晚期胃癌免疫治疗新进展

摘要：晚期胃癌预后差，病死率高，化疗、放疗等传统治疗手段以及靶向治疗均效果欠佳。免疫治疗是当前癌症治疗领域的新生力量，目前常用的治疗策略包括免疫检查点调节以及继性细胞治疗、肿瘤疫苗等。多项临床试验证实免疫检查点调节对于晚期胃癌治疗具有极大潜在价值，目前研究的药物Ipilimumab、Tremelimumab、Pembrolizumab、Nivolumab等能够阻断免疫检查点的抑制，增强免疫系统的抗肿瘤活性，对治疗晚期胃癌均有一定疗效。尤其是PD-Ll高表达的晚期胃癌患者更可能接受抗PD-L1治疗而获益。免疫治疗可能导致某些不良反应，但经过适当治疗，大部分不良反应症状可在2～4周转归。化疗、放疗等治疗手段导致患者免疫功能受损，是晚期胃癌免疫治疗必须面对的重大挑战。本文对晚期胃癌免疫治疗的主要策略、临床研究、药物开发等方面的最新进展作出综述，并分析其面临挑战与发展前景。

关键词：胃癌；晚期；免疫治疗；

胃癌发病率在我国各类癌症中居第2位[1]。对于晚期胃癌患者，化疗等传统治疗手段效果欠佳。免疫治疗是当前癌症治疗领域的新生力量，近年来在治疗策略、靶向药物开发等方面均取得巨大进步，在很多实体瘤及血液肿瘤中取得理想疗效，已被《Science》评选为人类“十大科学突破”之一[2]。多项研究表明，免疫治疗是极具前景的癌症治疗手段，已在肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得显著疗效，在胃癌、肝癌等领域的临床研究也不断深入发展，展示了喜人的前景。本文对晚期胃癌免疫治疗的主要策略、临床研究、药物开发等方面的最新进展作出综述。

1 免疫检查点调节

1.1 理论基础与作用机制

免疫检查点是位于T淋巴细胞膜的抑制性通路。在正常生理状态下，其功能是调节机体免疫应答，防止免疫应答超出机体所能承受的持续时间与幅度而导致正常组织损伤。但是肿瘤细胞也能够利用这种抑制机制，避免持续的T细胞应答，造成免疫逃逸。因此，靶向阻断免疫检查点能够延长T细胞活化时间，增强T细胞免疫功能，从而促进机体自的抗肿瘤反应。

免疫检查点通路的组成包括配体与受体，其中细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)是重要的抑制性受体，是第一个应用于肿瘤临床治疗的免疫检查点；其次还有程序性细胞死亡分子1(PD-1)，也已进入临床应用领域[3]。上述两种受体均表达于T细胞表面。而PD-L1作为PD-1的配体，则主要表达于肿瘤细胞表面。CTLA-4在机体的免疫反应初始时期发挥重要作用。当T细胞处于激活状态，CTLA-4的表达也随之被激活，通过竞争性结合CD80等分子，显著下调CD28共刺激信号，从而使T细胞活性受到抑制。另一项研究还发现，CTLA-4不仅能抑制T细胞的反应性，还对肿瘤微环境中的Treg细胞具有负性调节作用[4]，这能够启动肿瘤排斥反应[5]。PD-1则通过与配体PD-Ll、PD-L2结合，阻断激酶信号通路，从而有效抑制T细胞，导致机体细胞与体液免疫反应下调[6]。研究表明，PD-1以及PD-Ll的抗体介导阻断了检查点的抑制，明显增强了淋巴细胞的抗肿瘤活性[7]。因此，通过干预上述免疫检查点，阻断免疫的负性调节，能够使T细胞持续活化，发挥强大的抗肿瘤效应[8]。目前研究已开发多种针对CTLA-4、PD-1及其配体的靶向药物，其中部分已获得FDA批准进入临床应用。

1.2 抗CTLA-4治疗：

1.2.1 Ipilimumab

Ipilimumab是全人源化抗体药物，属IgG2单克隆抗体，能够靶向作用于CTLA-4，是首个获得FDA批准的CTLA-4抑制剂[9]。已有研究表明，Ipilimumab治疗黑色素瘤、肺癌具有较好疗效[10]。Goode EF等[11]报道Ipiumumab与Nivolumab联合应用治疗晚期胃癌的缓解率为10%～26%，表明Ipiumumab对晚期胃癌具有一定疗效，但其单独用药的效果尚需进一步研究验证。

1.2.2 Tremelimumab

Tremelimumab也是一种作用于CTLA-4的全人源化抗体。多项研究表明，其在肝癌、肠癌等消化系统肿瘤中具有一定的治疗效果[12-13]。—项针对晚期胃癌的Ⅱ期临床研究[14]显示，经过Tremelimumab治疗后，18例患者中位OS为4.83个月，整体效果并不理想。但其中1例患者OS超过32.7个月，表明某些亚型胃癌采用Tremelimumab治疗可显著而持久获益。这提示免疫治疗应重视具体治疗适应对象的选择。

