摘要
儿童处在生长发育期，其生理特点不同于成人，不能将其看作缩小版的成人，且在同一疾病的同一药物治疗中可能具有独特的反应性和敏感性。同时由于伦理学和相关法规的原因，在一般药品进行临床试验时通常不纳入儿童，作为临床试验对象。从儿童的特殊性出发，提出完善我国儿童这一特殊用药群体的药物警戒提供参考。在儿童用药方面的临床研究资料相对较少，但当药品上市后这些药品有可能用于儿科用药，增加了儿童用药的安全性风险，因此迫切的需要合适的制度体系来保障我国儿童用药的安全。本文主要从儿童用药的特殊性、儿童用药不良反应报告的局限性来分析我国儿童用药药物警戒方面的问题和不足，并提出相关建议。我国目前的药物警戒制度尚未完善，尤其是在针对儿童这一特殊群体这一方尚未建立起有效药物警戒模式，建议通过发布《儿童用药药物警戒指南》、加强主动监测和围绕MAH制度建立并建立药物警戒负责人制度来完善我国儿童用药药物警戒制度。
关键词：儿童用药药物警戒制度研究
引言
儿童的用药安全一直以来是国家卫生事业发展关注的重点，儿童的生命健康一定程度上反映了未来国家的发展潜力。第七次全国人口普查数据中表明，我国0-14岁儿童人数约占国家总人口的17.95%。药物治疗是治愈儿童疾病的主要方法，也是最有效的治疗方法，是保障儿童健康的主要手段。我国人口基数大，儿童的数量也远超他国，因此对药品需求量大，药品是否安全、有效和持续可直接关系到我国儿童整体健康状况。虽然我国在其他国家药物警戒制度的启发下以及自己药品监管科学的发展中已经建立了不良反应监测和报告制度，这一较为初级的药物警戒制度，但对儿童用药的不良反应监测和药物警戒方面仍没有明显的区别于成人药品的制度体系。儿童处在生长发育期，其生理特点不同于成人，不能将其看作缩小版的成人，且在同一疾病的同一药物治疗中可能具有独特的反应性和敏感性。同时由于伦理学和相关法规的原因，在一般药品进行临床试验时通常不纳入儿童，作为临床试验对象。因此在儿童用药方面的临床研究资料相对较少，但当药品上市后这些药品有可能用于儿科用药，增加了儿童用药的安全性风险，因此迫切的需要合适的制度体系来保障我国儿童用药的安全。
1.儿童用药物警戒的基本问题
1.1儿童用药和药物警戒的定义
1.1.1儿童用药定义
国际上对儿童的定义大多是“18岁以下的任何人”，这一规定主要是从法律责任的角度出发。但在医药卫生领域，因儿童正处在机体发育阶段，其生理状况也与成人具有较大的差异，对相同药物治疗的反应和耐受与成人有很大不同，且药物不良反应反应可能在短时间内无法发现；因为儿童这一群体用药的特殊性，各个国家在医药方面对儿童的定义各不相同，世界卫生组织、欧盟和日本分别将儿童药适用对象的年龄规定在12岁、11岁和15岁以下，而我国医药界则普遍认为0-14岁的患者称为儿童患者。且在国家发布的不良反应年度报告中把0-14岁的不良反应报告界定为儿童用药不良反应报告，所以笔者认为儿童用药即是在0-14岁患者身上使用的药品。
1.1.2药物警戒
世界卫生组织（WHO）对于药物警戒（PV）的定义是有关发现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何药物相关问题的科学和活动”。在1994年法国药物流行病学家Beguad第一次将药物警戒定义为“防止和监测药物不良反应的所有方法，不仅仅限于针对临床上市后的药品，还应包括上市前的临床试验阶段和临床试验前阶段。”十年后，2004年11月EMA在发布的ICH—E2E《药物警戒计划指南(Pharmacovigilance Planning)》文件中正式明确要求将药物警戒的上市前和上市后阶段进行整合，该指南建议企业在药品上市前便根据在临床试验中不断获得的安全数据来提前筹备药品的药物警戒计划,且已被大多数国家所接受并在药品监管中实施。
