黑色素瘤疫苗佐剂的研究进展

　　摘要:

黑色素瘤又称恶性黑色素瘤,是一种致命性的皮肤癌,恶性程度高,转移发生早,死亡率高,因此早期诊断早期治疗很重要。手术切除III/IV期黑素瘤后,批准用于佐剂治疗的方法迅速增加。经过早期手术治疗后,复发风险最高的III/IV期黑色素瘤患者最有可能受益于佐剂治疗。III期黑色素瘤包括一系列的疾病现象,如前哨淋巴结转移性黑色素瘤的微观病灶体积变大,临床上还可以检测到淋巴结肿大和皮肤转移.黑色素瘤疫苗佐剂疗法提高了晚期或转移性黑色素瘤患者的疾病治疗率和长期生存率。目前已在佐剂治疗中进行评估,目标是消除残留的微观病灶,以提高无复发率和整体存活率。在新疫苗佐剂治疗中对临床发现的黑色素瘤实施系统性治疗,可以潜在地限制手术发病率,并提高对个体对佐剂应用治疗的反应。目前,针对高危黑色素瘤的疫苗佐剂治疗和新疫苗佐剂治疗的多种治疗方法正在评估中,建立最佳的治疗方案、合适的临床终点和治疗的风险-收益,变得越来越具有挑战性。此外,还迫切需要识别和验证黑色素瘤患者预后或治疗效果的生物标志物。本文概述了目前的临床和正在进行黑色素瘤疫苗佐剂的靶向治疗和免疫治疗的临床试验

　　关键词:黑色素瘤,佐剂,新佐剂,免疫治疗,靶向治疗

　　1.黑色素瘤情况介绍

恶性黑色素瘤的发生时黑色素细胞失控并且可以大量繁殖。根据Clark(1969)在研究了黑色素瘤侵袭深度与预后的关系后,根据侵袭深度将黑色素瘤分为5级。Ⅰ级瘤细胞限于基底膜以上的表皮内;Ⅱ级瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层;Ⅲ级瘤细胞充满真皮乳头层并进一步乡下侵犯但未到真皮网状层;Ⅳ级瘤细胞已经侵犯到真皮网状层;Ⅴ级瘤细胞已穿过真皮网状层,侵犯到皮下脂肪层。经过早期手术治疗后,复发风险最高的III期黑色素瘤患者最有可能受益于佐剂治疗。

目前黑色素瘤的发病率继续上升,2015年全球报告了351880例[1,2]。对于可切除的黑色素瘤患者,手术仍是主要的治疗选择,但这些患者中有许多术后会出现疾病复发,导致长期预后较差(如5年总体生存率[OS]≈10%)[2-5]。经过早期手术治疗后,复发风险最高的有III期黑色素。

在过去的几年里,多种新的系统疗法被证明对无法切除的III期和IV期黑色素瘤患者有效。1.2随后,同样的治疗方法在佐剂治疗高风险、切除的黑色素瘤患者时显示出改善无复发生存率(RFS)的作用。[1,3-8]推荐黑色素瘤术后佐剂治疗的决定是基于相对复发风险、影响药物选择的特定肿瘤特征(如BRAFV600E或V600K突变)、与治疗相关的风险以及影响患者耐受治疗能力的相关因素。在这篇综述中,我们将讨论佐剂治疗的适应症、具有里程碑意义的佐剂治疗试验的主要结果、首选的佐剂治疗方案以及未来的发展方向。[9]

　　2.历史佐剂治疗试验

在过去的几年里,一些有效的佐剂剂已经被批准用于治疗高风险、切除的黑色素瘤。在2015年的20年之前,FDA批准佐剂ipilimumab干扰素(IFN)α2b是唯一批准的佐剂用来治疗高风险皮肤黑色素瘤患者。[26-28]高剂量的IFNα在随机对照试验(RCTs)的数据分析中被发现有一个边际效益(IFN-α与观察的疾病复发HR为0.82)。[28]在2012年干扰素IFNα-2b在欧洲一个癌症研究和治疗组织(EORTC)试验获得FDA批准,显示在无切除淋巴结阳性的黑色素瘤患者中无复发生存期的统计学中有着显着改善。(没有伴随OS优势的切除淋巴结阳性的黑色素瘤患者)[26]然而,潜在的频繁发生的严重副作用以及最小的临床用处,会限制了IFNα-2b和干扰素的INF的广泛使用。[29,30]

