Naa10p与肿瘤相关性的研究进展

摘要：N-末端α位乙酰基转移酶基因10（Naa10）是在细胞中广泛存在的经常见得到的，其编码的Naa10p是Nat A复合物的作用物，参与细胞内对蛋白质的作用。Naa10p以多样的形式存在，它参与了细胞的生命流程，并且研究后发现其对肿瘤的发生到恶化有一定关系，在多种癌细胞中有着不同的作用。在不同类型的肿瘤发生过程中，Naa10p扮演着不同的角色。

关键词：N端α位乙酰转移酶10蛋白；生物学功能；肿瘤

生物体内含有大量的蛋白质，这些蛋白质经过修饰产生一系列的反应。如今我们经常使用的修饰方式有磷酸化、泛素化、甲基化、乙酰化等。其中最为常见的是位于蛋白质N端氨基酸α位碳原子上氨基的乙酰化修饰，这种修饰一般在真核细胞。N端乙酰化修饰由生物体内蛋白质进行翻译运行，小到低等生物酵母菌，大到是高等哺乳动物。N端氨基酸α位乙酰转移酶又被称为N 端乙酰转移酶 A( N-acetyltransferase A，NatA)复合体，它的产生条件也很特殊要在当哺乳动物蛋白含有90%和酵母蛋白含有50%才会发生N端乙酰化[1]。在NatA里唯一具有催化活性的亚基——N端α位乙酰转移酶10蛋白( N-α-acetyltransferase 10 protein，Naa10p)，它参与了多种蛋白质乙酰化。最近几年，国内外的研究学者们发现在多种肿瘤组织中的Naa10p都有很高的表达，它作用于细胞生长的许多过程，参与着细胞增殖、分化与凋亡等，除此之外还与肿瘤的形成、分化和转移有着紧密的关系，就像人类社会一样，Naa10p在不同肿瘤演变中扮演着不同的角色。

1 Naa10基因的结构、分布及表达

在1985年，由于科技进步能够观察到基因结构，在一次实验中一位科学家在酿酒酵母中发现了Naa10基因的结构、分布产生及表达[2]。一段时间后，学者们又在人类细胞中发现其同源基因，因其与酵母ARD1( arrest defective 1)基因有百分之四十的同源性[3]，所以起初被命名为人类h ARD1基因。经过20多年的研究该基因正式命名为Naa10基因，从那以后Naa10便成为了该基因在NCBI数据库查验搜索的专有名词[4]。Naa10基因处于人类染色体的xq28区域，总长为5019bp，其中含有7个外显子，编码235个氨基酸和26.46kD的蛋白质分子量。有研究表明乙酰转移酶的功能区是Naa10的45-130氨基酸的位置，而78-83氨基酸序列上含有人Naa10的核定位信号[5]。在Naa10p被应用氨基酸序列进行结构分析后发现，Naa10p N端和C端有着不一样的结构，其N端为圆球状结构，而C端为不定型结构[6]。经探索发现，小鼠体内的Naa10基因种类和人体内的基因种类是不一样的，小白鼠体内的Naa10基因主要分为三种，分别是mNaa10198、mNaa10225和mNaa10235，而hNaa10131和hNaa10235是人体中最为常见的，它们以编码的蛋白含有131和235个氨基酸残基命名，目前hNaa10235基因作为主要研究对象，因其中含有完整的N端乙酰基转移酶结构域序列的功能异构体。在人体多种组织中都出现Naa10p的表达方式，包括心脏、脑、肝脏、胰肺、肠道等，它在细胞中的分布的多少取决于细胞的种类，它主要居住在“胞浆”里面，在胞核中只有少量存在。

