苦参碱抗肝癌药理作用及临床应用进展

摘　要

苦参碱是一种豆科类植物，许多豆类植物中都有这种成分，比如我们常见的中草药苦参、苦豆子等。苦参碱是最常见的生物碱，它是生物碱中应用最广泛，研究最多的一种碱类，其他的生物碱氧化生物碱的研究也有很多。目前，研究发现，苦参碱有很高的药理药效价值，对于治疗疑难杂症有积极的作用。根据目前的医疗技术手段，研究发现苦参碱具有清热解毒的功效，可以稳定神经系统，疏通心脑血管系统，提高心肌功能等，此外，苦参碱还可以有效的促进血小板凝结，防止损伤影响血管系统，苦参碱内还有一部分有效的成分可以起到抗肿瘤，抗癌，抗损伤的作用。而氧化苦参碱主要是具有抗肝损伤，抗纤维化的作用，主要对呼吸系统有积极的作用，还可以升高白细胞，提高肝内细胞功能。目前，我国常见的临床治疗疾病有原发性肝癌疾病，这类型疾病导致的死亡人数超过了13万人，肝癌的发病率及死亡率都很高。肝癌主要是因为消化道引发恶性肿瘤引起的，这类型疾病比较难治愈，分别处于肝癌初期、肝癌中期、肝癌晚期的患者，都需要针对其身体状况制定适宜的治疗方案，如果是中晚期的肝癌患者，更要注意保护门静脉，以免癌细胞扩散影响门静脉，形成门静脉癌栓(Portal vein tumor thrombus，门静脉癌栓)，并诱发其他的并发症。因此提高肝癌的诊治水平迫在眉睫。苦参碱是目前的一种常见中药，有着抗肝癌的作用，对于肝癌治疗至关重要。

关键词：肝癌；苦参碱；药理

1绪论

　1.1选题意义/背景及目的

肝癌是在我国临床上常见消化道恶性肿瘤之一，其中超过90%为肝细胞肝癌（HCC）。每年在我国约13万人死于肝癌，占世界肝癌死亡人数的42%，肝癌以其发病率高、进展快及病死率高，在全世界恶性肿瘤发病率的第三位。在临床上，原发性肝癌这种恶性肿瘤比较常见，国内一年因为原发性肝癌死亡的患者将近22万人[1]。肝癌患者肝动脉插管化疗栓塞术后容易引起诸多不良反应，而呕吐较为常见，导致患者生活质量受到严重威胁。肝癌患者肝动脉插管化疗栓塞术后呕吐的危险因素包含患者自身与医源性因素，对患者实施营养支持护理与药物护理等方法能够促进患者各项症状的改善。在临床上，原发性肝癌这种恶性肿瘤比较常见，国内一年因为原发性肝癌死亡的患者将近22万人，发病率在恶性肿瘤第三位，在全世界肝癌患者中，原发性肝癌患者占比55%[2]。因为不少原发性肝癌确诊的时候基本是处于中晚期，最佳手术治疗的时机已经错过。目前，治疗原发性肝癌最常见的治疗方法是，采取肝动脉插管化疗栓塞。通过在肝动脉上插管的方式，进行栓塞的化疗，在肝肿瘤的血管中注入碘化油与化疗药物，实现局部肿瘤致死作用。虽然该治疗方法已被广泛应用于临床，但肝动脉插管化疗栓塞术后不良反应呕吐的发生率非常高，约为35-65%，呕吐除了造成患者的痛苦外，会导致患者进食受到影响，使得患者电解质的紊乱、代谢分泌以及脱水等情况加重[3]。苦参碱的抗肿瘤功能很明显，苦参碱具体可以促进肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤细胞分化，减缓肿瘤细胞扩散速度等，总之，苦参碱的抗肿瘤功能，可以有效的缓解肿瘤疼痛，提高身体免疫力。本文选择苦参碱作为主要的讨论话题，讨论其对临床应用的积极影响，分析苦参碱抗肝癌的药理作用。