　　3.现代佐剂免疫治疗

在不可切除或转移性黑色素瘤患者中,ipilimumab(每3周3mg/kg[Q3W],每次4次[Q3W])获得X食品和药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)的批准,这是基于其与gp100疫苗相比具有显著的OS优势(P=.003)[11,41,42]。随后,3期EORTC18071试验随机双盲、评估了佐剂药物ipilimumab与安慰剂对完全切除的IIIA期(如果N1a,≥1个转移瘤>1mm)、IIIB或IIIC黑色素瘤患者的疗效。值得注意的是,在本试验中评估的ipilimumab的剂量(4次剂量为10mg/kg,Q3W[诱导],然后每3个月[维持]10mg/kg,持续3年显著高于转移设定的批准剂量(3mg/kg)[41,42]。Ipilimumab与安慰剂相比明显改善RFS(危险比[HR],0.76;P<.001)和OS(HR,0.72;P=.001);然而,只有42%的患者接受≥1维持剂量的ipilimumab,53%的患者因AE而停止使用ipilimumab(而接受安慰剂的患者只有5%)。尽管ipilimumab的AEs毒性增加,停药率高,但两组患者的健康相关生活质量相似,全球健康状况无临床意义差异。基于这项试验的结果,FDA批准ipilimumab作为佐剂治疗高风险切除的黑色素瘤患者

Ipilimumab是第一个在不可切除的III期和IV期黑色素瘤治疗中显示出疗效的免疫检查点抑制剂,随后在佐剂治疗中进行了探索。[31]EORTC18071是ipilimumab的3期RCT(第3周10mg/kg,4次给药,第3周10mg/kg,第3个月最多3年)与患者安慰剂对照,患者接受了III期皮肤黑色素瘤完全切除。[32]

为符合条件,患者必须至少有一个淋巴结转移量为>-1mm,或处于IIIB或IIIC(AJCCv7)期黑色素瘤,不包括过路转移和SLN活检阳性后的完整区域淋巴结切除术。ipilimumab组(n=475)5年的OS为65.4%,安慰剂组(n=476)为54.4%(P=0.001)。[6,32]然而,严重的药物相关不良事件(AEs)发生在41.6%的患者在ipilimumab组,只有13.4%的患者完成了治疗期间,5名患者(1.1%)在ipilimumab组死于药物相关的AEs。

在首次使用佐剂药物ipilimumab后,研究了不同的给药方案,以确定该药物的疗效和降低发病率。X国际集团E1609,佐剂ipilimumab的随机研究(3到10毫克/公斤)和用高剂量IFNα2b的黑色素瘤患者切除对高的风险,旨在研究不同ipilimumab和同药物剂量INF做比较[33]。在初步报告中,10mg/kg组的58%和3mg/kg组的36.4%分别为3级AEs。不同剂量组的无复发生存率无明显差异。然而,由于已知的10mg/kgipilimumab剂量较转移组的3mg/kg剂量OS明显更长,因此需要OS数据。然而因为已知的10mg/kgipilimumab剂量的OS显着长于转移性环境中3mg/kg剂量的OS)[34]。鉴于严重毒性的发生率,以及关于程序性细胞死亡蛋白1(PD‐1)抗体治疗的疗效和耐受性改善的新数据,不再推荐在一线佐剂设置中常规使用ipilimumab。(鉴于严重毒性的速率和关于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体的改善功效和耐受性的新兴数据治疗,不再推荐在一线佐剂治疗中常规使用ipilimumab)

