有机分子诱导构筑六元瓜环基自组装体的合成及其性质研究

　　瓜环化学作为一门植根深远的新兴热门边缘学科，在众多学科领域应用广泛。随着人们对瓜环化学研究的不断深入，必然迎来新的机遇与挑战，尤其在纳米技术、分子识别、分子器件、超分子生物学、药理学、分子自组装、超分子催化、主客体化学、超分子化学、超分子药物、离子通道等领域已凸显出广阔的应用前景。与此同时，瓜环化学的发展必将为人类的文明进步及可持续发展创造新的辉煌。可以预见，人们对枝繁叶茂的瓜环超分子化学的研究必将迎来新的热潮。

　　瓜环化学自从被发现以来，并没有得到深入的探索。在本文研究中，选择六元瓜环作为研究对象，构建具有荧光性能的六元瓜环自组装体，并研究其性能。找到更简单、更快捷的方式去合成六元瓜环，找出更多适合于瓜环特殊结构性质的应用。为六元瓜环在实际中得以广泛应用。19

　　瓜环是继冠醚、环糊精、杯芳烃之后兴起的又一类新型高度对称的大环化合物（参见图1.1）广泛应用于超分子化学中。1德国化学家Behrend及其合作团队于1905年在强酸环境中用苷脲和多聚甲醛混合合成得到一种溶解性极差的白色固体，即普通六元瓜环(Q[6])。3由于当时的表征技术不够先进，直到1981年Mock研究组通过单晶X-射线衍射技术表征了六元瓜环(Q[6])的晶体结构。4该大环化合物具有一个疏水性空腔，而两个端口分别有六个极性的羰基氧原子。空腔可以包结客体小分子和阴离子，而端口的羰基氧原子可以参与阳离子基团的配位作用。这些特殊的“内疏水、外亲水”结构特点，使研究者认识到瓜环这类物质的重要性，从而促使瓜环化学的迅猛发展。在接下来的十多年里，Mock、Buschmann等研究组对于六元瓜环在超分子化学领域的发展做出了杰出的贡献，为瓜环的后续研究奠定了基础5。2000年Kim和Day的研究组几乎同时成功合成、分离并表征了六元瓜环的同系物：五、七和八元瓜环。7特别是在2002年，Day实验组通过加入金属离子的方法成功的分离出以包结了五元瓜环的形式存在（Q[5] Q[10]）的十元瓜环并给以表征，这也是到现在为止分离表征得到的瓜环包结瓜环的主客体包结配合物的实例。11在晶体结构中，由同心却不同轴的两个大环组成。在溶液中两个瓜环以彼此为参照物可以自由旋转。瓜环家族新成员的增加使得瓜环化学在主客体化学、配位化学在超分子自组装、催化、药物传输、生物分子识别、高分子化学、材料科学、分子开关以及选择性吸附等方向和领域得到更广泛发展和应用。12通过研究者们的大力探索和研究，在这些领域里已经取得显著的成果，并驱动着瓜环研究者去探索合成结构性能更优异的瓜环。

　　瓜环作为人工合成的大环化合物成为超分子化学中重要的主体分子，在生物、医药、环境、材料、能源等领域都具有重要的应用。然而，普通瓜环的水溶性及油溶性极差，在一定程度上制约了其发展。特别是Q[6]:ca.0.18 mmol L-1，Q[8]:ca.0.1 mmol L-1[20]，虽然可以通过加入钠盐改善瓜环的溶解性，但是钠盐可以与瓜环形成配合物。20因此，合成并分离具有不同官能团的改性瓜环已成为各国瓜环化学研究者的挑战目标。近年来，Kim、Isaacs和其他研究组[22-30]成功合成了一系列改性瓜环使得瓜环在超分子化学领域得到快速发展。

　　例如，2001年Kim研究组成功合成分离得到了水溶性和油溶性都得到了改善的环己基全取代的五、六元瓜环(图1-3左)；30a2004年Kim研究组采用直接氧化法，以过硫酸钾为氧化剂在水溶液中氧化，使瓜环腰上质子全部转化为羟基（图1.3右），使化学惰性的瓜环具有了化学活性，为进一步的功能化反应提供了基础。30b

