社区获得性肺炎中抗菌药物应用进展

摘　要

社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，是威胁人类健康的常见感染性疾病之一。抗菌类药物常用于社区获得性肺炎的治疗。其抗菌活性强，人体耐受性好，不良反应发生率低，具有广泛的临床应用前景。本文分析了社区获得性肺炎病原学特点，探讨其耐药菌，归纳了相关人员关于社区获得性肺炎抗菌药物应用的文献资料。

关键词：社区获得性肺炎、病原菌；抗菌类药物

1绪论

　1.1研究背景与意义

对于获得性的肺炎来说，属于老年人中比较普遍感染性的疾病，对老年人健康会造成严重的影响。于此类人群感染性的疾病内，此肺炎是造成死亡的一个主要原因[1]。伴随社会经济持续发展，日渐完善医疗保障的制度，我们国家大部分地区均开始老龄化亦或是正在发展老龄化。在老年中出现了大量慢性健康的问题，从社区的获得性的肺炎看来，同时我就大量或者1个基础的疾病，极易引起并发症。所以政治老年的肺炎时，既要呼吸病及老年病方面专业的医务工作者，也属于别的专业的医务工作者参与，基本包含了全部的临床专业。从二十世纪九十年代开始，就存在大量关于此病出现的年龄及概率的文献[2]。在芬兰研究了此类肺炎46979例病人，从结果可知，在不一样的年龄组中，每年每一千人中分别患上此病的例数是:36.0小于5岁;16.2在5岁到14岁之间;6.0在15岁到59岁之间;15.4在60到74岁之间，34.2超过75岁。学者Jackson等在指出，在老年人超过85岁的人群内，每年大概有1/20患上肺炎。最近几年，德国的资料指出，此类肺炎病人中，成人住院病人超过60岁的占了81%的比例，80到89岁的病人占了28.4%占比[3]。居住于护理院的老人来说，出现肺炎的概率高于别的老年人。相较于肺炎总死亡的概率中，老年肺炎的死亡概率更高。由此可知，此类疾病高发的人群是肺炎，有很高的死亡概率。所以，这个疾病已经在临床让成为一个诊治方面的热点。

　1.2国内外研究现状

所谓社区的获得性的肺炎（也就是社区的获得性的肺炎），于医院以外得感染性的肺实质的炎症，其拥有确定潜伏期，病原体的感染，于入院以后在平均的潜伏期进行发病，此类肺炎是呼吸科比较常见的病症，多发病，其发病率位居感染性疾病首位。在社区获得性肺炎住院患者中大约有6.6%-16.7%发展为重症社区获得性肺炎[4]。重症社区获得性肺炎是社区获得性肺炎向一定程度发展，持续加重恶化，并能够导致器官出现功能障碍，更有甚者，危及生命。此病在临床上通常表现为发热、咳嗽、咳痰、胸痛等肺炎常见症状外，也可出现呼吸衰竭或者其他系统受累，预后较差，病死率高[5]。社区获得性肺炎患者病死率高达50%，病死率在感染性疾病中排第六位[6]。因此，此类病人在早期治疗和诊断都非常重要。现阶段，抗感染的治疗依旧是此病重要的方法。不过最近几年，随着细菌的变异及抗生素滥用的日趋严重，耐药菌株越来越多，且社区获得性肺炎的病原菌在耐药性和组成上，由于地区和国家不同而有显著的差异存在。因此，在对重症肺炎患者进行治疗时，应根据当地病原菌分布及耐药状况，合理选择抗菌药物。本文将对重症社区获得性细菌性肺炎的抗感染治疗进展做一综述。