PD‐1抗体治疗在免疫检查点抑制剂治疗的时跟ipilimumab作比,在随后应用于佐剂治疗之前,首次在不可切除的III期和IV期黑色素瘤的佐剂治疗中显示出有效性[45]。Checkmate‐238是nivolumab=抗体抑制剂(每2周3mg/kg)与ipilimumab(每3周10mg/kg,每次4次,然后每12周)对IIIB,IIIC,orIV(AJCCv7切除黑色素瘤患者的RCT。[46]需要完整的局部淋巴结切除术。根据疾病分期(IIIB期IIIC,IV期M1a或M1b,或IV期M1c,根据AJCCv7标准)对随机化进行分层)和关于PD-L1(阴性或中间vs阳性)的状态,基于5%的终止值,只有肿瘤的PD-L1染色细胞,最好是尽快切除病变。治疗进行了长达1年或直到疾病复发,报告不可接受的毒性作用或者同意停止。在意向治疗人群中,主要终点是RFS。虽然最初预计有507例RFS事件,但最终的分析将该数字修改为450例RFS事件,这为检测疾病复发或死亡的HR(0.75)提供了85%的能力,总体两侧1型错误率为0.05。(主要终点是意向治疗人群中的RFS。虽然最初预计有507个RFS事件,但这个数字被修改为用于最终分析的450个RFS事件事件提供85%的功率以检测疾病复发或死亡的HR为0.75,总体双侧1型错误率为0.05。)

共有906名患者接受随机分组,最低随访时间为18个月。共有397名患者完成了1年的治疗:nivolumab抗体抑制剂组60.8%,ipilimumab组26.9%。nivolumab组中位RFS在III期或IV期患者中未达到。18个月时,nivolumab组的RFS为66.4%(95%CI,61.8‐70.6),ipilimumab组为52.7%(95%CI,47.8‐57.4)。在IIIB或IIIC期患者中,nivolumab组12个月RFS为72.3%(95%CI,67.4‐76.7),ipilimumab组为61.6%(95%CI,56.3‐66.5)。[46]无论PD-L1状态如何,nivolumab的复发率似乎较低。nivolumab组和ipilimumab组各等级严重AEs发生率分别为17.5%和40.4%。在试验过程中,9.7%的患者因AEs导致停用nivolumab。在最近报道的随访中,nivolumab和ipilimumab的RFS持续时间明显更长。nivolumab和ipilimumab在24个月时的远端无转移生存率分别为70.5%和63.7%(HR0.66;P<0.001)[35]

对于无法切除的III期和IV期黑色素瘤患者,与单独用药相比,ipilimumab和nivolumab联合用药的临床反应率最高,尽管联合用药的毒性显著增加.[45]

为了探索在佐剂条件下的联合治疗,我们对40例IIIC/IV期AJCCv7黑色素瘤患者进行了小规模单中心试点研究。患者治疗的感应方案1毫克/公斤nivolumab+3毫克/公斤ipilimumab每3周4剂量(n=20),或一个诱导治疗3毫克/公斤nivolumab+1毫克/公斤ipilimumab每3周4剂量(n=2)其次是相同的两组维护方案,nivolumab3毫克/公斤每2周2年了[36]。在所有40名患者中,RFS中值尚未达到2.9年的中值随访[36]。然而,联合用药的毒性似乎高于转移组。[36]为了降低毒性,将‐915,在完成IIIB/C/D期或IV期黑色素瘤切除后,设计了佐剂nivolumab和ipilimumab与nivolumab单药治疗的RCT,其剂量方案为ipilimumab每6周1mg/kg,nivolumab每2周240mg(NCT03068455)。数据来自Checkmate‐915,,一个随机对照试验的佐剂nivolumab和ipilimumabECOG1609(NCT01274338),一个随机对照试验的低和高剂量ipilimumabvs干扰素α,应承担和佐剂疫苗试验可用,佐剂治疗的选择可能会继续扩大。鉴于转移背景的经验,佐剂nivolumab和ipilimumab可能是最有效的降低风险的策略,但可能以毒性为代价。在未来的佐剂治疗试验中,将很难证明与安慰剂组进行比较的合理性,因为目前已有批准的佐剂治疗可用。新疗法将有更高的标准来满足。展望未来,还应鼓励患者在切除高风险黑色素瘤后参与临床试验,特别是当新疗法可能具有更可接受的安全性时。

Pembrolizumab作为佐剂治疗也正在研究,一个随机试验比较干扰素IFN-αPembrolizumab切除后与v7阶段IIIa(N2),第四IIIC,黑色素瘤(M1a、b和c)。[73]该试验已结束,结果未出。尽管佐剂PD检测1试验使用nivolumab或pembrolizumabRFS报道而不是OS,更低的毒性和大大延长RFS使PD检测1治疗免疫佐剂的选择IFN-α或ipilimumab。

