年产1亿支新冠肺炎口服液生产车间设计

　摘要：2020年新型冠状病毒在全球蔓延，至今形势依然严峻，在新冠肺炎的治疗方面中药制剂发挥了重大的作用。本设计顺应中国制造的新趋势，对中药口服液的自动化生产作了初步尝试。设计的车间主要由两部分组成，即中药的提取纯化车间和口服液生产车间。涉及乙醇的生产车间采取相应的防爆与泄爆措施，最大程度保证生产安全。车间整体划分合理，有效保证产品质量安全。车间长48m、宽48m、总高22.5m，总占地面积2304m2，洁净车间总面积为575m2。本设计选用自动化程度较高的制药设备，主要包括：密闭板式过滤机、洗烘灌轧一体机、隧道隧道式微波灭菌机、自动化包装联动线等，并确定相应的控制点及控制策略，基本满足初步的自动化生产。

　关键词：中药口服液；生产车间设计；自动化

1绪论

　　1.1设计背景

2019年12月，我国武汉相继出现了新冠肺炎病例，截至目前，全球现有累计确诊超1.5亿，累积死亡超370万，且病例数仍在不断增加。目前暂无治疗新冠肺炎的特效药，世界急需看到新的方案。中药或许能有更大的应用前景。

中医药学是中华传统文化的瑰宝，为中华民族的健康做出了巨大贡献。近些年来，世界对中国传统医药产生了极大的兴趣[1]，中药制药行业不断发展，各种剂型层出不穷，如：汤剂、滴丸剂、颗粒剂、注射剂等[2]。中药制药行业虽已成规模,但从其本质来看，局面仍然混乱。我国的中药产品与国外的相比，在质量标准和质量控制方面仍有较大的差距，其主要表现在：产品成分复杂、质量不稳定、质量控制技术落后、低水平重复严重、生产装备落后、技术集成度差等多个方面[3]。

　1.1.1国内外研究现状

国外的植物药制剂与中药虽有很大的区别，但就生产制造方面国外在植物药制剂的生产发展仍对我国的中药制剂的生产具有一定的指导意义。

德国植物药的剂型主要以胶囊剂和片剂为主，处方相对单一。德国植物药制剂的生产中已广泛采用了现代化生产设备、前沿的分析检测手段和先进的检测设备，且大多以“标准浸膏”作为投料，保证了成药指纹图谱的稳定性。

汉方药是日本化的中国传统医学。日本汉方制剂的生产自动化和机械化的程度高，并发展了与其生产相适应的管理体系，这使得汉方药制剂生产处于世界药品生产的第一梯队。

我国的中药产业整体还相对落后，在自动化、质量控制以及管理体系方面都与国外还有较大差距。为此，xxx正式出台了首个国家中医药发展规划[5]，着力提升中药品质，以提升国际市场竞争力。

　1.1.2质量控制的发展

程跃[6]提出质量控制的问题存在于三个方面：生产质量控制手段单一多采用人工观察和离线检测的方法,部分质量指标和关键过程参数没有实现在线测量；在控制策略上，多采用简单的通断控制和常规控制，部分工段采取人工操作，缺乏先进的控制策略；控制网络以单机自动化为主，没有结合中药生产作为一个整体的特点实现整个网络的优化及控制。

对于在线测量的问题，软测量技术能有效应对。早在1978年，过程控制专家McAvoy提出软测量技术具有十分广阔的实际应用场景[7]。随后，Rivera提出了基于数学模型结合神经网络建模技术的软测量模型[8]。Desai、Badhe等利用支持向量机对制药设备分批进料的问题进行了软测量建模[9]。国内江洪[10]通过对竹叶、葛根中黄酮类物质常规浸取的研究，建立了植物有效成分常规浸取的软测量模型，该模型可较好地描述植物有效成分常规的浸取过程。YuLuo等[11]建立了党参醇沉上清液中多指标的快速近红外光谱分析法，实现党参醇沉中间体的实时放行检测。

在控制策略上，丁洪涛[12]等提出的具有人工智能的模糊自适应PID控制，通过分析实施的设备运行情况，基于模糊控制规则对PID调节的各个参数实现在线修正，从而提高了产品质量的一致性。

在控制网络方面，程跃针对大多数中药制药企业现有设备状况，对设备集成方案进行了研究，设计了自动化控制系统。

1.2产品简介

（1）功能主治

和解少阳，化湿解毒。用于新型冠状病毒感染肺炎疑似、临床诊断病例及确诊病例治疗，在换洁发热、乏力、干咳、腹泻症状方面效果明显。

（2）处方

柴胡100g，黄芪50g，法半夏50g，党参75g，瓜蒌50g，槟榔50g，草果75g，厚朴75g，知母50g，白芍50g，甘草50g，陈皮50g，虎杖50g。

上述处方量药材经提取、固液分离、浓缩、醇沉、浓缩，可配制1000mL药液。

1.3设计内容

完成年产1亿支新冠肺炎口服液生产车间设计，要求绘制制剂车间带控制点的工艺流程图，符合GMP的车间平面布置图，撰写工艺设计说明书。

生产制度：年工作日：250天；生产班次：两班、8小时/班；生产方式：间歇式生产。

　1.4设计规模及原则

1.4.1设计规模

表1.1产品名称及规模

1.4.2设计原则

(1)严格执行防火、防爆、防尘、防腐、防雷、防静电、安全、卫生、环境保护等国家颁布的规范法规和标准，对于本次设计要着重考虑使用乙醇时防爆区域的布置以及防火分区的划分。

(2)生产中提取车间管路错综复杂，使用的罐体较多，因此在布置时功能区模块化不仅使车间内部更齐整美观，也便于车间内部的管理及维修。

(3)遵循EHS管理体系，人性化安全生产。安全卫生方面，三废集中安全排放。做到对环境影响最小，对人类健康影响最小，安全系数最大。

(4)为了更好地实施管理，创造良好的环境条件，满足本项目的使用功能、防火卫生等要求，本次设计要求车间建筑总高度小于24m。

(5)工艺设计应体现健康、安全、环保和节能的理念，应尽可能缩小洁净区面积，降低运行成本。车间运作实现机械化、自动化，工艺设备和物料运转设备应具有良好的人机工程设计，可有效降低工人劳动强度，实现高效率生产。