国外学者研究[7]表明，重症肺炎的病原学分布存在地域特点。也有研究表明病原菌的分布可因医院、抗菌药物使用率等的差异而不同。对于此病来说，致病菌较为常见的有呼吸道的合胞病毒，流感的嗜血杆菌，衣原体，原体及肺炎的链球菌等，以革兰阳性菌为主。但有不少研究[8]表明，老年人患上此类肺炎中，相较于病原菌内革兰菌，阴性菌明显比阳性菌高。考虑可能由于老年患者基础疾病多、抵抗力低下等原因，使其更易感染鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌及铜绿假单胞菌等机会致病菌。社区获得性肺炎患者以老年患者居多，刘玉玲的研究报道[9]显示，此类肺炎重症病人中，对比病原菌内革兰菌可知，阴性菌明显比阳性菌多。并且阴性菌中病原菌主要有铜绿假的单胞菌，肺炎的克雷伯的杆菌，流感的嗜血杆菌，在阳性菌中，主要病原菌有金黄色的葡萄球菌，肺炎的链球菌。而在曾永保，何林波等的研究中，采用支气管镜检查方法，获取社区获得性肺炎患者肺泡灌洗液送检，同样显示，此类肺炎中，病原菌主要是阴性菌。并且，在革兰的阴性菌中，主要是鲍曼的不动杆菌，铜绿的假单胞菌，大肠杆菌和肺炎的克雷伯的杆菌，革兰阳性菌以肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌为主。近年来由于抗菌药物的大量使用，致病菌株的耐药性发生了很大变化，出现许多能够多重的耐药菌及广泛的耐药菌，更有甚者还有全耐药菌，此类情况给予临床工作更大困难[10]。在重症社区获得性肺炎病原菌中，在临床中，比较普遍存在多重的耐药菌包括鲍曼的不动杆菌，以及对产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)有耐药性的肺炎的克雷伯的杆菌，能够多重的耐药菌铜绿假的单胞菌，可以对甲氧西林产生耐药性的金黄色的葡萄球菌[11]。目前社区获得性肺炎患者的抗菌药调整主要依靠细菌培养和药敏试验。针对致病菌分布的不同，选用有针对性的抗感染治疗方案，可以缩短治疗疗程，改善患者预后，减轻患者经济负担。在此肺炎中致病菌较为普遍的是大肠的埃希菌，肺炎的克雷伯的杆菌，流感的嗜血杆菌，金黄色的葡萄球菌，卡他莫拉菌以及肺炎的链球菌等[12]。在社区获得性肺炎较为常见的有非典型的病原体出现混合感染，病毒和细菌，此类混合感染出现的概率有很大的跨度，占了2.5%到38%的比例，于我们国家有11.5%的出现概率。

2社区获得性肺炎病原学特点

目前在造成老年人出现死亡的原因中，一个主要的原因是肺部感染。最近几年的研究中指出，造成成年人出现死亡最为重要的原因是下呼吸道的的感染，其中肺炎也不例外，每年大概因为下呼吸道的感染引起死亡的人数有190万人[14]。在日本有大量中心的一项具有前瞻性的研究中可知，成年人患有此病的概率每年占了16.9%的比例，同时此类发病的概率和年龄有正相关的关系，在所有病人中，有69.4%的老年人超过了65岁，而高龄的老年病人(超过85岁)出现此病的概率为15到65岁病人的十倍[15]。在X的CDC内EPIC的研究中可知，此类肺炎伴随增长的年龄成倍增加住院的概率，并且超过80岁，64到79岁之间，50到64岁之间肺病人在住院的概率上，是18到49岁之间病人的住院率的倍数分别为25，9，4倍[16]。在西班牙的前瞻性的队列研究中可知，1995年到2012年之间，肺炎病人有必要住院进行治疗的总共有4534个，相较于过去17年，明显增加了老年病人的数量[17]。此类肺炎死亡的风险伴随年纪增长而增加，在30天内有7.2%的病死概率年龄段在65到74岁之间，到了75岁到85岁之间时，上升到了13.5%，超过85岁的病人，有23.5%的病死概率[18]。再者，此类病人跟随年纪增加，器官及系统的技能会出现进行性的衰退，降低呼吸道的屏障作用，减弱黏液纤毛的清除能力，降低细胞和体液的免疫功能，很差的营养状态，造成病原体极易向体内侵入，让此类肺炎变成老年人中较为普遍的疾病。在抗生素的耐药情况方面，相较于中青年，老年人更加严重，再者，没有典型的临床症状，单纯没有明白的加重基础疾病，肾功不全，意识障碍及乏力等，在辅助检查上没有典型的结果，一些病人白细胞的总数也不高，更加为诊治增加了难度，此类情况造成老年社区获得性肺炎增加病死率的一个原因[19]。