2 Naa10p的生物学功能

　　2.1 Naa10p在细胞增殖、分化中的作用

Fisher等[7]使用RNA干扰技术对肝癌细胞株HepG2中Naa10p的表达水平进行抑制，经过使用基因芯片技术发现，调节细胞增殖和分化的因子受Naa10p的影响。Wang等[8]探索研究发现细胞的存活和增殖受Naa10p的缺失影响，而且对其还有致命危机，对于它的具体作用机制还有待研究。Lim等[9]通过一系列的技术手段让非小细胞肺癌细胞系H1299及A549中的Naa10p沉默化，其中RNA干扰技术验证了该结论。研究发现细胞增殖过程受到阻碍，Naa10p为解除细胞周期(G1/ G0期)过程停止运行，让转录因子β-catenin的赖氨酸残基发生乙酰化以此来刺激其下游调控基因CCND1的转录。Seo等[10]探索研究发现，Naa10p的作用是可以解除细胞周期阻滞，促进癌细胞的转变加快和细胞增加，加快肿瘤细胞增殖是通过让转录因子β-catenin和激活蛋白1( activator protein 1，AP-1)被自身乙酰化作用激活，调整控制CCND1的表达来实现的。

　　2.2 Naa10p在细胞凋亡中的作用

在Arnersen等[5]报告中表明，SiRNA可以有效地遏制Naa10p表达，从而导致Hela细胞等细胞在引导作用红霉素而凋亡敏感，也启示的研究人员可以考虑将NATH-Naa10p这种乙酰转移酶复合物作为治疗的新型的靶向物。Xu等[11]近期发表的论证中说明的这样的道理，Naa10p和RelA/p65通过不同的调节作用实现MCL1表达，遏制了细胞死亡。Park等[12]对于此项研究发表了类似的看法，Naa10p高于其他物质的表达能力可以增强NF-ĸB活性，但是Naa10p表达会被RNA干扰技术遏制，从而失去活性。Naa10p和Ral相互作用蛋白1进行一系列反应，激活NF-ĸB的活性，从而遏制了细胞的死亡。Yi等[13]同样也在研究中发现了规律，果蝇因为缺失NAA10基因从而产生了一系列不良的反应，从而使得细胞不能正常凋亡，比如导致细胞自发性caspase激活受阻并无法凋亡，进一步证实了 Naa10p导致细胞凋亡是不可或缺的。综上所述，Naa10p在肿瘤细胞的凋亡具有十分重要的意义。

　　2.3 Naa10p在发育中的作用

研究发现，Naa10p和神经发育以及细胞分化有很大的联系。Arnesen等[15]的研究中表示，该物质和NatA结合形成的新物质，Naa10p和亨廷顿相互作用蛋白质K相互作用，遏制亨廷顿氏蛋白聚合。所以，Naa10p以一个NatA的单位基础存在，能够有效地预防HD情况的发展，即使其潜在的情况尚未有资料明确证实。Asaumi等[16]发表的文章中表明，Naa10p可以和β-淀粉样蛋白前体产生联合作用，Naa10p与Naa15p一起表达并且遏制β-淀粉样蛋白产生，这种作用能够有效预防阿兹海默症。Ohkawa等[17，18]也发表文章证实，Naa10p与Naa15p一起作用下，在体外能够相对于纯微管碎片表现活性，能够有效遏制这种复合物从而抑制神经元树突延长，说明Naa10p对神经元发育具有十分重要的意义。

3 Naa10p与多项肿瘤发生的相关研究

多项研究表明Naa10p在大部分肿瘤中都有很正常的组织表达度，有研究数据证实Naa10p是可以治疗多种癌症类型的靶向物质，随着对于ARD1认知程度的提升，也为此能够为临床医疗技术提供更多的理论依据。

　　3.1 与肝癌的关系

Midorikawa等[19]通过寡核苷酸阵列将不同分化程度的肝细胞癌进行对比分析，得出Naa10p表达水平在一定程度上导致了肝细胞癌的分化，Naa10p表达的强弱随着细胞分化的成熟程度而变化，并且Naa10p是N-乙酰基转移酶，其作用在一定程度上会让20S蛋白酶体失活。Shim等[20]将94例肝细胞肝癌患者的肿瘤组织标本进行Naa10p的mRNA水平检测，得出Naa10p无论是在癌组织还是非癌组织标本中的mRNA表达几乎一样；在癌组织中Naa10p高表达者相对低表达者来说，在发生肿瘤侵犯血管这种情况的几率要高一些，得出一个结论，肝肿瘤中Naa10p高表达在很大程度上与血管侵犯有着不可分割的联系，我们可以将其作为检测肝癌切除后复发的潜在标志物。