　　4佐剂靶向治疗

除了免疫治疗,还对大约50%的黑色素瘤患者进行了佐剂靶向治疗,这些患者的黑色素瘤存在BRAFV600E或V600K突变。在无法切除的黑色素瘤III期和IV期患者中,BRAF和MEK抑制(BRAFi/MEKi)的结合与较高的初始反应率和达到3年生存率的一小部分患者相关,尽管可能出现耐药性和疾病进展[37,47]。comi‐AD试验为III期切除的黑色素瘤患者的3期RCT,患者BRAFV600E或V600K突变,口服达巴非尼150mg,每日两次,外加曲米替尼,剂量为每日2mg,或安慰剂,持续12个月[47]。患者已完成IIIA期(仅限于>-1mm淋巴结转移)、IIIB或IIIC皮肤黑色素瘤(AJCCv7)全切除,SLN阳性患者需行CLND。[47]

根据BRAF突变状态(V600E或V600K)和疾病分期(IIIA、IIIB或IIIC)对患者进行分析。患者在无疾病复发、无明确的毒性反应情况下接受了12个月的治疗。初衷是提高无复发生存率。

870名患者无复发大约410名患者的生存率实验(双面1型错误率为5%),并将提供超过90%的功率来检测0.71HR(对应于联合治疗组中21个月的无复发中位生存期和安慰剂组中的15个月)。870名患者接受随机分组,平均随访时间为2.8年。在870例患者中,792例(91%)有BRAFV600E突变,78例(9%)有BRAFV600K突变。12个月前停用该药最常见的原因与AEs有关,达巴非尼108例(25%),曲米替尼104例(24%)。安慰剂组中,175名患者(41%)因复发而停用安慰剂。在2.8年的中位随访中,BRAFi/MEKi‐治疗组3年无复发生存率估计为58%,安慰剂组为39%(复发或死亡HR为0.47;95%置信区间,0.39还是0.58;P<0.001)。BRAFi/MEKi‐治疗组3年OS发生率为86%,安慰剂组为77%(死亡HR为0.57;95%置信区间,0.42还是0.79;P=0.0006),但这一水平在每次试验设计中并不显著。联合治疗组155例(36%)发生严重的AEs,安慰剂组44例(10%)发生严重的AEs。

BRIM8是52周口服vemurafenib960mgBID与安慰剂的RCT。[64]患者已完全切除IIC‐IIIA‐IIIB期(第1组)或IIIC期(第2组)黑色素瘤,并因淋巴结阳性疾病接受了CLND检查[64]。在第2组中,vemurafenib组的无病生存中位数为23.1个月(95%CI,18.6‐26.5),安慰剂组为15.4个月(95%CI,11.1‐35.9)(HR,0.80;95%CI,0.54‐1.18;log‐rankP=0.26)[64]。在第1组(IIC‐IIIA‐IIIB期患者)中,vemurafenib组与安慰剂组(HR,0.54;95%置信区间,0.37还是0.78;log‐rankP=0.0010)[64]。由于采用了预先指定的分析计划,第1组的结果并不显著。vemurafenib组247例患者中有40例(16%)出现严重的AEs,安慰剂组247例患者中有25例(10%)出现严重的AEs[64]。虽然1组患者的耐受性较好,且与临床活动相关,但考虑到comi‐AD和PD‐1试验的结果,不再推荐单独使用佐剂药物vemurafenib。

Dabrafenib+trametinib靶向治疗的快速反应和高反应率正在一项2期新佐剂试验中进行评估,在该试验中,组织学证实可切除的大块期IIIB/CBRAFv600突变型黑色素瘤患者在切除前12周和切除后40周接受达巴非尼联合曲米替尼治疗[13]。中位随访时间17.6个月,35例患者中有17例(49%)实现pCR,18例(51%)实现代谢CR。然而,37%的患者出现复发性黑色素瘤(平均复发时间为11.7个月),2名患者在12.1和15.2个月时死于黑色素瘤。中间无复发生存期为20.1个月(95%CI,17.7-未达到)。