　1.2国内外研究现状分析

根据医学研究的数据显示，在世界上恶性肿瘤疾病中原发性肝癌疾病的危害性占到前三位，而国内的肿瘤疾病主要以消化道恶性肿瘤为主，据统计病死肝癌患者的人数每年占到13万左右，在全世界死亡人数上约为42%[4]。根据学者研究[5]表示，临床上的肝癌疾病不仅致死致残率高。而且该疾病的病发后速度快，治疗性难度大，会严重影响人民群众的身体健康。近年来，随着科学技术的发展同时在创新医学技术下，临床上治疗肝癌疾病的方案多种多样，其中介入治疗、手术切除、化疗栓塞等治疗的应用得到广大临床实践[6]。对于肝癌患者而言，手术能够将患者病灶切除，促进患者临床症状的改善，属于一种必不可少的治疗方法。由于该疾病的特殊性，在进行手术治疗后，因患者机制下降造成局部组织出现创伤或者是炎症发生，会影响患者的胃肠功能，另外，肝癌患者在手术后由于不同环境，不同体质以及患者受到不同感染后，会造成不同并发症的产生，如腹痛、肠麻痹；该疾病容易对疼痛产生敏感，术后易出现疲劳综合征等因素，在手术后患者因卧床时间过长，造成肠粘连、血液循环不畅，进而形成下肢深静脉血栓[7]。

肝癌是在我国临床上常见消化道恶性肿瘤之一，其中超过90%为肝细胞肝癌（HCC）[8]。我国的肝癌发病率和死亡率都比较高，我国每年因为肝癌导致的死亡人数超过13万，占世界肝癌死亡人数的42%，肝癌进展快及病死率高，在全世界恶性肿瘤发病率的第三位。近些年来，肝癌治疗手术也取得了些许成就，包括手术切除治疗、介入治疗、化疗栓塞以及射频消融治疗和西药治疗等各种治疗方法[9]。但由于治疗后的组织创伤和炎症刺激，肝癌患者的胃肠功能会慢慢减弱或消失，容易出现腹胀、腹痛和肠麻痹等并发症，而且，肝癌患者在治疗后害怕疼痛有疲劳综合征等因素，会影响到患者的后期康复进度。

近年来的相关研究表明，栓塞化疗对机体的创伤可促进肿瘤组织的生长和转移, 机体受创伤程度与转移程度呈正相关[10]。中医这种非侵入性的治疗新方式是肝癌治疗发展的新趋势，中医清热解毒方的发展将会逐步克服上述局限性, 能提高患者的生存期，使得患者预后效果改善。

苦参是目前干死治疗中常用的一种中药，苦参碱可以有效的抑制肿瘤细胞，抵抗多种肿瘤性疾病，如白血病(U937，KGla)胃癌(MKN45，SGC．7901)，肝癌(SMMC．7721，HepG2)，结肠癌(SWlll6)，黑色素瘤(M21)，胶质瘤(C6)，胰腺癌(PANC-1)细胞等[11]。近年来，我国加强了对苦参碱和氧化苦参碱的研究，研发了许多苦参碱类的药物，为各种肿瘤性疾病的治疗提供了更多的可能，Chen等人给裸鼠注射了有人胰腺癌细胞PANC-1，并进行了实验，研究发现氧化苦参碱可以有效的抑制胰腺癌细胞增殖，而且随着时间的延长，具有依赖性[12]。Wang等人[13]通过研究发现，某些体外的抗肿瘤化合物可以通过化学合成形成苦参碱衍生物，这些衍生物中含有抗肿瘤的活性成分，能够有效的抑制多种类型的肿瘤细胞的增殖和扩散。

2苦参碱抗肝癌的药理

苦参碱具有抗肝癌的作用，其主要是因为苦参碱可以抑制人肝癌细胞株 HepG2 的增殖，在苦参碱的作用下，肝癌细胞会逐渐的凋亡或者分化。著名学者司维柯等人通过研究苦参碱抑制肝癌细胞 HepG2 增殖时发现，苦参碱不仅可以使肝癌细胞凋亡，而且还会缩短肝癌细胞的增殖时长，阻止细胞再生殖，阻止其与DNA进行合成，这样才能发挥其抗肝癌作用[14]。