(6)车间主要功能区主要包括生产、设备动力(只需进行布局，留出与设计规模相匹配的空调机房、循环水泵房、车间配电室等功能间)、生产辅助设施及车间办公、更衣等。通过分区域布置，使功能区分工明确、人物流路线合理，满足GMP规范要求。车间布置应考虑管理的便利性，避免不必要的洁净区进入。

(7)原辅料、食用酒精有厂区仓储设施集中提供，厂区动力中心提供0.8MPa蒸汽和10kV电缆进线，容量能满本车间的需求，压缩空气、真空系统在车间内配套。

(8)本次设计范围为提取车间、口服液车间。前处理车间、乙醇回收车间、动力中心、办公质检楼及总体工程不在本次涉及范围。

　2工艺说明

　　2.1生产方法

中药饮片从四层投至三层的提取罐中，加入足量的饮用水提取两次，混合两次的提取液，过滤除去大颗粒杂质后，将滤液通至醇沉罐，加入定量的乙醇，搅拌后静置23小时。固液分离后，将液相浓缩至10%后，加入定量的辅料，搅拌，过滤后即得口服液。经灌装、轧盖、灭菌、检漏、灯检、贴标、装盒、外包后即制得口服液成品，转入库房待检。具体的工艺流程图如图2.1：

图2.1工艺流程图

　　2.2工艺流程

　　2.2.1提取工序

按比例称取的1571.11kg中药饮片从四楼的投料口加料到提取罐R0101中，罐内加入15711.11kg的饮用水，打开蒸汽阀门，控制蒸汽流量使得提取罐中的药液保持微沸2.5h，完成第一此提取后，将提取液引入到密闭板式过滤机M0104中过滤，滤液经离心泵P0105进入储罐V0106暂存。过滤完成后再向提取罐加入12568.89kg的饮用水，微沸状态再次提取2h。提取完成后提取液经过同样过滤设备处理后暂存与储罐V0106中待下一工序使用。提取罐中的药渣和滤渣经过全自动运渣车X0107压缩后运至出渣口将药渣转移至运渣车L0108送至市政中心处理。启动在线清理程序对设备进行清理，清理完成后待下一批次使用。

　2.2.2第一次浓缩工序

将储罐V0106中的滤液分次加入到双效浓缩器X0202中，待浓缩器中的滤液到达设定的液位时，关闭储罐出口阀XV202。打开真空泵将一效、二效蒸发器的真空度分别抽至0.09Mpa、0.03Mpa，打开蒸汽入口阀XV207，通入0.3Mpa的水蒸气对浓缩器进行加热，一效蒸发器中的汽化的液态水作为二效蒸发器的热源，浓缩过程中的水蒸气经冷凝之后由双效浓缩器的冷凝器底部排出。将所有滤液浓缩至进液量体积的10%，即完成一次浓缩。启动离心泵将滤液抽至储罐X0203待下一工序备用。

　2.2.3醇沉工序

将浓缩液通入到醇沉罐R0302中，根据回收乙醇的浓度调节新鲜乙醇与回收乙醇的出液阀XV303、XV302的开度，使得醇沉罐中混合液的乙醇浓度的为60%。启动电机搅拌15分钟、静置23小时后，醇沉液经离心泵P0303，至于储罐V0306中暂存，根据实时监控的上清液的浑浊情况调节醇沉出液管调节阀，待出液浑浊之时关闭出液阀XV304。启动醇沉罐的搅拌机，将沉淀松散，打开醇沉罐的出渣阀XV305，启动离心泵，将浑浊液抽至密闭板式过滤机中进行过滤操作。待过滤操作结束时，启动清洗程序，完成醇沉罐的清洗。

　2.2.4第二次浓缩工序

具体的操作步骤与之前的浓缩工序相同，但是浓缩的终点不同。此工序的浓缩终点是浓缩液密度未1.12g/cm3。(5)配液工序

分别称取清理过外包装的辅料，即单糖浆101.36kg和山梨酸2.03kg，转运至配液区，启动搅拌机，将辅料加入到配液罐X0502中。混合均匀后，将配好的药液经离心泵P0503暂存与储罐V0504中。将阀门调整至初始的位置，启动清洁程序。

　　2.2.5微滤工序

储罐V0504中的药液依次经过微滤设备X0602、微滤设备X0603进行0.45微米的粗滤和0.1微米的精滤，完成药液最后的过滤工序，滤液经离心泵P0604转运到储罐V0606暂存。

　　2.2.6洗烘灌轧工序

将进行过物料清洁的内包材运至洗烘灌轧区，口服液玻璃瓶经过理瓶后，由传送带将其送入洗烘灌轧一体机X0701中，打开储罐V0606的出液阀，并将灌装的液位维持在设定位置。一批次灌装完成后即进行复位以及清理程序。

　2.2.7灭菌工序

将轧盖好的口服液瓶子运用传送带运输到微波隧道灭菌机X0801进行3分钟的微波灭菌经冷却后进入下一工序。

　2.2.8灯检检漏与包装工序

冷却的口服液经检漏灯检一体机X0901检验后，经贴标机X1001、包装联动线X1002、装箱机X1003以及封箱机X1004的处理后即可得到待检成品。

　　2.3工艺及质量控制

　　2.3.1主要工艺控制

（1）提取工序的控制方案：

①生产前检查：检查生产设备的状态时候符合生产；确定各个设备的阀门都处于正确的初始状态，如发现有不符合初始状态的阀门或设备，暂停生产，当即通知相关人员进行现场排查，调整无误后方可进行生产输入设定参数，进行生产。

②投料：打开提取罐R0101的进料口，启动投料筒使其自动对齐进料口，确认对其之后，将定量的中药饮片从四层一次性投下。启动投料筒的自动收缩程序，关闭进料口。打开饮用水入口阀XV102，通入设定量的饮用水后自动关闭饮用水入口阀XV102。