在20世纪90年代一方面由于替马沙星和反应停等药害事件的发生使得各个国家不停加大对药品研发的监管，一方面由于新药研发道路愈发艰难。研发费用不断升高但真正成功研发的新药却越来越少，因此各个国家开始探讨药物警戒的拓展的新模式。我国虽已确立药物不良反应报告制度，但药品不良反应报告制度是一种被动的监测制度，只能在药害反应发生之后对其原因进行分析并处置，往往具有滞后性，也不利于保障患者的用药安全有效；而药物警戒制度在药品全生命周期中采取风险管理、数据分析和主动检测等方法来减少药害反应的发生。故笔者认为药物警戒制度是在药品全生命周期中，通过对药品的评估、发现和认识从而预防和避免药品不良事件发生的所有活动及科学研究，其目的是为了通过一系列手段和法律制度降低药品的研发和使用风险，提高药品的安全性、有效性和经济性。
1.2儿童用药药物警戒的责任承担主体
国家药品监督管理局（NMPA）于2020年12月1日发布的《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》中明确规范了药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和临床试验申办者（以下简称“申办者”）作为药物警戒的责任主体，其相关条款包括总则的第三条、第四条和第五条。此三个条款分别从责任主体、体系要求和社会共治三个角度规定持有人和申办者应开展的药物警戒工作。除此之外，该“意见稿”中规定了持有人需设立从事药物警戒的专职人员“药物警戒负责人”来进行本企业的药物警戒工作、申办者承担临床试验期间的药物警戒工作和药物警戒委托管理的相关条款。该“意见稿”围绕我国新《药品管理法》和《疫苗管理法》中对药物警戒的要求制定，旨在我国建立起高效全面的药物警戒制度。
2.我国儿童用药药物警戒现状
2.1我国儿童用药不良反应报告现状
我国目前实施的药物警戒仍然以药物不良反应监测为工作的主要对象，所以我国不良反应报告的数据分析侧面反应了我国药物警戒工作的现状。本文收集了2012年以来我国药品监督管理局发布的不良反应年度报告，并对其进行数据分析来说明我国儿童用药药物警戒情况。
自我国开始实行不良反应监测和报告制度以来，我国不良反应报告总数不断增加，见图（一），2020年全国不良反应监测网络中共收到《药品不良反应/事件报告表》167.6万份，1999到2020年间共计收到1687万份。且每年新的和严重的不良反应报告占比也在不断增加，见图（三）。从图中看出，虽然严重的报告数不断增加，但是维持在一个较低的水平（从2014年的5%上升到2020年的10%）侧面反映了我国实施药品不良反应监测在一定程度上降低了严重药品不良反应的发生。反观新的和严重的报告数的则维持在一个较高比例，在2018年甚至一度达到35%。这与我国20多年以来不断加强ADR网络报告系统建设关，使得不良反应报告完整、规范和迅速的地得到处理。
2.2我国不良反应报告的来源
分析我国2013-2020年的药品不良反应年度报告并得出统计图，如图（三）。由图可知在我国，我国不良反应报告数的近80%来自于医疗机构，且在不停的增加，到2019年已经占到全国88.1%，这与我国不断加强医疗机构内药物警戒体系的建设有关。衡量判断用药后产生的身体不适的反应是否是药物不良反应的主要人员仍然是医疗工作者，其能第一时间接触到临床资料并利用自己的专业知识进行上报。反观我国个人的报告比例逐年下降，到2020年仅剩下0.1%。一方面是因为个人并不具备一定的专业能力来进行不良反应的上报，但同时可以看出我国对于药物警戒的教育并没有普及到大众，此外，药物风险信息沟通渠道的不完善同样可能是造成这一状况的原因。
图三我国药品不良反应报告的来源
3.对于完善我国儿童用药药物警戒制度的建议
3.1变“被动”为“主动”，加强对儿童用药的主动监测