　　3.2 与肺癌的关系

Lim等[9]研究发现，在控制Naa10p的表达后，肺癌细胞的增殖速度明显降低，保持在G1期这段区间内，并且在这些生长特别缓慢的癌细胞中细胞周期调节蛋白D1的表达是处于下降的状态的。此外，控制了Naa10p之后，同时也在一定程度上抑制了β-连环蛋白/TCF4转录因子与细胞周期调节蛋白D1的结合，细胞周期调节蛋白的转录活性也随之降低。控制Naa10p表达后，β-连环蛋白的乙酰化在很大程度上是减少了的。这就说明了Naa10p通过乙酰化β-连环蛋白，从而进入了肺癌细胞的增长繁殖。Hua等[21]研究发现Naa10p大部分都在胞质中表达，几乎不在胞核中表达出来。Naa10p表达越高，淋巴结转移反而越慢，将原发性肺肿瘤与淋巴结转移性肿瘤中的Naa10p水平进行对比，发现淋巴结转移性肿瘤中的Naa10p水平尤其要低一些，值得一提的是，在无淋巴结受累的早期肺肿瘤中Naa10p呈高表达。Naa10p的表达在一定程度上与肺癌患者的无复发生存期和总生存期有关，如果其表达下调，会在很大程度上导致促进肺肿瘤细胞生长、侵袭和转移的。

　　3.3 与大肠癌的关系

Ren等[22]对通过研究50对大肠癌组织，并且找到与之相匹配的非癌组织标本来检测Naa10p的表达，发现其中有四十二例Naa10p蛋白阳性病例，并且还有十二例配对非癌组织标本呈低水平的Naa10p表达，而在二十例例结肠炎组织标本中并没有Naa10p表达，差异是有统计学意义的。他们通过对6株大肠癌细胞系进行研究发现，在mRNA和蛋白水平Naa10p都是一种高表达的样子，从而认为Naa10p有一定几率是一种可能存在的大肠癌肿瘤标记物。白松等[23、24]研究发现，在大肠癌细胞株、裸鼠移植瘤、人大肠癌组织中，Naa10p都被发现了较高表达；同时Naa10p在人大肠高分化腺癌中的表达在很大程度上要比中低分化腺癌要高，恶性程度越严重，其表达要低。并且他们发现，沉默Naa10p后大肠癌细胞周期速度减缓下来，在G2/M期DNA含量是最高的，有科学家认为奥沙利铂（L-OHP）对处于G2/M期的细胞的敏感程度是最高的[25]，所以由此就可以推测出降低Naa10p水平会导致奥沙利铂的敏感性的加强，但是具体的作用尚不明确。

　　3.4 与甲状腺癌的关系

Arnsesen等[26]研究发现，相对于非癌组织的标本，大部分乳头状甲状腺癌组织中的NATH在mRNA水平和蛋白水平均呈高表达的样子，并且在NATH表达降低的癌组织标本中，我们可以发现Naa10p的表达下降了，而将SiRNA抑制NATH的表达后，Naa10p的表达随着其抑制而降低了，这就说明了NATH积极调节Naa10p的表达。不过在少数癌组织标本中我们发现NATH的高表达，会导致Naa10p表达的降低，他们觉得之所以会出现这种表达分离，应该是部分Naa10p脱离NATH的控制，从而发挥自身的特性，发挥某些功能。