尽管检查呼吸道的病原菌方法持续发展，不过此类肺炎在寻找病原菌时，可以确定病原菌的不超过50%。因为老年人咳嗽较为费力，并且也不容易把痰咳出，就很难取到痰液的标本，就算取到标本，有可能受到口腔中定植菌的污染[20]。所以，更加难以确定病原菌。在欧美的文献中可知，此类肺炎中致病菌以肺炎的链球菌为主，有17.0%到48.5%的占比，接着是革兰阴性的肠杆菌，非典型的病原体，以及流感的嗜血杆菌，其中，在老人年此类肺炎内，最为普遍的病毒是呼吸道的合胞病毒[21]。再者肺炎的链球菌导致此病时，由于不一样的地区，治病率会有很大差异存在，虽然肺炎的链球菌为最普遍的一种致病菌，不过相较于欧洲许多研究而言，亚洲地区在分离此菌体上显著偏低，致病菌仅有4%到24%的占比，不过于发达过来来说，致病概率有降低趋势，最近几年，改进了检验技术，和病人接种了肺炎的链球菌及头孢类的抗生素疫苗，提高了检出革兰的阴性杆菌及非典型的病原体的概率[21]；需要引起关注的是目前显著升高了对青霉素酶可以产生耐药的肺炎的链球菌的感染占比。于普通人群而言，此类肺炎5%到15%的比例因为吸入感染造成，于老年人来说，此比例明显升高，超过65岁的老年人有85.8%的比例出现吸入肺炎，所以造成老年肺炎内，误吸是重要的一个致病因素，在感染的种类中，超过55%的概率是混合感染，以厌氧菌及革兰的阴性杆菌混合的感染为主，在吸入性的肺炎中，最为普遍的致病菌是革兰的阴性菌，有71.54%的占比，常见的是铜的绿假单胞菌[22]。

3社区获得性肺炎常见的耐药菌分析

　3.1鲍曼不动杆菌

广泛分布于自然环境、人体腔道及皮肤表面，为临床中一种普遍的致病菌。能够造成泌尿系统及伤口感染等，在社区及医院中，主要是获得性的鲍曼的不动杆菌的肺炎。此类杆菌可以明显抵抗紫外线及化学的消毒剂，进行常规消毒可以让其生长受到抑制，不过无法把其杀死。伴随广泛使用抗菌的药物，此类杆菌渐渐增强耐药性，目前已成为一个世界性难题[23]。多重耐药的鲍曼不动的杆菌，尤其产生泛耐药的鲍曼不动的杆菌，让临床中在选择抗菌的药物时，压力极其大。国内有研究表明鲍曼不动杆菌对除米诺环素外的其他抗菌药物的耐药率均很高，青霉素类和三、四代头孢菌素类以及碳青霉烯类抗菌药物耐药率均超过了60%[24]。特别是获得性的鲍曼不动的杆菌，对其敏感的抗菌药物主要有米诺环素和多粘菌素，但米诺环素只能口服用药，且临床疗效不佳，而多粘菌素临床疗效相对较好，但副作用多，费用极高，且随着黏菌素的用量增加，细菌对其耐药的报道逐年增加。近年研究表明，替加环素对获得性鲍曼不动杆菌感染的抗菌效果显著。国内外也有研究表明，舒巴坦作为β-内酰胺酶的抑制剂，在体外可以杀灭不动杆菌的活性，于鲍曼的不动杆菌造成肺部出现感染的时候，联合用药抗菌效力更高，如头孢哌酮舒巴坦联合替加环素。研究[25]显示，新开发的抗生素如头孢地尔(Cefiderocol)、伊拉瓦环素(Eravacycline)等对鲍曼不动杆菌有较好的体外活性。