1.2.3 不良反应

胃肠道毒性是抗CTLA-4治疗中发生率最高且症状最严重的不良反应，临床症状包括呕吐、腹泻、腹痛、便血等，严重者可导致结肠炎，部分患者出现肝脏毒性，通常在用药后5~7 周出现，大部分在适当干预后转归[15-16]。

1.3 抗PD-1／PD-L治疗：

1.3.1 Pembrolizumab

2015年，针对晚期胃癌的抗PD-1／PD-L治疗获得理想效果，其应用的药物为Pembrolizumab，这种高特异性抗PD-1药已应用于多项黑色素瘤、肺癌等临床研究[17]。KEYNOTE-012(NCT01848834)研究以晚期胃癌为主要研究对象，同时包含部分胃食管结合部腺癌病例，共39例患者，治疗后PR率高达22.2％，中位OS为11.4 月。其中部分PD-L1阳性的患者OS时间更长，这表明Pembrolizumab治疗晚期胃癌具有良好疗效，而且PD-L1阳性是有效的筛选指标，能够用于筛选可从Pembrolizumab治疗获益的主要人群。2018年， ASCO 会议报告的KEYNOTE-061评估了Pembrolizumab治疗PD-L1组合阳性评分（CPS）≥1的胃癌患者的效果，研究共纳入395例患者，其中196例接受Pembrolizumab治疗，另外199例采用紫杉醇治疗，结果显示两组中位OS（9.1 VS 8.3月）无显著差异，但长期随访发现，Pembrolizumab组治疗后12月、18月生存率（40%，26%）均高于紫杉醇组，且不良反应更少[18]。同年，一项II期研究（KEYNOTE-59）也明确肯定了Pembrolizumab作为晚期胃癌三线治疗的效果及安全性[19]。KNO062研究是另一项具有重大意义的胃癌免疫治疗研究。该研究选取HER2-且PD-L1+的患者共763例，随机分为三组：Pembrolizumab组，Pembrolizumab+化疗组以及单纯化疗组。结果显示Pembrolizumab组治疗效果优于Pembrolizumab+化疗组，表明化疗对机体免疫具有明显负性影响，其机制相当复杂，关于免疫治疗与化疗联合应用的研究结论还有待进一步深入探讨。该研究还发现，在50例MSI-H患者中，无论患者CPS＞1分还是10分，其接受Pembrolizumab治疗后OS均优于单纯化疗，表明MSI-H患者是免疫治疗的获益人群，患者MSI状态在预测免疫治疗效果方面比PD-L1更具优势。

1.3.2 Nivolumab

Nivolumab同样是一种具有良好疗效的抗PD-1药物，属IgG4单克隆抗体。2016年，一项研究（Checkmate-032）证实了Nivolumab对晚期胃癌患者具有良好疗效[20]。此后开展的双盲随机研究（NCT02267343）同样以晚期胃癌为主要研究对象，同时包含部分胃食管结合部腺癌病例，共纳入493例患者，均已接受过2次以上化疗，所有患者随机分组，其中一组接受Nivolumab治疗，另一组给予安慰剂，结果Nivolumab组中位OS为5.26，安慰剂组仅为4.14，且Nivolumab组12个月OS比例为26.2%，安慰剂组仅为10.9%，表明Nivolumab可作为晚期胃癌的一个新的有效治疗手段，明显延长患者生存期，尤其对无法耐受多次化疗的晚期患者，具有重要意义。另一项III期研究（ON-4538-12）表明，Nivolumab治疗晚期胃癌可使患者死亡风险降低37%，这使Nivolumab在日本正式获批用于胃癌三线治疗[21]。目前中国首个PD-1单抗欧狄沃（Nivolumab，纳武利尤单抗注射液，俗称“O药”），已获得国家药品监督管理局的批准正式上市，该药可用于既往接受过两种及以上全身性治疗方案的晚期胃癌患者，超过60%的患者能够从治疗中获益，生存期可延长至2年及以上[22-23]。但已有加拿大、英国等研究指出，该药具有诱发胃肠道巨细胞病毒感染、嗜血细胞性淋巴组织细胞增多等风险[24]，目前对该药的研究还在进一步深入探索中。