　　2005年X学者Isaacs研究组合成分离出一系列结构特异的新型瓜环，即反式六元瓜环(iQ[6])和反式七元瓜环(iQ[7])。31并对反式六元和反式七元瓜环进行了表征，如图1.4所示。这类瓜环各有一个苷脲单元反向连接凹陷进入了瓜环空腔内部。反瓜环是很不稳定的反应中间体，将其在浓盐酸中加热可进一步转化为其它普通瓜环。他们采用的分离合成方法所得到产物产率比较低，我们实验室将反瓜环的分离合成方法进一步优化——分步结晶法，不仅提高了产率，而且大大降低了复杂度。14

　　Isaacs研究组[32]合成得到错位桥联的十元瓜环和错位桥联的六元瓜环（参见图1-5）。错位桥联的十元瓜环不仅保留了普通瓜环的包结性能，同时还能包结比预期更大的客体分子。这是由于错位十元瓜环是由两个五元苷脲单体环错位连接而成，这五个苷脲单体环能够凸显错位桥联的十元瓜环的内腔的结构响应能力。15

　　错位桥联的六元瓜环则是由亚甲基桥联的苷脲三聚物和等量的多聚甲醛反应，亚甲基连接在等位的苷脲NH上相对于普通瓜环是一种特别的连接方式。并通过逐步聚合的分离方法分离错位桥联的六元瓜环，这加深了瓜环研究者对瓜环形成机理的理解。2013年，我们实验室在浓盐酸的传统合成瓜环方法中，成功分离得到了十四元瓜环及其晶体结构[33]。如图1.6所示，单晶X-射线结果表明十四元瓜环是由14个苷脲单体通过28个亚甲基（－CH2－）桥联形成折叠“8”字形的笼状化合物，因此其被命名为铰接十四元瓜环（Twisted Cucurbit[14]uril）（图1.6）。性质研究表明：绞接十四元瓜环（tQ[14]）不仅具有良好的水溶性，还能溶于二甲亚砜、二甲基甲酰胺等极性有机溶剂，并表现出了良好的骨架伸缩等柔韧性能。更重要的是本结果从实验上说明了在传统的瓜环合成方法中，仍然还有很多新型瓜环有待发掘。5

　　2015年，捷克的Sindelar[34]教授研究小组和Isaacs研究组[35]通过改进合成方法，分别得到了桥联亚甲基改性的六元瓜环(图1.7b)和以烷基二聚体为基础的烷基取代八元瓜环(图1.7a)5

　　1.3.1紫外-可见吸收及荧光光谱法

　　在自然界中很多物质是弱荧光甚至是没有荧光的，如果想利用荧光光谱分析方法将这些没有荧光的物质检测出来是一件不大可能的事。为了解决这个难题，化学研究者们建立了荧光探针技术，可达到检测出这些物质的目的。通常情况下，我们采取紫外-可见光吸收光谱法、荧光光谱法联用的分析手段。通过瓜环与客体分子的自组装使得两者的空间位置、电荷分布改变等特点发生改变，导致体系的光学性质发生改变如荧光、紫外吸收增敏或者猝灭甚至发生光学位移，从而达到检测目的的一种分析方法。