氧化苦参碱与苦参碱都是生物碱中有效的活性成分，具有抗肝癌的作用。氧化苦参碱是苦参中特殊的成分，氧化苦参碱的内部结构比较复杂，分子经过氧化极其的活跃，提高了苦参的药理药效，相对于普通的苦参碱来说，氧化苦参碱的用处更加的独特，其治疗效果更加的良好。目前，氧化苦参碱已经广泛的应用于医学研究，它对临床应用具有积极的作用，研究发现，氧化苦参碱可以有效的治疗肿瘤性疾病，升高白细胞，化疗慢性乙型和丙型肝炎等疾病[15]。氧化苦参碱还有明显的抗肝癌作用抑制肝癌细胞增殖，使其凋亡或者分化，改善肝脏功能，防止肝脏硬化等，降低其他的不良反应等[20]。此外，氧化苦参碱还具有抗纤维化的作用，具有清热解毒的功效，治疗各种炎症等。氧化苦参碱还具有抗毒性，抑制病毒蛋白的表达，降低病毒的感染效果。

通过动物实验[17]研究发现，氧化苦参碱可以有效的抑制动物体内的肿瘤细胞 S-180 ，维持动物体内心律正常变化。氧化苦参碱还可以有效的改善心肌功能，降低心肌损伤。通过研究发现，氧化苦参碱最明显的作用是它可以有效的治疗生物体的心律失常，这对于临床应用来说，具有重要的意义，苦参碱的药理药效价值有待进一步的研究研究开发并推广应用于临床应用中[18]。氧化苦参碱能够抑制动物体内肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡或者分化。此外，氧化苦参碱还可以有效的抗炎，治疗多种炎症，氧化苦参碱还可以有效的升高白细胞具有抗毒性，具有清热解毒的功效。氧化苦参碱可以用来治疗呼吸不畅，接触性皮炎[26]、及银屑病[27]等。由此可见，氧化苦参碱的药理药效价值很高，值得进一步开发，应用于临床医学当中。

3苦参碱在治疗肝癌中的临床应用

3.1苦参碱在原发性肝癌或转移性肝癌中的应用

通过研究发现，苦参碱可以有效的抑制肝癌细胞，使肝癌细胞凋亡或者分化，苦参碱的这一药理作用可以用于治疗原发性肝癌疾疾病，改善肝癌患者的肝功能，提高肝内细胞的活跃度。Zhou 等人[19]以p53缺陷型人和具有 Hep3B 肝癌细胞的患者为研究对象，展开了研究，研究发现，苦参碱能够抑制人体内蛋白的表达，延缓肝癌细胞的增殖速度，诱导恶性的肝癌细胞凋亡或者分化，长期使用苦参碱，并增加剂量，可以有效的增强肝癌细胞对其的依赖性。Zhang 等人[20]以大鼠为研究对象，研究了苦参碱对大鼠肝癌细胞有何作用效果。从研究结果上看，苦参碱有利于诱导肝癌细胞凋亡或者分化，能够有效的阻止肝癌细胞再增殖。研究结果显示，苦参碱抑制肝癌细胞增殖主要是通过抑制蛋白轻链激酶MLCK的表达来完成的，通过触发 p53，可以改变肝癌细胞的的生殖通道，阻止其向其他生理系统扩散。Wang 等人[21]依据主要研究了肿瘤是如何形成的，目前，通过研究发现，很多医学者认为癌症干细胞（CSCs）或癌症干细胞样细胞（CSLCs）的是形成肿瘤最重要的原因，如果不能有效的控制其增殖或者扩散，极易引起肿瘤扩散，严重影响人的身体。苦参碱抑制肿瘤生长，可以通过抑制纤维蛋白的表达，阻止肿瘤细胞和其他细胞进行化学合成，以免形成新的肿瘤细胞，从而有效的抑制肿瘤细胞的增殖。其他的医学研究者认为，人的肝癌细胞株和裸鼠移植瘤有相似的地方，它们都可以通过苦参碱能有效的抑制肿瘤细胞增殖，研究发现，二者共同使用，苦参碱的作用更加的明显。通过苦参碱来抑制肿瘤细胞的增殖，可以有效的发挥苦参碱的抗癌抗肿瘤的作用，值得进一步研究开发，应用于临床医学当中。加大对苦参碱的研究力度，发现其作用原理，开发其经济价值和医学价值。总之，苦参碱和氧化苦参碱都是治疗肝癌的有效成分，综合而言，苦参碱的应用更加的广泛，所以其作用明显比氧化苦参碱的作用高[22]，但是研究表明，苦参碱和氧化苦参碱都可以用于治疗原发性肝癌和转移性肝癌。