3.2肺炎克雷伯杆菌

是社区获得性肺炎致病菌中较为常见的革兰氏阴性细菌，属于肠杆菌科，广泛存在于自然环境中，可定植于人体及动物的呼吸道、消化道及泌尿道，是住院患者中较为常见的条件致病菌[26]。最近几年，伴随广谱的抗菌药物的使用，尤其是头孢菌素第三代和氨基糖的苷类等使用广泛，产生产超广谱的β内酰胺酶(英文名称ESBLs)，还有头孢菌的素酶（英文名称AmpC酶），和氨基糖的苷类的修饰酶（英文名称AMEs），特别是出现在肺炎的克雷伯的杆菌C酶内肺炎的克雷伯的杆菌，后者也成为细菌耐药监测的重点。产肺炎克雷伯杆菌C酶肺炎克雷伯杆菌对临床常用抗菌药几乎全耐药，因此，其所致感染也是临床治疗的难点。β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂类新药的研究开发和上市为多重耐药菌的治疗带来希望。阿维巴坦是新型β-内酰胺酶抑制剂，可以保护头孢他啶不被革兰阴性菌产生的AmblerA类（肺炎克雷伯杆菌C和ESBL酶）、C类（AmpC酶）和某些D类（例如苯唑西林酶OXA-48）酶水解破坏[27]。头孢他啶/阿维巴坦，对产碳青霉烯酶A类、D类的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE），包括肺炎克雷伯杆菌，有较好的疗效。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌对粘菌素、替加环素存在不同程度敏感性，尽管国内外均有耐多粘菌素及替加环素菌株的报道，但如果药敏结果支持，这两种药物均可用于耐药肺炎克雷伯菌感染的治疗。

　3.3铜绿假单胞菌

是引起院内感染的常见条件致病菌，可以引起呼吸道感染、泌尿道感染、伤口感染和腹腔感染等，其中以呼吸道感染为主。研究显示，住院时间过长切开气管，气管插管，静脉置管，及最近广谱的抗生素失踪，在ICU住过等操作，为感染铜绿的假单胞菌一个高危的因素。铜绿假单胞菌对多种抗生素具有天然抵抗性，并且在用药治疗过程中容易出现变异而产生耐药，为临床治疗带来了很大的困难[28]。对于感染铜绿的假单胞菌使用药物来说，包括氟喹诺酮，氨基糖苷，头孢菌素及青霉素类。从研究中可知，使用抗菌药物和此类困耐药率密切相关，而碳青霉烯类的药物可以用于铜绿的假单胞菌的治疗，效果极其明显，但是频繁的使用导致铜绿假单胞菌的耐药率不断上升，目前已超过50%[29]。此外，不少研究显示，铜绿假单胞菌对阿米卡星敏感性最高。但是由于阿米卡星具有耳毒性、肾毒性，且肺组织浓度低，单独使用阿米卡星治疗铜绿假单胞菌肺部感染疗效欠佳。替加环素是广谱抗生素，对绝大部分革兰阴性菌均有效，但其对铜绿假单胞菌天然耐药，而且其广泛使用还可增加铜绿假单胞菌的感染率。针对多重耐药铜绿假单胞菌，单一用药疗效欠佳，临床上多联合用药，这样可以降低高浓度药物所引起的副作用，避免耐药菌的产生[30]。碳青霉烯类药物可以与细菌产生的β-内酰胺酶稳定结合，为许多感染革兰的阴性杆菌有效的治疗药物，现阶段，也是首先感染铜绿的假单胞菌的治疗。喹诺酮类因为有较高的组织浓度和良好的亲肺性，可以获得较高的抗菌活性，能够当成联合治疗的方法用药。再者美罗培南(英文名称MPN)以及头孢他啶(英文名称CAZ)可以在对抗具有多重耐药的铜绿的假单胞菌中有一定的作用，联用两种药物能够增强作用，并在对抗具有多重耐药的铜绿的假单胞菌时有一定抗菌的活性。