　　荧光光谱法因为具有灵敏度高、选择性好能排除其它物质的干扰、实验方法简单、待测样品用量少等特点倍广泛应用于超分子大环化学领域。众所周知具有共轭体系的芳环或者杂环化合物能发出很强的荧光，而这些荧光物质结构都有共同的特点即具有刚性的平面结构，由于瓜环的空腔大小受到限制很难直接识别，所以合成具有不同荧光基团的荧光探针，并用荧光探针和瓜环进行主客体分子识别成为研究的焦点。另外，大部分无机盐金属离子本身是没有荧光的，相当量的金属离子组成了自然界的生命物质，有的甚至对生命造成威胁。这些金属离子的螯合物却能发出荧光，可以通过荧光光谱进行检测。目前，科学家已经把这一分析手段应用到了瓜环化学的领域中并取得丰富的成果。2008年，安徽师范大学周等[58]建立了一种以Q[7]与亚甲基蓝作为荧光探针体系以1:1的作用比包结，当加入尼古丁体系荧光发生改变，可以用来检测人体体液中尼古丁的含量。2009年武文英课题组[59]首次使用瓜环Q[7]和异喹啉类生物碱作为荧光探针体系测定了一系列的无荧光或弱荧光的物质，并且成效显著。如利用Q[7]与巴马汀自组装成为荧光探针测定了药片制剂和人的体液中的沙丁胺醇的含量。与文献报道的其它测定方法（如高效液相色谱等）相比较而言，其灵敏度显著提高。2011年，荆旭等[60]采用七元瓜环/PAL作为荧光探针，建立了在水溶液中测定盐酸麻黄碱的方法同时研究了盐酸麻黄碱与荧光客体分子巴马汀在七元瓜环空腔中竞争反应机理。周云友等[61]采用荧光光谱法研究了瓜环Q[7]与三聚氰胺的分子识别作用，结果表明随着七元瓜环浓度的增加，体系有荧光增敏现象，两者之间以1:1的比例形成包合物。该方法可以成功地应用于检测牛奶中有毒物质三聚氰胺的含量。李志勇等[62]将半菁染料与六元瓜环Q[6]作用后，随着半菁染料缓慢钻进瓜环Q[6]的疏水性空腔，半菁染料的荧光光谱发生显著的荧光增敏现象，这可以用来检测许多物质中染料的残余量。因此用荧光光谱法来检测一些无荧光或弱荧光物质的技术具有良好的应用前景。10

　　1.3.2电化学检测方法

　　电化学分析法是根据物质在溶液中的电化学性质的变化来确定物质的组成和浓度的一种仪器分析技术。电化学分析的测量信号是电流、电导、电位等电信号，不需要转换分析信号就可以直接记录。因此电化学分析仪器装置倾向于自动化和连续分析。在现代分析化学中，电化学分析方法因为具有快速、灵敏、准确的特点广泛应用于微量和痕量分析中，它测定最低浓度可至10-12g.L-1(金属离子)。对于容易质子化的大环分子如含有碱性氮的叔胺穴状配体化合物。往溶液里加入金属离子之后，金属离子会与氢离子发生竞争。从而改变大环分子的酸碱性，可以通过pH电极监测酸碱滴定的方法确定。滴定曲线会随着金属离子的加入发生变化。通过固有的计算机软件拟合分析此曲线，就可以得到金属络合物的稳定常数。卢小军[63]用差分脉冲伏安法分析了TMeQ[6]与Cd2+和Pb2+的作用模式，随着瓜环TMeQ[6]的加入，体系中金属离子的还原电流渐渐降低，通过摩尔比法Ipc～N TMeQ[6]／NCd2+曲线与等摩尔连续变化法互为佐证证明TMeQ[6]与Cd2+和Pb2+以1:2的包结比相互作用。冯星等[64]利用电化学中的循环伏安法分析考察了六元瓜环与Cd2+之间的相互作用模式随着溶液中瓜环浓度大加，伏安曲线也不断变化。结合摩尔比法表明该主客体作用的作用比为2:1。15

　　1.3.3其他方法

　　目前用于瓜环主客体化学的检测的方法很多，主要还有红外光谱法、X-射线衍射法、阵列传感器法、质谱法、核磁法、毛细管电泳法、热分析法等。这些检测方法原理各不相同，但是目的是一致而且互补，结合各种分析结果互为佐证从而得到合理的结构和结果。其中，通过单晶X-射线衍射法可以直接地了解主客体相互作用的模式，晶体图准确地显示主客体的作用模式和结合位点。因包结配合物的形成，客体分子进入空腔受瓜环空腔的屏蔽，自身稳定性及官能团的显示都发生了变化，因此分解温度、特征峰等也同时变化。我们可以根据自己的需要和客体的性质，选择合适的分析手段从多角度考察主客体相互作用的模式、反应机理、结合位点、热力学性质等具有特别重要的意义。10

　　[1]C.D.Gutsche,In Calixarnes,Monogophs in Supramolecular Chemistry[M],J.F.Stoddsrt,

　　London.,1989,1.