肝癌可分为两种类型，一种是原发性肝癌，另一种是转移性肝癌，目前的研究结果显示，我国的原发性肝癌的发病率和死亡率明显高于转移性肝癌，而在欧X家，恰好与之相反，转移性肝癌的发病率高于原发性肝癌的发病率，全身上下的肿瘤，以盆腔和消化道的肿瘤转到肝脏的人比较多，大约占35%~50%[23]。原发性肝癌主要治疗之一是以外科手术切除的治疗方式。由于肝癌发生以后，患者自身不易察觉，导致他们的治疗有所延迟，就诊时间相对较晚，因此在就诊后，他们的治疗时间就会缩短，这些原因的存在，导致肝癌的发病率和复发率持高不下。如果加上患者自身缺乏正确的护理知识，可能会引起肝癌细胞增殖或者转移，这就会极大的提高手术切除肿瘤的难度，降低手术成功的机会。因为肝癌的苦参碱治疗受到患者右下肺组织，这样会影响患者的呼吸系统，因此，在使用苦参碱进行治疗的过程中，要提前了解患者的肿瘤所在的部位，以及了解肿瘤的大小和数目的多少。

　3.2苦参碱在原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床应用

根据肝癌患者的调查结果显示，大多数患者是在肝癌处于中晚期时才进行治疗的，这些肝癌患者形成肝癌的主要原因是肝癌细胞滋生影响了门静脉，并在其内部形成了癌栓。目前，我国的肝癌患者的发病率很高，其中最重要的原因之一就是形成了门静脉癌栓，而且，此类癌栓不易切除，手术切除的成功率低，复发率高，对于临床应用来说，这也是一大考验。最近几年，肝癌的治疗方式不断发展及完善，其中苦参碱就是其中一种较好的治疗门静脉癌栓的方式之一。

中晚期的肝癌患者主要是因为体内形成了门静脉癌栓，门静脉癌栓的形成是多分子、多组织、多种作用机制共同参与作用的结果。解剖门静脉癌栓的结果显示，人体肝脏是由肝动脉和门静脉两部分共同供血的，但是门静脉形成癌栓后，难以继续给肝脏供血，这就会改变肝脏的供血系统，影响血液流通。Mitsunobu等人[25]也通过多种技术手段，对门静脉癌栓进行了大量的研究。肿瘤刚刚形成时，还没有堵塞门静脉血管，其血液还是要通过门静脉流出，有关向肝脏肿瘤供血的研究结果表明，这种现在在肝脏硬化时，其表现最为明显。许多医学研究者发现，肝癌患者形成门静脉癌栓的发病率很高，而肝静脉的发病率相对较低。一般来说，身体状况良好的人的肝动脉和门静脉都是肝脏的供血系统，其血液都会在这两个系统中流通，最后汇流于中央静脉。但是，肝癌患者的中央静脉会因为癌栓堵塞，门静脉血液流通不畅，中央静脉出引发血液汇回流，导致门静脉的血压升高，门静脉由来自胃、肠、胰腺等组织的静脉汇流而成[26]，血压持续升高会压迫其内部血液从其他的血管分流出去，形成癌栓处的血管系统就会再次堵塞，压迫血液进入到肝动脉。这种情况如果长期存在，那么门静脉处形成的癌栓将会越来越大。此外，门静脉含有多种营养物质，局部血流流动迟缓时，可能会停滞的门静脉区域，这片区域营养丰富、粘度偏高、流速低缓，肿瘤细胞就会在门静脉内迅速增殖，形成门静脉癌栓。当然，门静脉癌栓的形成还会影响肿瘤细胞，影响肿瘤细胞与其他基质之间发生作用，影响肿瘤细胞扩散转移等。此外，细胞外基质、粘附分子、趋化因子也是门静脉癌栓的形成的重要原因之一。