我国药品不良反应监测系统主要依赖于自发呈报监测系统，依赖于医疗机构的工作人员、患者、药品经营企业等发现药品的不良反应后填写“药品不良反应报告表”向当地的ADR机构或药品监督机构报告。虽然此种被动监测系统在长期运行中确实起到了效果，提高了我国药物不良反应的报告效率，但同时也存在的不少问题如漏报、报告内容不完善、报告随意性较高和报告表填写不规范等问题。尤其当儿童作为用药主体时，由于其语言能力不完善，对不良反应的症状无法及时准确的描述，因此很可能造成以上问题，此时将自发报告系统这一被动监测系统转变为主动监测系统就显得很有必要。为了进一步提升ADR监测能力和完善我国药物警戒的信息系统建设，国家药品监督管理局开发了基于医院HIS系统主动获取药械警戒信息的“中国医院药物警戒系统”（CHPS）即中国医院哨点系统。该系统通过辅助报告、主动监测等主要功能模块，可以解决上报过程中存在的漏报率高、报告及时性差、报告效率低等诸多问题。在面对儿童用药的药物警戒时可以充分发挥该系统作用，在儿童临床用药时可以利用其主动的数据监测系统来提高儿童用药的不良反应报告率，并与所建立的数据库进行比较分析有效避免药害反应的发生。其次在儿科应用时，应培养儿科医护人员对于该系统的熟练程度，熟练运用CHPS的辅助报告系统，使得报告准确规范及时，提高我国儿童用药的药物警戒工作质量。并且根据医护人员利用该系统进行报考的情况进行绩效考核，对于积极有效报告儿童用药ADR的给予一定的奖金激励，激发医护人员收集、报告药品不良反应的动力。建立有效的信息报告机制和数据收集系统是确保药物警戒工作及时高效的重要手段。
3.2健全我国儿童用药药品风险信息沟通机制
我国许多法规中对药品安全信息沟通的职责、内容、对象等作了相关要求，规定了不同主体应该承担的不同的药品风险信息沟通的义务。新《药品管理法》中规定“国家实施药物警戒制度”；《药品不良反应报告和监测管理办法》第六章则对药品不良反应警示信息的发布、沟通提出相关要求；我国在建立MAH制度后更要求，MAH承担药物警戒的主体责任，并与药品生命周期中各责任主体及个人等进行信息交流。但我国的药品信息交流沟通系统并不完善，也没有针对儿童这一特殊用药群体设置特殊的药品安全信息沟通机制。国家可以针对儿童用药设立独特药品安全风险信息的沟通渠道，发布“儿童药品安全风险信息沟通指南”，明确信息沟通的方式、具体内容、更新频率和质量控制要求等，将儿童用药的风险信息报告的渠道规范下来，并与前面的CHPS联系起来对信息和数据进行有效的整合和利用，提高我国儿童药品风险信息沟通的效率，完善我国儿童用药药物警戒制度。
3.3加快我国药物警戒负责人制度建设，儿童用药药物警戒可外包
《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》中明确了MAH应当设立药物警戒负责人来负责所上市药品的药物警戒工作，该“征求意见稿”对于药物警戒负责人的资质，职责和培训进行了详细的规定，明确了药物警戒负责人应进行的药物警戒工作。但考虑到儿童用药药物警戒的特殊性，还应当明确当药物警戒负责人负责儿童用药药物警戒时应当提高其工作标准，并作为药物警戒检查工作的重点。
此外该“征求意见稿”中明确了对于药物警戒委托双方所应承担的职责，其第三节“委托管理”中规定委托双方应当建立书面合同、受托方应具有进行药物警戒工作的能力和资质、药品上市许可持有人承担相应的法律责任等内容，对于儿童用药的药物警戒工作委托给第三方机构不失为一种新选择，部分药品上市许可持有人可能并不具备良好进行药物警戒工作的能力或独自开展药物警戒的成本过高。此时第三方药物警戒机构成为了更好的选择，第三方机构具有较强的专业性，其相关资质和能力也比较为优秀，若管理得当可以使得儿童用药药物警戒工作更好的开展。为保障药物警戒委托工作的良好开展，尤其是儿童用药药物警戒工作的委托，国家应建立相应的指导原则和指南，细化双方的职责和工作要求，更重要的是对于儿童用药的药物警戒国家药品监督管理机构不仅要进行定期监查，更要在重点监测的儿童用药高风险品种进行全面的飞行检查，确保儿童用药药物警戒委托工作的规范和有效开展，保证儿童用药安全有效。