　　[2]R.Behrend,E.Meyer and F.Rusche,Condensation Products from Glycoluril and Formaldehyde[J].Justus Liebigs Ann.Chem.,1905,339,1.

　　[3]W.A.Freeman,W.L.Mock and N.-Y.Shih,Cucurbituril[J].J.Am.Chem.Soc.,1981,103,7367.

　　[4]J.Kim,I.S.Jung,S.Y.Kim,E.Lee,J.K.Kang,S.Sakamoto,K.Yamaguchi and K.Kim,New

　　Cucurbituril Homologues:Syntheses,Isolation,Characterization,and X-ray Crystal Structures of Cucurbit[n]uril(n=5,7,and 8)[J].J.Am.Chem.Soc.,2000,122,540.

　　[5]N.J.Wheate,A.I.Day,R.J.Blanch and J.G.Collins,Multinuclear Metal Complexes Partially

　　Encapsulated by Cucurbit[7–12]urils[J].PCT Int.Appl.,2005,63,

　　[6]K.Kim,Mechanically Interlocked Structures Incorporating Cucurbituril[J].Chem.Soc.Rev.,

　　2002,31,96.

　　[7]]M.E.Bush,N.D.Bouley and A.R.Urbach,Charge-Mediated Recognition of N-Terminal Tryptophan in Aqueous Solution by a Synthetic Host[J].J.Am.Chem.Soc.,2005,127,14511

　　[8]T.Minami,N.A.Esipenko,B.Zhang,M.E.Kozelkova,L.Isaacs,R.Nishiyabu,Y.Kubo and P.Anzenbacher,Supramolecular Sensor for Cancer-Associated Nitrosamines[J].J.Am.Chem.

　　Soc.,2012,134,20021.

　　[9]L.Isaacs,S.K.Park,S.M.Liu,Y.H.Ko,N.Selvapalam,Y.Kim,H.Kim,P.Y.Zavalij,G.H.Kim,H.S.Lee,K.Kim,The Inverted Cucurbit[n]uril Family[J].J.Am.Chem.Soc.,2005,127,18000.

　　[10](a)W.H.Huang,P.Y.Zavalij and L.Isaacs,The Inverted Cucurbit[n]uril Family[J].J.Am.Chem.Soc.,2005,127,18000;(b)W.H.Huang,S.M.Liu,P.Y.Zavalij and L.Isaacs,Norseco-Cucurbit[10]uril Exhibits Homotropic Allosterism[J].J.Am.Chem.Soc.,2006,128,

　　14744;(c)W.H.Huang,P.Y.Zavalij and L.Isaacs,Chiral Recognition inside a Chiral Cucurbituril[J].Angew.Chem.,Int.Ed.,2007,46,7425;(d)W.H.Huang,P.Y.Zavalij and L.Isaacs,Cucurbit[n]uril Formation Proceeds by Step-Growth Cyclo-Oligomerization[J].J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8446.

　　[11]Laura Gilberg,Muhammad S.A.Khan,Marketa Enderesova and Vladimir Sindelar.Cucurbiturils Substituted on the Methylene Bridge[J].Org.Lett..,2014,16,2446−2449.

　　[12]张廷先，荆旭，杜黎，付云龙，吴昊.盐酸巴马汀与葫芦[7]脲的相互作用及荧光增敏的机理探讨[J],分子科学学报..,2013,4:26-85

　　[13]Z.Y.Li,S.G.Sun.F.Y.Liu,Y.Pang,L.Fan,F.L.Song,X.Y.Peng.Large Flouresence Enhancement of a Hemicyanine by Suprumolecular interaction with Cucurbit[6]uril and its Application as Resettable Logic Gates[J].Dyes Pigm.,2012,93:1401-1407.

　　[14]卢小军.瓜环对重金属离子环境污染物的分子识别[M].贵州大学.2009.