4苦参碱治疗的优势与局限性

中药是一种无创性治疗，具有许多副作用，比如创伤小，全身应激反应轻，无放、化疗毒等，它也有优点，就是可重复进行[27]。通过苦参碱的治疗可刺激机体免疫系统，这也在大量文献中得到了证实。移植残余肿瘤的生长。苦参碱尽管被广泛应用，但是在临床应用方面，还处于初级阶段，面临许多技术难题。腹腔内脏器会随着呼吸上下移动,尤其是肝脏器官，这种情况下，这种治疗方式效果差；药物有效成分不能很好到达治疗靶区，这是由于肋骨等骨性组织时会被大量吸收，很难确定肿瘤的位置，肿瘤表面皮肤破溃及不能耐受麻醉等这些因素都可能影响苦参碱的精确定位,使得疗效难以达到预期效果。目前的温度测量方法都是有创, 影响了苦参碱临床应用实践[28]。

结论

发性肝癌是在我国临床上常见消化道恶性肿瘤之一，其中超过90%为肝细胞肝癌（HCC）。每年在我国约13万人死于肝癌，占世界肝癌死亡人数的42%，肝癌以其发病率高、进展快及病死率高，在全世界恶性肿瘤发病率的第三位。近些年来，肝癌治疗手术也取得了些许成就，包括手术切除治疗、介入治疗、化疗栓塞以及射频消融治疗。尤其肝动脉栓塞化疗术属于常用的治疗方法，但是化疗会导致患者术后出现毒副反应，原发性肝癌主要治疗之一是以外科手术切除的治疗方式，但是肝癌的发病率非常隐匿，在临床上只有不到30%的病人就诊时才可以获得手术治疗的机会，同时治疗好的病人肝癌的复发率依然非常高。因此，需要配合相应的治疗。中医的苦参碱能够缓解化疗所致的毒副反应，提高患者耐受性。苦参碱这种非侵入性的治疗新方式是肝癌治疗发展的新趋势，中医清热解毒方的发展将会逐步克服上述局限性, 能提高患者的生存期，使得患者预后效果改善。

苦参碱类生物碱对于临床医学的发展具有重要意义，我国对于它的研究和应用也越来越多，但是苦参碱中含有众多的单体活性成分，且这些成分的活性各不相同，有的单体活性成分活跃度高，有的单体活性成分的活跃度相对稳定，总体而言，苦参碱类生物碱还存在相当大的问题。近年来，我国对于苦参碱和氧化苦参碱的研究比较广泛，以其为代表的生物碱的药理作用得到了重视，其药理价值也逐渐得到了开发。目前，我们已经发现了苦参碱具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤等作用，苦参碱对于调节心血管系统，治疗心肌性疾病等，都有积极的作用，但是，我国对于苦参碱临床的应用还处于初步阶段，具体实际性应用尚不成熟，对苦参碱的作用原理，以及合成衍生物都缺乏明确的认识，没有形成系统化专业化的知识体系，缺乏理论指导，这些问题的存在，其实是不利于临床应用与实践的。

致谢

从论文选题到收集资料，再到写提纲，其中经历了聒噪、痛苦和彷徨，在写论文的过程中心情是五味杂陈的。开始选题时很迷茫，不知该怎么选好，幸而在同学和任课老师的帮助下，才得以确定。然后就是最难的找资料，由于首次写论文，不懂该怎么着手去收集、归纳资料，因而花费了好多时间在这上面，但收集到的资料真正能用上的却没多少。这时得感谢我的指导老师，他始终给予我细心的指导和不懈的支持。从论文框架到细节修改，都给予了细致的指导，提出了很多宝贵的意见与建议。老师以其严肃的科学态度，严谨的治学精神，精益求精的工作作风和大胆创新的进取精神深深地感染和激励着我。他渊博的知识、开阔的视野和敏锐的思维给了我深深的启迪，这篇论文是在老师的精心指导和大力支持下才完成的。在此谨向老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。

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