3.5 与乳腺癌的关系

余敏等[27]研究关于这方面的学者发现Naa10p在乳腺癌细胞中有着很高的作用效果，Naa10p可能是潜在的作用物质。Kuo等[28]研究关于这方面的学者也发现了在观察的乳腺癌患者中，Naa10p对高表达者有很好的预想。其实更深入的研究之后发现肿瘤体积相对于同类型的肿瘤体积较小，会有很少部分淋巴转移，没有病情复发期等因素相关，所以Naa10p对癌变因子有很好的抑制效果。

Zeng等[29]研究这方面的学者发现Naa10p可与信号传导子和转录激活因子5a结合来抑制癌变基因。其实Naa10p与STAT5a靶向对癌细胞有很好的抑制效果。而Wang等[30]研究这方面的学者根据得到的数据仔细研究之后，乳腺癌恶性程度和淋巴结转移有互相影响的关系。恶性程度越高和有淋巴结转移者Naa10p高表达。其上调与乳腺癌患者预后不良相关。因此，Naa10p与乳腺癌的关系尚未达成统一，Naa10p在乳腺癌中的作用机制还需更深入的研究。

　　3.6 与前列腺癌的关系

男性的生殖的疾病是因为高度依赖雄激素受体而发生的严重性疾病，研究后发现乙酰化修饰对AR活化是有很高的作用效果，Naa10p在雄激素信号的作用下和AR乙酰化相结合从而被激活其发展的特性，活化状态的AR是导致癌变的因素，提高了前列腺肿瘤的发生[31]。Naa10p靶作为导体链接AR乙酰化可以使得其治疗前列腺癌有弱化效果。Chen等[32]对380个前列腺癌患者进行实验研究发现长链非编码RNA GAS5、ZFAS1以及miR-940在前列腺癌组织有明显的数据差，并且其高表达的患者较低表达患者预后差，进一步研究揭示了长链非编码RNA GAS5和ZFAS1通过miR-940通路介导Naa10基因促进其表达，从而促进前列腺肿瘤的浸润和迁移。

　　3.7 与口腔癌的关系

Zeng等[33]关于这方面的研究学者通过一系列的研究发现，口腔鳞状细胞癌的作用状况与肿瘤各个方面的参数呈现出不一样的结果。Naa10p阳性在研究过后表达患者在无垢的环境下的生存率与总的生存的率比Naa10p阴性患者还要好很多。该研究是从112位患有口腔鳞癌患者中得出来的数据发现的，30位患病的人与40位没有患病的人中的人，唾液和血清中Naa10p、癌胚抗原含量的数据作对照实验来观察情况，最后得出结论发现了OSCC组中Naa10p的表达高于正常数值。说明了Naa10p有一定的在OSCC上的诊断意义。唾液中Naa10p和CEA在共同检测之后发现了很多显著的实验数据，并且得出在人体的唾液中Naa10p和CEA联合检测有助于提高口腔鳞癌的检测出率该联合检测的样本可以说是口腔鳞癌患者治疗的标志物组合[34]。他们采用病毒体系构建一个对于研究的分别构建舌鳞癌Tca8113细胞株，MTS法来检测 Naa10p数据之后才发现，下调Naa10p表达可降低口腔鳞癌细胞Tca8113对平阳霉素的敏感性，上调Naa10p表达可增强口腔鳞癌细胞Tca8113对平阳霉素的敏感性，具体机制还需进一步研究[35]。

4 总结

Naa10p在现在研究中是唯一一个可以与N-α-乙酰基作用的催化亚基，它可将蛋白质乙酰化，其参与了细胞新陈代谢全方位的过程，具有很重要的地位。Naa10p与很多种类的肿瘤有不平凡的相互作用情况，肿瘤的出现到壮大与其有着非同凡响的联系。通过研究的数据分析Naa10p在人体的信号神经中有着各不相同的作用，但是我们对其作用的具体状况很难把握，有待深入研究，尤其是在N AA10p的特性功能的研究上，对其致使肿瘤生长、转移以及其自身的抗性多深入开发探索，不断在医学领域开拓更多肿瘤临床检测和治疗的空间。

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