③通入蒸汽：打开冷却水调节阀XV104，自动调节流量至设定值。打开蒸汽阀XV101，当提取罐内温度到达设定温度之时调节蒸汽阀XV101保持提取罐内液体保持微沸，并开始计时。在开始通入蒸汽的时候由于加热夹套的壁面温度与蒸汽温度相差较大，加热层内容易产生大量的冷凝液，此时应打开蒸汽疏水阀门XV108，排出过多的冷凝液。当两个温度计的值相差2℃时候，启动提取罐内的循环泵P0105，控制温度差在1℃之内。

④出液：提取2.5h后，关闭蒸汽入口阀XV101，停止通入蒸汽。打开出液阀XV109排空提取罐内的提取液，若出液口出现堵塞，则关闭储罐进口阀XV113，打开压缩空气入口阀XV115，对提取罐的出液口进行反向冲洗，冲洗5s后，关闭压缩空气入口阀，打开储罐V106入口阀，继续进行出液操作，待出液管道中的目镜中无液体时，关闭储罐入口阀。

⑤第二次提取：重复提取工序的操作。

⑥出渣：第二次提取完成后，关闭出液阀XV109，调动出渣小车到出渣口，打开压缩空气入口阀XV106通压缩空气，打开提取罐的出渣口，清空提取罐中的药渣。卸渣完成后，关闭出渣口，关闭冷却水入口阀XV104。

⑦清洗：打开清洗液入口阀XV103，通入适量的清洗液，对提取罐内部进行彻底冲洗。冲洗完成后，打开出液阀XV111，将清洗液排空。完成清理操作。

（2）浓缩工序：

①生产前检查：与提取工序的检查内容和方法一致。

②进料：系统自检通过之后，系统自动开启真空阀XV201，开启提取液储罐出液阀XV202、提取液进料总阀XV104及一效进料阀XV205、二效进料阀XV206，开始进料，药液到达设定液位LRS201、LRS201时，停止进料。在浓缩过程中，蒸发室液位升至设定的高液位处时，停止进料。在浓缩过程中，蒸发室液位降至设定的低液位处时，自动开始进料到高液位处，如此重复进液，直至提取液储罐无液体提取液储罐的液位计LRS102检测不到液体，则判定进液完毕。关闭进料阀门XV102、XV104、XV105、XV106和泵P0201。

③真空控制：通过压力指示PRC201、PRC202控制真空调节阀XV201自动调节阀门开度，使一效蒸发室压力为0.02MPa，二效蒸发室真空度为0.009MPa，控制真空度稳定在规定范围内，防止真空度波动较大，致使药液出现爆沸、跑料现象。

④温度控制：进料完毕且真空度稳定在设定值后,打开蒸汽进口阀XV201，通入0.3MPa的蒸汽进行加热，加热过程中蒸汽调节阀XCV201自动调节加热蒸汽阀门开度，对浓缩液升温至66℃，开始蒸发浓缩。升温前期需适当开启疏水旁通阀XV208排放蒸汽冷凝水。浓缩过程中，通过控制加热蒸汽阀门开度，保证浓缩过程中温度的稳定。

⑤蒸发浓缩：真空度达到设定要求和温度达到设定值时，蒸发室内药液呈喷雾状态，开始蒸发浓缩。在浓缩过程中，对真空度PRC201、PRC202和温度TIC201、TIC202均进行稳定控制，使药液处在最佳蒸发状态。当蒸发室内药液蒸发到最低液位时，自动进行补料。浓缩过程中，当温度、真空度及液位控制超出设定范围值时，系统发出警报。

⑥集液器出液：蒸发过程中，打开冷凝器的冷却水进阀XV211，对蒸发出来的水蒸气进行冷却回收。集液器配有液位计LRS203，当液位到达设定高液位时，关闭集液器内上下隔断阀，开启集液器底阀XV212排放冷凝液。集液器液位降至设定低液位时，关闭集液器底阀，继续进行集液。此过程收集得到冷凝水，经处理后可做饮用水重复提取使用。

⑦消泡：浓缩过程中，系统通过泡沫点IIT201、IIT201检测罐内药液泡沫。当泡沫上升至设定高度时，开启排空阀XV209、XV210，降低蒸发室内的真空度，进行消泡。

⑧浓缩终点控制：进料结束后密度检测器DI201、DI202对实时对药液密度进行检测，当药液浓缩至设定密度范围值时，关闭真空阀XV201和蒸汽入口阀XV207，开启排空阀XV203，停止浓缩。

⑨浓缩液出液：关闭蒸汽进阀，停止加热；关闭真空阀，开启排空阀，当真空度降为0之后，开启位于加热室底部的浓缩器底阀XV205、XV206，开始浓缩液出液，将浓缩液转移至储罐V0204暂存。

⑩清洗：出液结束后，打开清洗水进阀XV216、XV216、XV216,一效底阀XV205、二效底阀XV206和改变排污阀XV203流向。清洗水从蒸发室顶部的管道进入对仪器进行清洗，清洗计时到设定参数，自动闭清洗水进阀，排净废水后，关闭排污阀。再开启饮用水阀，加至设定水位，开始抽真空、升温至设定范围，进行设备动态运行清洗一定时间后排污。清洗3次，浓缩器的清洗程序结束。

具体工艺流程及控制点见带控制点的工艺流程图（附录一）。

　2.3.2质量控制

实际的控制模型的确定是要以实际的生产工序产生的数据为基础建立的，即模型基于数据。对于此次车间设计，并不能在开始生产的阶段就运用先进的机器学习对提取、浓缩、醇沉过程进行建模。故前期的生产质量控制方法还是以遵守生产原则的操作为主，随着生产真实数据的积累，可以通过中药制药CIPS对整个车间进行系统控制。

　3生产制度

　　3.1基本依据

（1）年工作日：250日。

（2）生产班次：醇沉岗位3班/天，其他岗位2班/天。

（3）生产方式：间歇生产。

　3.2生产计划

本设计的生产任务是年产1亿支新冠肺炎口服液，每支10mL，生产250日。每天的生产1×109/250=4×106mL。每天两批，每批则生产4×106/2=2×106mL。根据任务书的工艺要求与生产量的要求，本设计的生产车间设计的排班计划如下表：