　3.4金黄色葡萄球菌

是社区获得性肺炎中最常见的革兰氏阳性菌。现阶段，国家甲氧西林的耐药株（也就是甲氧西林的耐药株）检出率平均是35.3%[31]。甲氧西林的耐药株也是全球最受关注的耐药菌之一。甲氧西林耐药株具有多重耐药性，对多种抗菌药物产生不同程度的耐药，是临床治疗上一个非常棘手的问题。目前对甲氧西林耐药株肺部的感染最为有效药物包括：利奈唑胺，替考拉宁以及万古霉素等，这些药物内万古霉素及利奈唑胺被更多指南推荐用于治疗甲氧西林耐药株引起的各型肺炎。利奈唑胺可以和核糖体的50s的亚单位相互结合，让复合物的产生受到阻碍，使细菌中蛋白质的合成收到感染，为恶唑烷酮的一类抗生素。此类抗菌机制的独特让利奈唑胺和别的抗生素间没有出现交叉耐药，现阶段已经可以用在肺炎及皮肤感染的治疗中等[32]。部分前瞻性的实验中可知，相较于万古霉素，利奈唑胺效果更加好，用于之间肺炎的时候。由于其更能穿透肺实质，在组织的水平内，更具急用性，能够用于产毒素的抑制，对肾毒性较小及血液水平进行预测，如甲氧西林耐药株的毒素产生。替考拉宁和万古霉素一样，是糖肽类的药物，以革兰的阳性菌造成感染性的疾病为主，尤其在甲氧西林的耐药株中，效果更加明显。和万古霉素相比，替考拉宁肾毒性更低，拥有更长的半衰期，能够进行肌注和静注，没有必要监控血清内药物的浓度，并耐药性更好。对于其他的新药，包括头孢吡普，奥利万星，达利万星，特力万星以及替加环素等，对甲氧西林耐药株感染有效，但临床应用尚少，有待进一步观察。

4社区获得性肺炎的抗菌类药物治疗

4.1抗菌药物选择

老年社区获得性肺炎属于急需治疗的一种可以导致死亡的严重疾病。致病菌以肺炎的链球菌为主。不过最近几年，肺炎的链球菌在不断增加对抗大环内酯的抗生素及青霉素方面的耐药概率，此耐药的风险更常见于老年病人内。我们国家在感染非典型的病原体上，相较于国外，比例更加高，再者，在社区的获得性的肺炎中，有混合及单一感染之分，并此类感染大部分都是非典型的病原体，同时此类肺炎具有很大的耐药性，对于大环内酯的药物，所以在选择抗生素的使用时，需要对耐药的可能性进行考虑。并且因为老年人口咽部的误吸，咳嗽反射的异常，吞咽困难，神经系统出现退化，及脑血管等原因造成老年肺炎，并是一个重要的病因[33]。在口腔中，主要是厌氧菌，因此一定要用抗菌的药物来让厌氧菌受到覆盖。对于老年此类肺炎来说，选择抗菌的药物根据经验，并综合对其危险因素，以及疾病严重的程度，和抗生素的耐药模式进行考虑。当然氟喹诺酮能够明显对抗一般致病菌及非典型的病原体，并且莫西沙星既可以有效对抗厌氧菌，也可以在对抗肺炎的链球菌依旧有敏感性，所以氟喹诺酮变成治疗此类肺炎重要的药物。在欧洲的呼吸协会的指南中，可以把呼吸的喹诺酮药物的经验来治疗此类肺炎。部分门诊，没有在ICU住院的病人来说，能够单独使用此类药物，包括莫西沙星和左氧氟沙星，以及联合使用大环内酯和β内酰胺的药物[34]。而此类病人已经在ICU住院的病人，可以选择联合使用大环内酯或氟喹诺酮和β内酰胺的药物。当然，在药物的选择时，要关注老年人耐药性，来选用更好的药物，包括能够改善临床的症状，预后，副作用少，且药效学及药代学最好的药物。