1.3.3 Avelumab

关于抗PD-L1药物Avelumab的一项重要研究JAVELIN100纳入805例患者，包括晚期胃癌以及食管胃结合部癌患者，均先给予诱导化疗，时间为12周，然后随机分组，499例患者采用Avelumab进行维持治疗，其余患者则继续原来的化疗方案，结果显示，两组治疗效果差异未达到统计学意义[25]。对54例PD-L1阳性患者的治疗效果进行单独分析后发现，这部分人群继续采用化疗的效果明显优于应用Avelumab治疗。该研究的失败可能是由于胃癌的异质性，以及PD-L1表达在治疗过程中出现变化，以及化疗对免疫功能负性影响等多方面的复杂因素。这进一步提示免疫治疗研究应充分重视肿瘤微环境的复杂性。

　1.3.4 不良反应

已有研究表明，抗PD-1／PD-L治疗可导致呼吸道毒性，引起不同类型的肺部炎症，例如过敏性或间质性肺炎等，导致咳嗽、呼吸困难等[26-27]。上述不良反应大部分是可逆的，通常在适当干预后2~4 周转归[28]。但有研究报道，抗 PD-1 治疗可导致免疫性心肌炎，且缺乏有效干预手段[29]。

2. 过继性细胞治疗

过继性细胞治疗是另一种临床效果较好的免疫疗法，其基本模式是从患者体内分离出特异性T细胞，进行体外培养增殖，再大量输回患者体内。2002年，Kono等[30]开展了一项针对晚期胃癌患者的研究，结果显示，与单纯接受化疗的患者比较，同时接受过继性免疫治疗能够延长患者中位OS（11.5比8.3m）。此后多项研究均证实，过继性细胞治疗能够改善化疗副反应，在延长胃癌患者生存期的同时，提高患者生活质量[31-33]。此外，还有研究报道，应用肿瘤特异性抗原（例如HER-2／neu多肽等）对免疫细胞进行刺激，能够提高免疫细胞的抗肿瘤特异性，该疗法对胃癌患者安全有效[34-35]。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)也是目前广受关注的能够应用于肿瘤治疗的特异性T细胞[36]。已有研究表明，CAR-T细胞治疗对白血病以及不同类型的淋巴瘤均有良好疗效[37-39]。目前应用CAR-T细胞治疗胃癌的研究尚处于起步阶段，目前较大型的研究有NCT0234972以及NCT02416466，均正在进行中。

3. 肿瘤疫苗疗法

肿瘤疫苗疗法是应用疫苗刺激特异性T细胞，使其维持较高的激活水平，从而提高免疫系统识别、清除肿瘤细胞的能力的一种治疗方法。目前开发的肿瘤疫苗除了肿瘤细胞疫苗外，还有多肽疫苗、基因疫苗等[40]。G17DT是一种已应用于临床的免疫抗原，主要来源于胃泌素-17，已有研究表明，对胃癌化疗患者应用G17DT治疗，能够促使大部分患者（69%）产生免疫应答，并延长患者TIP和OS[41]。Masuzawa等[42]报道，将多肽疫苗应用于进展期胃癌患者，能够激活细胞毒性T细胞反应，延长患者TIP与OS。此外，另一项临床研究考察了多种抗原联合应用对晚期胃癌患者的疗法，入组患者均出现化疗耐药，同时应用两种多肽抗原（分别来源于VEGFRl与URLC10），结果安全有效[43]。

4. 展望与挑战

目前，对于无法实施手术治疗的晚期胃癌患者，化疗、放疗等常规疗法效果欠理想，其临床研究也难以有较大突破。此外，胃癌靶向治疗效果也欠佳，虽然有少数研究取得较好疗效[44-46]，但大部分靶向治疗研究均宣告失败，原因可能与恶性肿瘤自身的异质性有关[47]。与上述治疗方法相比，免疫治疗具有显著优势，已成为治疗晚期胃癌的新生力量。

从目前的临床研究来看，过继性细胞治疗、肿瘤疫苗应用于晚期胃癌的研究还较少，其临床价值还有待进一步验证；而免疫检查点调节对于晚期胃癌的潜在价值已相当明确。PD-Ll高表达是晚期胃癌预后的负性预测因素，这部分人群能够接受抗PD-L1治疗而获益[48-49]。根据2014年癌症基因组图谱(TCGA)，EBV阳性型是胃癌的一种重要亚型，这种亚型患者往往伴随PD-L1和PD-L2基因表达的升高[50-51]。2017年NCCN指南明确规定，晚期胃癌治疗中应重视检测PD-Ll、EBV的状态，并将Pembrolizumab作为必要的选择治疗方案。这表明免疫治疗研究已获得广泛认可，并有望作为晚期胃癌的重要临床治疗手段。应该指出的是，肿瘤微环境极其复杂，尤其是经过化疗、放疗以后，患者微环境可能发生变化，导致免疫功能受损，这是免疫治疗必须面对的重大挑战。进一步明确肿瘤微环境的具体作用机制、选择敏感的预测生物标志物、科学选择治疗时机等，将是晚期胃癌免疫治疗未来研究的主要探索方向。

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