具体生产车工艺排班见甘特图（附录二）。

　4物料衡算

　　4.1物料衡算基准

此次生产属于间歇生产，物料衡算以批为单位进行计算。

　4.2计算过程

　　4.2.1基础数据

年产1亿支新冠肺炎口服液，年工作日250天。每天生产两批，每批生产1×109/250/2=2×106mL。各个工序的损耗率如下表：

根据处方775g中药饮片可配制1000mL药液，为满足每批的生产需要则需将中药饮片量放大2×106/(1000×(1-0.4)×(1-0.6)×(1-0.1)×(1-0.1)×(1-0.1)×(1-0.05))=2027.24倍进行计算。物性参数：单糖浆密度为：1.30g/mL，山梨酸的密度为：1.204g/cm3。

　　4.2.2具体过程

（1）提取工序

①进料：

中药饮片：775×2027.24=1571.11kg

第一次提取用水：1571.11×10=15711.11kg

第二次提取用水：1571.11×2=12568.89kg

总计：1571.11+15711.11+12568.89=29851.11kg

②消耗：

干药渣：1571.11×0.8=1256.89kg

药渣含水量：1571.11×2=3142.22kg

总计：1256.89+3142.22=4399.11kg

③出料：

提取液：29851.11-4399.11=25452.00kg

（2）浓缩工序

①进料：

提取液：25452.00×1.00=25452.00L

进料总量：25452.00L

②消耗：

水：25452.00×(1-0.1)=22906.80L

损耗总量：22906.80L

③出料：

浓缩液：25452.00×0.1=2545.20L

出料总量：2545.20L

（3）醇沉工序

①进料：

浓缩液：2545.20L

95%乙醇：0.6×2545.20/(0.95-0.6)=4363.20L

进料总量：2545.20+4363.20=6908.40L

②消耗：

固体析出物：1571.11×0.2×0.075=23.57kg

析出物中价夹带的药液：23.57×7/3=54.99kg

损耗总量：23.57+54.99=78.56kg

③出料：

醇沉液：6908.40-54.99/1=6853.41L

出料总量：6853.41L

（4）浓缩工序

①进料：

醇沉液：6853.41L进料总量：6853.41L

②消耗：

蒸发量：6853.41L-1571.11L=5282.30L

损耗总量：5282.30L

③出料：

浓缩液：1571.11L出料总量：1571.11L

（5）配液工序

①进料：

浓缩液：1571.11L

山梨酸：2027.24×0.001=2.03kg

单糖浆：2027.24×0.05=101.36kg

水：2027.24-1571.11-2.03/1.204-101.36/1.3=376.47L

进料总量：2027.24L

②损耗：0mL

③出料：

口服液：2027.24L

（6）过滤工序

①进料：

口服液：2027.24L

②损耗：

口服液：2027.24×0.004=8.11L

③出料：

口服液：2027.24×(1-0.004)=2019.13L

（7）灌装轧盖

①进料：

口服液：2019.13L

②损耗：

口服液：2019.13×0.006=12.11L

③出料：2019.13×(1-0.006)=2007.02L

（8）灭菌工序

①进料：

口服液：2007.02L

②损耗：

口服液：2007.02×0.001=2.01L

③出料：

口服液：2007.02×(1-0.001)=2005.01L

（9）检漏灯检

①进料：

口服液：2005.01L

②损耗：

口服液：2005.01×0.001=2.01L

③出料：

口服液：2005.01×(1-0.001)=2003.00L

（10）贴签工序

①进料：

口服液：2003.00L

②损耗：

口服液：2003.00×0.001=2.00L

③出料：

口服液：2003.00×(1-0.001)=2001.00L

（11）外包工序

①进料：

口服液：2001.00L

②损耗：

口服液：2001.00×0.0005=1L

③出料：

口服液：2001.00×(1-0.0005)=2000.00L

4.2计算结果

物料衡算的最终结果以物料衡算框图的形式体现（见附录三）。

5能量衡算

　　5.1能量衡算目的

本次设计能量衡算的主要目的是为了确定生产过程的热负荷，同时计算蒸汽和冷却水的用量，为合理利用能源提供依据。

　5.2能量衡算依据

当内能、动能、势能的变化量可以忽略且无轴功时，根据能量衡算定律可得出热量平衡方程式：Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6

式中，Q1为物料带入设备的热量，kJ；Q2为加热剂或冷却剂传给设备或所处理物料的热量，kJ；Q3为过程热效应(放热为正；吸热为负)，kJ；Q4为物料离开设备所带走的热量，kJ;Q5为加热或冷却设备所消耗的热量，kJ；Q6为设备向环境散失的热量，kJ。热量衡算的目的是计算出Q2，从而确定加热剂或冷却剂的量。

5.3能量衡算过程

（1）提取

物料带入设备的热量：

Q1=M水Cp水T1+M中药饮片Cp中药饮片T1

=28279.98×4.2×25+1571.11×1.72×25

=3036955.63kJ/批

过程热效应：

升温段无近似看作无过程热效应则Q3=0。

物料离开设备所带走的热量：

Q4=M水Cp水T2+M中药量Cp中药量T2

=28279.98×4.2×100+3145.37×1.72×100

=12418595.24kJ/批

加热设备所消耗的热量Q5、设备损失的热量Q6

根据经验Q5+Q6一般为Q4+Q5+Q6的10%，即Q5+Q6=Q4

则Q5+Q6=×12418595.24

=1379843.92kJ/批

需要的加热量：

Q2=Q4+(Q5+Q6)-Q1-Q3

=12418595.24+1379843.92-3036955.63-0

=10761483.53kJ/批

保温段加热量Q2’：

保温过程中高压蒸汽的放热量用于提取罐内的汽化过程，假定会流量为溶剂体积的25%，则

Q2’=0.25M水△Hm水

=0.25×28279.98×2258.4

=15966876.71kJ/批

饱和蒸汽消耗量：

W=(Q2+Q2’)/((H-Cptw)η)

=(10761483.53+15966876.7)/((2168–4.25×(134-100))×0.95)

=13904.18kg/批

换热器冷却水用量：冷凝水带走的热量等于提取液蒸发所吸收的热量即：

W冷凝水1=M回流蒸汽r/(Cp(t2-t1))

=(2/7)×28279.98×2258.4/(4.174×(45-25))

=218589.59kg/批

（2）提取浓缩

假定浓缩液的温度为25℃，第二效的加热源头来自于第一效的蒸汽，假定两效的处理量相同。双效浓缩第一效的真空度为0.07Mpa，这里忽略溶质对提取液的沸点影响。第二效的真空度为0.09Mpa