3.4规范临床试验数据报告，加强药物警戒工作衔接
在临床试验方面，ICH为了加强对临床试验期间药品的药物警戒相继发布了一些指导原则，如E2A和E2B等。为了加快适用此类原则，国家药品监督管理局于2018年4月2日发布了《关于发布<药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序>的通知》,此文件的下达进一步明确了SUSAR的报告目的、范围和途径等要求，促进了我国临床试验药物警戒的进一步发展。儿童用药的局限性要求临床试验期间需要进行更严密更科学的监管，也需要临床试验药物警戒于上市后的药物警戒工作紧密衔接，SUSAR的规范化可以更好的挖掘在临床试验期间高风险药品和高风险人群，加强上市前后儿童药品的药物警戒工作的衔接。同时SUSAR也为儿童药品ADR的实时监测路径的完善提供数据支持。NMPA可通过建立数据库的方式来衔接临床试验期间和上市后的儿童药品的药物警戒工作，临床试验期间标准规范的SUSAR，可以作为建立数据库的数据基础，MAH在进行上手药物警戒工作时或其委托的药物警戒机构应该将此药品的药物警戒工作的数据接入该数据库。考虑到儿童这一用药群体特殊性，应将儿童药品置于一个较高的监测级别，并提高更新报告频率，每季度出具总结性报告，确保发现临床中发现的不良反应得到合理的分析，并为相似的药物的临床试验提供数据支持，减少儿童药品临床试验期间的发生率。此外，在组织机构的方面，我国应当设立专门和多部门协调的药物警戒机构，如分别设立临床试验期间药物警戒工作办公室和上市后药物警戒工作办公室的此类机构，来协调临床试验期间和药品上市后的药物警戒工作。
3.5以风险为导向，实行分级药物警戒
不同年龄段儿童，不同药物剂型在儿科临床上使用时药物风险是不同的。药物警戒是基于风险管理的，不同药物风险则意味着在儿童用药时需要实行分级的药物警戒来加强高风险药物的药物警戒来提高用药安全，适当减少低风险药品警戒工作来降低成本。针对儿童年龄段和剂型不同，划分高风险等级、中风险等级和低风险等级来进行药物警戒工作。例如在新生儿时期使用静脉滴注抗菌药物治疗时，应列为高风险等级，需要加大此类药物的药物警戒工作力度。而当学龄期儿童使用一般口服药物或较为安全的贴剂时，应当适当降低风险等级，减少不必要的工作，降低药物警戒成本。
结论
综上，我国药物警戒制度仍处于一个初步阶段，相关的法律规范和指导文件有待完善和发展，对于特殊群体如儿童用药的药物警戒还没有相关的指南文件指导药品上市许可持有人、医疗机构等开展药物警戒工作。我国药品监督管理部门应当结合我国的实际国情，探索出一条符合我国药品监管现状和未来发展的药物警戒体系，加快药物警戒指南文件和相关管理规范的出台。加强各方的药品风险信息沟通，完善药物警戒工作体系，在面对儿童这一特殊用药群体时能更加认真负责，实现在我国药监体制和药物发展现状下最优的风险管理，保证儿童用药的安全有效。
致谢
首先在此感谢我的论文指导老师，谢谢他为我一一解答论文开题、初稿等阶段所遇到的问题，在我进行论文研究的过程中孜孜不倦的提供帮助、解答疑惑。大学时光匆匆走过，回想起新生入学那天就仿佛发生在昨日。很感激学院对我的培养，为我提供舒适的学习环境和理想的大学生活。感谢所有老师的精心授课，不仅让我学习到了专业知识，更学会受益一生的工作方法和态度。常常问大学应该学到什么、学会什么，大学最重要的不仅仅是学会专业知识，而是更要学会专业的学习方法和学习态度，在这一方面我认为从老师身上能够学到，并且可以学的很好。在此，衷心感谢陪我度过大学时光的老师和同学们。
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