这是我国第一台能够稳定获得单分子测序信号的基因测序仪器；同年中山大学达安基因股份有限公司生产出了我国第一台自主生产的二代测序仪器——DADA8600（肿瘤NGS检测试剂盒）。我国的测序产业现在已经从只能进入中下游测序服务逐渐向进入中游甚至上游服务行业竞争转变。这代表着我国基因测序领域逐渐摆脱国外企业的限制，能进入更大的精准医疗市场。

4.1.2 已建成多家健康医疗大数据中心

根据我国精准医疗大数据应用发展的部署，确定福建省、江苏省及福州、厦门、江苏、常州为第一批建设健康医疗大数据中心的试点省市。该计划与2016年提出，截止2019年底，我国已建成多家健康医疗大数据中心。2017年10月28日南京市建成国家健康医疗大数据展示中心；2018年9月26日，厦门市的健康医疗大数据国家研究院正式建成；2017年4月21日，福州市的国家健康医疗大数据平台和国家健康医疗大数据安全服务平台两大平台已完成该市13家市属医院、24家县级医院和其他医疗机构的健康医疗大数据采集，并与2019年7月27日宣布福州市的健康医疗大数据中心一期建成并投入使用。这些项目的建成，都为未来合理整合我国居民的健康数据提供承载环境，为我国与国际的组学数据交流提供平台，为基因测序、新药研发、医疗数据统筹提供了储存和分析的平台。

4.1.3将精准医疗范畴内的药物纳入医保目录

目前，中国已将多款精准医疗范畴内的药物纳入医保目录。2019年医保目录中新增22款抗癌药物，其中有用于治疗非小细胞肺癌的盐酸阿来替尼胶囊、二线治疗转移性乳腺癌的马来酸吡咯替尼片以及治疗晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌的贝伐珠单抗注射液。另外国家首次在医保目录中新增PD-1单抗类药物，用于治疗二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的信迪利单抗注射液成为唯一进入国家乙类医保的PD-1单抗。

4.2 中国在精准医疗领域存在的主要问题

虽然我国的精准医疗计划开展得并不晚，但与发达国家相比，我国的精准医疗领域还存在如下主要问题：

4.2.1 难以建立高效的“精准医疗”数据仓管理系统

在数据管理方面，对“精准医疗”而言，只有充分的数据解读才能发挥其最大的作用。患者按照高水平科学研究所使用的样本规范记录的信息，记录的并不只是其患的病症，还包括患者自身的饮食习惯、运动规律、生活作息规律甚至其父母的身体健康情况。但截止目前，我国的医务系统联网很长一段时间内都不能做到这种程度，并且由于我国数据隐私条款法律体系并不健全，要如何保障对收集到的患者的信息进行保密也是我国精准医疗体系建设中该充分考虑的问题。

4.2.2 新药研发方面缺乏自主研发能力

在药物精准治疗方面，从数据来看我国自主研发的创新药近几年发展迅猛，仅 2017年就申请注册了创新药149个，国产品种有112个，占据了75%。但是我国目前绝大多数的创新药都是从国外公开的研究报告获得作用靶点、作用机制的基础上研发出来的。其中，2018年获批上市的数十款国产一类新药全都是在国外研究者发现作用靶点后才据其报告进行研究的。并且直到2019年11月15日，我国才终于有了第一款由药企自我研发的，获得XFDA批准在海外上市的抗癌新药——泽布替尼。虽然我国抗癌新药出口海外已经实现了零的突破，但从另一方面来看，我国自主研发新药的能力距发达国家还有很长的一段距离。

4.2.3 我国大型人群队列建设较为缓慢

目前，我国已陆续建立多个人群队列研究项目，例如，2004年我国疾病预防控制中心与英国牛津大学合作的50万慢性病前瞻性队列研究项目、目的在于观察生命早期环境暴露与出生缺陷的1.3万人的中国安徽出生队列以及对20万泰州人群的健康情况的队列研究。但是，我国大型人群队列建设的前瞻性研究项目较少，不能做到长时间随访调查，项目难以产出高质量的人群病因学证据这些都是我国大型人群队列研究的主要问题。