物料带入设备的热量：

Q1=M水Cp水T2+M中药提取物Cp中药提取物T2

=25137.78×4.2×25+314.22×1.72×20

=2640547.82kJ/批

过程热效应：

Q3=-M水△HM水

=-(22906.8×0.997)×2335.3

=-53333767.29kJ/批

物料离开设备所带走的热量：这里假定密度为988.03g/cm3

Q4=M水Cp水T2+M中药Cp中药T2

=((25137.78-22906.08)×0.988)×4.2×70+314.22×1.72×70

=648716.82kJ/批

加热设备所消耗的热量Q5、设备损失的热量Q6，

根据经验Q5+Q6一般为Q4+Q5+Q6的10%，

即Q5+Q6=Q4则Q5+Q6=×648716.82=72079.65kJ/批

需要的加热量：

Q2=(Q4+(Q5+Q6)-Q1-Q3)/2

=648716.82+72079.65-2640547.82+53333767.29

=25707007.97kJ/批

饱和蒸汽消耗量：

W=Q2/((H-Cptw)η)

=25707007.97/((2738.5–4.18×(134-100))×0.94)

=10533.1kg/批换热器冷却水用量：

冷凝水带走的热量等于提取液蒸发所吸收的热量即：

W冷凝水=M回流蒸汽r/(Cp(t2-t1))

=(2/7)×22906.8×2335.30/(4.174×(45-25))

=183086.63kg/批

（3）醇沉浓缩

物料带入设备的热量：

Q1=ρ乙醇V乙醇Cp乙醇T2+ρ水V水Cp水T2+M中药提取物Cp中药提取物T2

=0.79×4112.05×2.42×25+1×2596.04×4.2×25+290.66×1.72×25

=481618.01kJ/批

过程热效应：

Q3=-ρ水V水△HM水-ρ乙醇V乙醇△HM乙醇

=-1×1170.25×2357.50-0.79×4112.05×859.32

=-5550382.15kJ/批

物料离开设备所带走的热量：

Q4=ρ水V水Cp水T2+M中药提取物Cp中药提取物T2

=1×1425.78×4.2×60+290.66×1.72×60

=389292.67kJ/批

加热设备所消耗的热量Q5、设备损失的热量Q6，

Q5+Q6=Q4

=×389292.67

=43254.74kJ/批

第二次提取过程所需加热量

Q2=(Q4+(Q5+Q6)-Q1-Q3)/2

=389292.67+43254.74-481618.01+5550382.15

=2750655.78kJ/批

饱和蒸汽消耗量：

W=Q2/((H-Cptw)η)

=2750655.78/((2738.5–4.18×(134-60))×0.94)

=1204.62kg/批

换热器冷却水用量：

冷凝水带走的热量等于提取液蒸发所吸收的热量即：

W冷凝水=(M冷凝水r水+M冷凝乙醇r乙醇)/(Cp(t2-t1))

=×(1×1170.25×2357.50+0.79×4112.05×859.32)/(4.174×(45-25))

=18996.45kg/批

　6设备选型

　　6.1概述

　　6.1.1工艺设备选型的目的

工艺流程设计是制剂车间设计的核心，而工艺设备选型与设计是工艺设计的主体之一。先进工艺流程能否实现，取决于所设计的设备是否与工艺相适应。

　6.1.2工艺设备选型的任务

设备工艺设计选型是在工艺计算基础上，确定车间内所有工艺设备的台数、型式和主要尺寸。据此编制工艺设备一览表（见附录四），并为下一步车间布局设计以及其他非工艺设计项目提供足够的相关条件，为设备的订购、安装等提供必要资料。

　6.1.3工艺设备选型的原则

本设计的任务是经可能从多种中药饮片中保留更多的有效成分制备能抗击新馆肺炎的口服液。设备不同，其生产能力、操作可靠性、产品成本和药品质量也会不同。因此，在选择设备时，应贯彻先进可靠、高效节能、经济合理、系统最优等基本原则：

(1)满足GMP要求：设备设计、选型、安装、改造和维护等都应严格遵循GMP的需求；尽可能的减少交叉污染、混淆和差错等风险，便于操作维护，方便清洁、消毒和灭菌。

(2)满足工艺要求：选择的设备应具有适宜的生产能力；经过该设备的产品质量应符合要求；设备的生产能力、产品质量稳定可靠；此外，还应具有在线检测产品质量的功能，能够及时得到所得产品的数据，从而及时改善工

艺。在本设计中，选用的设备能够满足任务书所规定的生产需求。(3)满足设备结构要求：强度合理；刚度足够；耐腐蚀性良好；密封性可靠；操作维修性良好。(4)满足技术经济指标要求：生产强度适当；消耗系数小；设备价格合理。

　6.2选型过程

　　6.2.1主要依据

设备的选型主要依据各个工序的批处理量的大小，具体每一工序的储量见下表：

　6.2.2主要过程

（1）提取罐选型

①确定设备类型：提取是中药提取车间的核心之一，现在生产中提取装置常采用多功能提取罐，其特点是全密闭的循环系统，可实现提油、蒸制、回收溶剂等溶剂使用后直接冷凝回收、循环使用，可节省10%以上的溶剂用量。本次设计采用直筒式，主要优点是出料阻力小，出渣顺畅，结构简单、制造成本低。

②粗选设备：由物料衡算的结果可知，最大的处理量为17.28t，其中水的体即为15.71m³，设中药饮片的密度为0.6g/cm3则中药饮片的体积为：1571.11/0.6=2618.57L=2.62m³，将装填系数设定为0.65，则所需提取罐的总容积必须大于(15.71+2.62)/0.65=26.2m³。本次选择了温州雨润机械科技有限公司生产的直筒型多功能提取罐，具体参数入下表。