　　4.2抗菌类药物的应用

　　4.2.1经验性应用抗菌药物

各国社区获得性肺炎指南都遵循社区获得性肺炎的经验来进行抗感染治疗基本的原则，于确诊后早治疗。2007年ID金黄色葡萄球菌/ATS共同发布的社区获得性肺炎的诊治指南是按照病情严重的不同程度有ICU住院，非ICU的住院及门诊病人之分，选择等级不一样抗菌的药物治疗[35]。在2016年的时候，我们国家在治疗此类肺炎时，其指南按照病人的病情，病人年龄及是否有基础的疾病的差异，根据经验选择抗菌的药物，在门诊治疗中，以口服为主，ICU的病人中，以静脉注射为主，普通的住院病人方法二选一[36]。于指南以外，必须考虑区域不同，其抗菌药物和病原体之间也有不同的耐药性，包括肺炎的链球菌，于低抗药性的地区根据经验进行治疗，而高地区用呼吸的喹诺酮类治疗。部分根据经验没有达到疗效时，只要患上此并，就能够根据药敏来选择抗感染的治疗。

　4.2.2社区获得性肺炎的抗菌药物序贯治疗

这种治疗方法是改变了抗菌药物的使用方法，属于变革之一，于病人感染早期使用静脉滴注的方式治疗，等控制病情以后，可以变成口服的方式使用药物，进而让静脉给药的时间减少，同时继续使用抗菌的药物，让病人缩短治疗的时间，费用，及副作用的出现，让病人增加依从性。此类药物的序贯治疗此肺炎时，能够在临床上明显提高治疗效果，并可靠安全，能够在增强免疫功能上发挥作用[37]。

　4.2.3首剂抗菌药物应用时间

探讨第一剂的抗菌药物具体时间和必要性已经有很多年了，现阶段肯定的意见大部分是于病人住院以后4小时亦或是8小时之内使用，同时在治疗此肺炎时，有没有落实这个方案已经变成治疗标准之一[38]。而反对的意见却觉得治疗此病的第一剂抗菌的药物是获得良好预后的时间，这个不是全部和主要决定的因素。学者马军党等在研究内指出，观察病人95705个，选择多元回归的统计方法来对住院病人病死的概率和大量因素之间的关系进行研究，包括TFAD，学历，床位数，合并症，年龄及性别等，从结果可知，TFAD和病人导致死亡的概率有间接及直接的关系[39]。

结论

伴随我们国家改变老龄化的人口结构，于临床医疗内，老年疾病比重日益增大，老年此类肺炎变成医务人员需要面临的一个重要的挑战。因为此类肺炎病人往往会有大量基础的疾病，复杂的病情，导致有大量机会产生重症感染，针对于此，有必要提供合理及时综合干预的措施及抗生素的治疗。利用经验选择抗生素的治疗时，区域性和诊治的指南是其成功关键。虽然老年人在病情上年龄较为特殊，不过在选择抗生素的方案生，和其他此类肺炎并没有差异。当然，经验性治疗，是按照肾及肝功能具体的情况来对抗生素的剂量进行调节，尽可能不选择氨基糖苷的抗生素。一般提倡选择多价的肺炎球菌和流感疫苗来进行接种。

致谢

在完成论文之际，我的内心十分高兴，同时十分感谢老师对我的指导，从论文选题方面一直到反复修改，都得到老师很好的指导，帮助我的论文通过审核。在此谨表达对老师的万分感谢。在和老师学习的过程中，老师严谨的治学态度以及矜矜业业的敬业精神都深深打动我，在今后的工作中，我需要不断严格要求自己，主动向老师学习，也十分感谢能够对我生活方面以及工作方面的帮助，正是在老师的指导下，我在修改论文过程中找到更好地方向，这对不断充实我的论文带来积极作用。

最后，我要感谢我的家人，他们给予生活支持以及精神支持，我能够顺利完成学业离不开家人的支持、鼓励、帮助以及关怀，我会在今后的日子中努力工作并报答家人。

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