5 对我国精准医疗发展对策建议

5.1 加大对新型抗癌药物研发的投入力度

在以往针对癌症的治疗中，一般采用的都是手术、放疗或者化疗等医疗手段。但在今天，随着精准医疗的快速发展，在X，癌症患者的首选治疗方式已经转变为分子靶向药物治疗或者免疫治疗。治疗方式的转变就是因为X近几年有大量新型抗癌药物的研发和上市。截止2019年6月，XFDA已经批准140余种抗癌新药的上市。这些抗癌新药的出现不仅极大的维护了X癌症患者健康，也为X节省了大量的医疗资源。在X大量靶向药物研发到第三代的同时，中国自主研发的靶向药物才刚刚起步。

癌症的特征之一就是异质性，而正是因为其异质性的特点，X高治愈率的抗癌新药在中国的治疗效果可能会大打折扣，为了更好的发挥精准医疗中“精准”的作用，我国必须根据我国人群的特点进行药物试验研发，推出更符合中国人的靶向药物应用于临床。

5.2 加快生物医学大数据平台的建设速度

2016年5月19日位于安徽省的中科院强磁场中心首次运用第二代高通量基因测序仪为40例白血病患者进行了多基因的高通量测序，这些数据报告的出炉使得医生可以从基因数据出发，量体裁衣，给这些患者 提供最合适他们的治疗方案。但是，基于我国目前为止的医疗数据库共享机制平台水平尚还处于起步阶段的现状，能否充分运用得到的数据，将基因测序结果落到实处，真正为患者提供个性化治疗还是个问号。所以该如何储存利用健康医疗大数据是我国在精准医疗领域必须考虑的问题。为了充分利用已获得的医疗数据，我国在后续发展中必须加快生物医学大数据平台的建设速度。

5.3 加快我国大型人群队列建设速度

目前，虽然我国针对精准医疗计划实施的大型人群队列研究项目尚未启动，但是我国医疗卫生体系中的电子病历联网、社区居民的健康情况登记、针对重点人群健康情况的定期登记，这些都为我国大型人群队列研究的后续发展提供了有利条件。我国应该进一步规划该如何开展符合中国国情的队列研究，充分利用研究成果为我国未来的临床决策提供关键性依据。

6 结论

这次研究是针对精准医疗研究进展的文献研究。

第一章前言部分，提出了目前国内外精准医疗领域的产业现状、大致阐述了国际上主要国家的研究情况。然后提出了本次研究的目的、意义、方法和研究内容。

第二章精准医疗内涵部分，探讨了精准医疗的定义，分析中美两国对精准医疗的定义有无共通之处，同时阐明了精准医疗的发展基础以及中美两国在精准医疗领域研究的最新进展。

第三章精准医疗分类及其具体技术应用部分，通过将精准医疗分为精准诊断和精准治疗两类，分别对精准诊断中的四代基因测序技术以及精准治疗在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌两种死亡率较高的癌症的实际治疗方案进行了探讨。

第四章，基于精准医疗的发展需要，从基因测序、医疗大数据中心和精准药物纳入医保目录三方面探讨了我国在精准医疗领域的优势，以及在数据仓管理系统、新药的自主研发和大型队列建设上等领域的不足。

第五章，针对第四章提出的我国在精准医疗领域发展过程中的不足，提出了我国必须建立高效的数据仓管理系统、加快生物医学大数据平台的建设速度以及加快大型人群队列研究的建设速度。

这次课题研究仍然有许多不足之处：

首先在精准医疗发展这个部分对我国精准医疗的五个方向并没有逐一进行探讨，对我国精准医疗的发展现状的研究并不深入；其次，在精准治疗这部分本可以对多个病症进行更详尽地讨论，但由于收集到的资料不够充分，所以只对三阴性乳腺癌以及非小细胞肺癌两个癌症的精准治疗进行了研究；最后，由于前期查阅的资料主要集中在精准医疗中精准诊断和精准治疗两个方面医学技术上的实际应用上面，导致第四部分精准医疗在中国的机遇和挑战部分内容不够充实，没有真实体现我国精准医疗的研究现状，还需在后续的研究中进一步收集资料，进行挖掘和完善。

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精准医疗研究进展

价格 ¥5.50 发布时间 2023年2月8日

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