③设备校核

容积校核：暂定选择5台此型号提取罐，每台体积装填体积为：

18.33/5=3.67m³，对应的装填系数为3.67/6=0.61<0.65，符合要求。

换热能力校核：提取液从25℃加热到100℃，加热蒸汽由134℃冷却至100℃，平均传热温度为：((134-100)+(100-25))/2=54.5℃。

由能量衡算结果可知提取过程中每批的物料所需的加热量为26728360.23kJ，每台设备运行4.5h，则提取罐的传热功率为：

Q=26728360.23×1000/(5×4.5×3600)=329979.76W。

传热系数取经验值700W/(K×m2)，则提取工序每台设备所需的传热面积：

A=329979.76/(700×54.5)=8.65m2。

每台设备的传热面积均为11m2>8.65m2，故选用的提取罐可以符合生产要求。

（2）浓缩罐

①选择设备类型

蒸发浓缩器的常用设备为单效浓缩器和双效浓缩器。双效浓缩器采用负压外加热自然型循环式的蒸发方式，两效同时蒸发，二次蒸汽得到使用，耗能总量与单效浓缩器相比降低。此次浓缩器的选择的是杭州惠合机械设备有限公司生产的DH-Ⅱ型双效浓缩器。

②粗选设备

提取液的浓缩过程：每批处理量为：25452L即25.5m³。每批蒸发量为：22906.80L。选用DH-Ⅱ2000型双效浓缩器，蒸发量为1500kg/h，故需要22906.80/4.5/1500=3.4故选用4台以满足生产需要。

醇沉之后的浓缩过程：

乙醇的蒸发速度比水快。这里假定醇沉之后的浓缩速度为2000kg/h每批处理量：16853.41L，蒸发量为5282.30L，故需要5282.30/3/2000=0.88故选用1台DH-Ⅱ2000型双效浓缩器才能满足醇沉之后的浓缩操作。

（3）醇沉罐

①选择设备类型

醇沉罐的类型主要按照搅拌方式区分有气动搅拌和桨叶搅拌。前者使用大量的空气，空气排放时带出乙醇气，使乙醇损失较大。从安全以及环保的角度选择洁科不锈钢设备有限公司生产的JC型醇沉罐。

②设备数量

每批处理量为：6908.40L，选用JC-6000型醇沉罐，最大容积为6000L，装填系数为0.65即实际装填3900L。则需要6908.40/3900=1.77台，故选用2台即可满足一批的生产需要，一日两批，所需的醇沉设备总数量为4台。

（4）过滤器

①选择设备类型

常用的过滤设备都可以满足过滤要求，但考虑到大多数过滤设备都不具备自动出渣功能，劳动量大，所以此次过滤设备选择石家庄本通过滤设备有效公司生产的立式密闭板式过滤机，在满足过滤需求的同时，具有自动排渣的功能，适合自动化生产，减少劳动量。

②设备数量

未过滤的提取液中含有大量的固体颗粒，不适合暂存于储罐中，第一次提取之后，30分钟后就要进行第二次提取的加水过程，故提取液的过滤需在第一次出液完成后就完成第一次过滤或即将完成第一次过滤。提取后的过滤工序每批最大处理量为17282.22kg的混合液，过滤工序处理0.5h，则选用CBT-GBL-36型密闭板式过滤机，选用2台即可满足提取后的过滤工序需要。

醇沉后的过滤工序每批处理量设定为沉淀量的三倍即78.56×3=235.7kg，处理时间为0.5h，选用1台CBT-GBL-4型密闭板式过滤机即可满足醇沉后过滤的生产需要。具体参数如下：

（5）配液罐

①设备类型的选择

常用的配液设备按搅拌方式可分为两类：磁力搅拌和机械搅拌。前者的最大优点是没有泄漏污染的可能，较机械搅拌的配液罐更安全卫生，但其规格太小不适合大批量的生产。综合考虑此次选择安徽祥派机械制造有限公司生产的PYG型配液罐。

②设备数量：

配液工序每批处理量为：2027.24L，考虑到处理混合时间很短，故可安排2027.24/0.7/3000=0.96，故选用1台PY-3000稀配罐处理时间为0.5h即可满足生产需要。

（6）微滤设备

①设备类型的选择

选用温州市永康机械科技有限公司的YGLQ型微孔膜筒式过滤器及杭州伽诺过滤技术有限公司的JARO-FT68聚四氟乙烯滤芯，该滤芯介质为聚四氟乙烯膜性能优异，有广泛的化学适用性、生物安全性及热源控独特的疏水性和亲水性，能达到更好的过滤效果。

②设备数量

已知使用JARO-FT68聚四氟乙烯滤芯1μm进行粗滤时过滤流量为25L/min，使用JARO-FT68聚四氟乙烯滤芯0.45μm进行精滤时过滤流量为18L/min。每批处理量为：2027.24L，处理时间为2h，则2027.24/(18×2×60)=0.94组，即需要两台微孔膜筒式过滤器，一台粗滤，一台精滤。具体的参数如表：

（7）洗烘灌轧一体机

①设备类型的选择

口服液包装设备选用上海圣灌机械设备有限公司生产的SGKGZ-16型口服液洗烘灌轧生产联动线。洗瓶、烘干一体机和灌装封口一体机所组成，可自动完成口服液瓶的洗瓶、烘干、灌装和封口等操作，减少人工操作。

②设备数量：

每批处理量为201913瓶，每批工作7小时，生产能力规定300瓶/分，则需201913/7/60/300=1.6故选用2台即可满足每批的生产需要。

（8）灭菌设备

①设备类型的选择

为减少因高温导致的成分损失，采用微波灭菌设备，此次选用的是山东立威微波设备有限公司生产的BY-60型微波隧道灭菌设备。此设备每小时最大处理量为500L。

②设备数量：

灭菌工段每小时处理量为：300×2×60/100=360L<500L，则理论上需要1台即可满足生产需要，但根据相关文献[13][14]的报道，微波灭菌设备再使用过程中需每4小时停机30分钟以保护设备，故此工段实际需要2台微波灭菌设备。设备参数如下：

（9）灯检检漏设备

①设备类型的选择

此次设计选用湖南正中制药机械有限公司生产的JAYL400型灯检检漏一体机。该设备的工作原理为利用机器视觉原理对药液中的可见异物进行排查，后通过对产品施加高频高压电流，判断是否存在微孔和裂纹。检测完成后，不合格品被自动剔除。

②设备数量的确定

此工序每分钟处理量为：300×2=600支。JAYL400型灯检检漏一体机检测速度为400支/分钟，故选择2台即可满足生产需要。

设备参数如下：

（10）贴标机

①设备类型选择

此次设备选用东莞市欧尚自动化设备科技有限公司生产的AS-C05型贴标机，该设备运作简单，具备喷码、自动上料、收料、贴签，有着无物不贴标，无标自动校准和自动检测功能。

②设备数量

每分钟处理600瓶，每台设备处理速度设定为300瓶/分，为满足每批的生产需求需要2台此设备。

（11）自动装盒联动线

①设备类型选择

此次设备选用的是浙江瑞安华联药机科技有限公司生产的DPB360JV-ZHJ200口服液专用泡罩包装及自动装盒联动生产线，自动化程度高，操作简便，全封闭外罩使其具有较高的安全性能。

②设备数量

此设备的最大生产能力为200盒/min，实际的生产需求是60盒/min故一台此设备即可满足生产需要。

（12）装箱机

①设备选型

此次设计选用大连佳林制造设备有限公司生产的JTRB-120ZX型自动装箱机，该设备自动化程度高，自动装箱机具有自动感应装配终点功能，具有无盒不装，错误报警功能。箱外具备相应的机械固定装置，箱内具备纸盒装箱导轨。纸盒入箱完毕后，系统自动将纸箱输送至封箱段，完成定位功能。

②设备数量：

每批处理量为：20000盒。20000/(60×480)=0.7h，故需要一台即可满足生产需要。选用1台ZFX5050Z即可满足生产需要。具体参数如下：

（13）封箱机

此设备选择的是浙江鼎业机械设备有限公司生产的FXC5050A型封箱机。每批处理量为：2000×1000/10/5/2/10/20=100箱，故选用1台FXC5050A即可满足生产需要。具体参数如下：

6.3选型结果

本设计的主要生产设备见设备一览表（附录四）

　7车间布置

　　7.1布置依据

(1)有关的设计规范和规定：

《药品生产质量管理规范》(2010版)

《建筑设计防火规范》(GB50016—2014)

《医药工业结净厂房设计规范》(GB50457—2008)

《洁净厂房设计规范》(GB50073—2013)

(2)有关的设计基础资料：车间布置设计是在工艺流程设计、物料衡算、能量衡算和工艺设备选型之后进行的，因此已具备下列设计基础资料：

①不同深度的工艺流程图，如带控制点的工艺流程图(PID)；

②物料衡算、热量衡算的计算资料和结果；

③工艺设备选择和设计结果，如工艺设备一览表；

④其他相关资料，如车间人员组成情况，水、电、汽等公用工程情况，厂房情况等。

　7.2布置原则

　　7.2.1厂址选择及总平面布置

《医药工业洁净厂房设计标准》规定[15]：厂房应远离厂区污染区域及相应重要交通干道，宜布置在年最大频率风向下风侧；中药提取的生产特点决定了原药材及中药渣的运输量巨大，污染较为严重，因此厂区应设置专门的物流通道及物流大门;厂区内高污染车间宜布置在年最大频率风向的下风侧，与中药提取车间相配套的危险品库及溶媒储罐区应尽量靠近提取车间。

　7.2.2洁净车间方面

口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照D级洁净区的要求设置[16]。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。

　7.2.3提取车间方面

减少药渣在车间内的停留时间，出渣完成后立即盛放过药渣的设备进行全面清理。并对药渣进行压缩排出污水，减少清洗用水[17]。

　7.2.4防火防爆方面：

防爆区域设计防爆墙和防爆缓冲措施。

甲、乙类中间仓库应靠外墙布置，其储量不宜超过一昼夜需求量。新鲜酒精储罐不能设置在车间内[18]。

乙、生产区域的5%是提取车间的防火等级的分界点，小于5%则提取车间的生产类别属于是丙类，大于则属于甲类。甲类区域要设单独的防火分区，并设置可燃气体浓度检测与驶入排风连锁。

丙类车间和设备无防爆保护措施，甲类生产区生产的物料输送到丙类生产区，生产操作中极易诱发爆炸危害。含有乙醇的产物进入丙类生产区域之前要处理至无有机溶媒挥发出的味道。

　7.2.5 GMP的其他方面：

生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

7.3布置分析与说明

（1）车间平面：典型的布局有“一”字形、“L”形、“U”形和长方形。此次设计采用长方形的布局，利与施工。选定的地址为广东省河源市源城开发区，常年风向为正北风，故厂区的人员入口为朝向为东北，中药饮片的入口为东南角，药渣的出口在厂房东北角。

（2）建筑尺寸：一层尺寸为48m×48m的正方形，二、三、四层的尺寸相同均为48m×30m。一层的人员入口侧于上层的长边对齐。各层层高从一层起依次为5.1m、7.2m、5.1m、5.1m，总高22.5m。总占地面积为：2304m2，洁净车间面积575m2。

（3）车间组成：生产区：包括提取区、过滤区、提取浓缩区、醇沉区、醇沉浓缩区、配液区、微滤区、洗烘灌扎区、灭菌区、外包区等。辅助区：包括洁具室、维修室、值班室、更衣室等。公用工程：包括空调间、循环水泵房、空压机房、配电室等。辅助区和公用工程区都设在非洁净区。

　7.4设备布置

　　7.4.1设备布置要求

对于设备布置的具体要求

（1）凡是有震动的设备，其操作台不能与建筑物的柱子墙连接在一起，以免影响建筑物的安全。

（2）在布置时考虑设备的清洗，拆卸距离、小推车的通过。

（3）设备的摆放位置遵守表7.1的安全距离。

　7.4.2典型设备布置

（1）提取区域

如图7.1所示，提取区域有5个提取罐，各个罐体相互间隔1m，罐体靠墙布置利与利用自然空气对流排多余的热量，降低提取间间歇期间的温度。所有罐体一字排开利与二层的全自动运渣车的轨道铺设，降低工作人员的劳动强度。

图7.1提取车间设备布置

　　（2）醇沉设备的布置

图7.2醇沉车间设备布置

　　如图7.2所示，醇沉区域的生产的涉及到可燃液体，所有接触乙醇的设备均在防爆墙内，醇沉罐间距1m，嵌入到不锈钢工作台中，利与出液出渣。泄爆墙朝向为厂区无人物流的区域，最大程度减少因爆炸产生的二次危害。

（3）配液罐的布置

如图7.3所示，配液罐及其后续的储罐均布置在三层，在不扩大二层厂房面积的条件下降低二层的拥挤程度，腾出足够的区域作为消防通道，保证工作人员的生命安全。在添加辅料的过程中药液会直接接触空气，为保证药品质量安全，称量好的辅料需经过前室方能进入配液区域。

图7.3配液区设备布置

　　7.4.3布置结果

车间设备布置结果为工艺设备平面布置图（见附录五）。

　7.5人物流流向

　　7.5.1人流流向

工作人员由大厅进入换鞋间经一更后，经缓冲间进入到一般生产区走廊，而后到达各个工作岗位。除三层配液岗位的工作人员外，二、三、四层的工作人员经楼梯后到达各个楼层而后进入各自的工作岗位；一层D级洁净区的工作人员由一般生产区走廊经换鞋、脱外衣、二更、气闸进入D级洁净区。配液岗位的工作人员在三层进行与一层D级洁净区相同的流程进入到工作岗位。

　　7.5.2物流流向

①中药饮片：中药饮片由货梯送至四层的中药饮片暂存区存放。开始生产前，中药饮片由小车运送至称量区域进行称量，之后经投料区进行投料。提取完成之后，药渣经过运渣小车运送至出渣口，经压缩后，投放在一楼运渣车中，由运渣车运送到市政处理。

②药液：提取液经离心泵P0103泵至密闭板式过滤器M0104过滤后，转至储罐V0106暂存。后由离心泵P0201将提取液送至双效浓缩器X0202进行浓缩，浓缩完成后经离心泵P0203将浓缩液送至储罐V-0204暂存。浓缩液由离心泵P0301送至醇沉罐R0302中进行醇沉，醇沉完成后，经离心泵P0303将液相和上清液送至储罐V0306暂存，后由离心泵P0401将其送至双效浓缩器X0402进行二次浓缩，将乙醇去除。二次浓缩完成后，经离心泵P0403送至储罐V0404暂存。随后二次浓缩液经真空泵P0501抽至三层的配液罐X0502中，与辅料充分混合后经离心泵P0503将其运送至储罐V0504暂存。配好的药液经重力作用流至微滤设备X0601进行微滤后，由离心泵P0602送转运到储罐V0603暂存，后经过重力作用转运到灌装工序。灌装完成后，口服液经灭菌、灯检检漏、贴标、装盒、外包、检验后入库。

③辅料：辅料由货梯送至三层的辅料暂存区存放。配液前经过物净、气闸进入称量间，称量完成后由人工将起投入到配液罐中进行混合操作。

④滤渣：提取过程和第一次浓缩过程的滤渣经小车运至提取区的出渣口投放到一层的出渣车中。

⑤包材：内外包材由货梯运至三层的存放于包材存储区，在洗烘灌轧工序开始之前，内包材经货梯运至一层的外包装清洗间，即传递窗运送至洗烘灌轧区。外包材经货梯运至一层，随后进入外包区进行外包装。

　　8安全环保

中药制剂车间主要潜在的问题为：①药材处理量以及溶剂量大，导致能耗大②药渣多易污染③可燃物(乙醇)的用量大，存在极大的安全隐患④高温高湿墙壁容易滋生霉菌。对于以上问题，本设计解决的方案是：

①目标产值确定了药材量以及溶剂量，只能通过提高能量的利用率以减小总体能耗。此次设计在浓缩过程中采用双效浓缩器进行浓缩有效利用了药液蒸汽的潜热提高在浓缩过程的能量利用率。

②药渣从提取罐底部自动排出后，全自动运渣车自动进行压缩排除污水，减少人工劳动药渣体积。在出渣间不设计储渣功能，药渣卸下后立即运走,每次出渣后立即进行全面彻底清洗。

③设计乙醇的所有设备均在防爆墙内，并在无人物流的一层设置足够面积的泄爆墙。本车间采用钢筋混凝土柱、钢柱承重的框架和排架结构，室内则选用不燃或难燃的装修材料，能够起到良好的泄爆和防爆的效果。根据《精细化工企业工程设计防火标准》规定：甲类厂房与丙类厂房相邻时，外墙均为防火墙，联通口处甲类厂房一侧设防护门斗。故在涉及乙醇的区域均设置了防爆门斗。

④考虑到提取车间高温高湿，提取车间设置在常年风向的垂直方向，并将提取罐考外墙布置利与排热排湿。

结论

本次设计的题目为年产1亿支新冠肺炎口服液生产车间设计。从设计选题出发总结了国内外中药制剂的车间设计和质量控制方法的发展现状，明确设计的基础信息以及设计原则。依据生产工艺确定各工序具体的工艺流程，并确定主要的控制方案，绘制带控制点的设备工艺流程图。确定生产计划为：醇沉工序一天三班，其余工序一天两班。对各个工序进行物料衡算、能量衡算，以正确的计算结果进行设备选型。计算和选型结果大体如下：每批生产2000L口服液，每批蒸汽消耗量为：25641.9kg。共选择了13种主要生产设备其中设备类型如下：直筒式多功能提取罐、双效浓缩器、醇沉罐、密闭板式过滤机、配液罐、微滤设备、口服液洗烘灌轧一体机、微波隧道灭菌机、灯检检漏一体机、贴标机、自动装盒生产联动线、装箱机、封箱机。

根据相关规范按照工艺流程对所选的设备进行了合理的布局，绘制了车间的平面布置图，车间共四层，一层尺寸为48m×48m的正方形，二、三、四层的尺寸相同均为48m×30m。一层的人员入口侧于上层的长边对齐。各层层高从一层起依次为5.1m、7.2m、5.1m，总高22.5m。总占地面积为：2304m2，洁净车间面积575m2。

　参考文献

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　致谢

本次设计题目为新冠口服液的生产车间设计，从开始的查找文献到后面的编写开题报告，从设计开始的衡算到后面的绘图，从说明书的编排到后面的修改定稿，感谢王立敏老师的在设计过程中的细心指导，同时也感谢设计过程中一同学习、进步的同学们，谢谢大家！