Combi-Neodabrafenib联合曲米替尼治疗可切除期IIIB/C或少光期BRAFV600E/K突变型黑色素瘤的新佐剂和佐剂试验近期也有报道[14]。患者随机接受新佐剂治疗(8周)加佐剂治疗(44周)达巴非尼加曲米替尼或术前手术,然后接受SOC佐剂治疗(IFN-alfa-2b、peg-IFN-alfa-2b、高剂量ipilimumab、生物化疗或单独观察)。中期分析结果(N=21)表明,新佐剂药物和佐剂药物达巴非尼加曲米替尼显著提高SOC的无事件生存率(HR,0.016;P<。;表2),由于达到预定终点,试验提前终止[15]。该方案显示了可控制的安全性,与转移性黑色素瘤患者相似,以发热和寒战为最常见的AEs报告[16,17]。

　　5.适合佐剂治疗的高危人群

决定推荐术后佐剂治疗黑色素瘤是基于复发的风险。手术前,部分患者已了解X癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)第8版III期或更高级别疾病,包括临床发现淋巴结的患者,或临床发现IV期疾病的患者。在广泛使用有效佐剂治疗之前的一项大型队列研究中,只有32%的IIIB期患者和11%的IIIC期(AJCCv7)患者在手术切除后5年内没有复发[30]。考虑到这些患者的高复发率,所有最近的佐剂试验都包括这些类型的III期患者[46,47,62]。纳入的IV期患者仅限于‐238名。在无法切除的III期和IV期黑色素瘤的多种新有效疗法获得批准之前,手术切除仍然是许多IV期黑色素瘤患者的治疗选择[65]。然而,在目前的时代,考虑到系统治疗的改善,手术只应考虑在选定的IV期疾病病例中进行。

许多患者在广泛的局部切除和前哨淋巴结活检(SLNB)阳性后被诊断为III期黑色素瘤。在多中心选择性淋巴结切除试验I(MSLT‐1)的最终分析中,SLNB阳性患者的复发风险高于SLNB阴性患者,其危险比(HR)为2.64(95%置信区间[CI],1.92‐3.64;P<0.001)[66]。然而,SLNB阳性的患者在预后方面是一个异质性的群体。对于SLNB阳性的患者,非前哨淋巴结(NSLN)累及完成淋巴结清扫(CLND)与黑色素瘤特异性复发和死亡率增加有关[67,68]。由于CLND不再被认为是标准肿瘤手术切除的一部分,NSLN受累者的预后信息将更少地用于进一步对黑色素瘤复发和死亡高风险患者进行分层。[66,69]

除了NSLN的累及,SLN中最大肿瘤直径已被发现可预测黑色素瘤患者的无病生存和总体生存(OS)[70]。SLN中肿瘤小于或等于1毫米的患者10年的黑色素瘤特异性死亡率低于10%。[69]在其他研究中,SLN切除1mm肿瘤可选择生存期较好的患者[71,72]。因此,许多佐剂试验的合格患者包括SLN中1mm肿瘤的患者,包括EORTC1325、EORTC18071、SWOG1404、COMBI‐AD和BRIM88。[62,63,64,73]

即使在SLNB阳性且肿瘤大于1mm的患者中,复发风险也存在差异。SLN的肿瘤负荷和溃疡的主要肿瘤已经被荷兰癌症研究所集团探索另一种方法来预测哪些患者将受益于佐剂治疗,患者不需要额外的治疗后积极SLNB.[74]分析,与v8分段加前哨淋巴结(SN)肿瘤负荷允许更多的不同的风险分层和表现最好的模型在预测复发。[74]

虽然SLNB阳性和SLN‐肿瘤负荷可以确定复发风险高的患者,但部分患有薄黑色素瘤和/或SLNB阴性的患者复发和死亡风险较高[66]。BRIM88是唯一一项纳入IIC期患者的佐剂试验[46,47,64]。重要的是,AJCCv8ii期患者5年和10年的黑色素瘤特异性生存率比IIIA期患者更差(分别为82%和75%,vs.93%和88%)。[75]高危、淋巴结阴性IIC期黑色素瘤患者(包括>4mm或>2mm及溃疡)在最近的佐剂治疗试验中仍未得到充分研究。

综上所述,包括SLNB在内的分期可作为确定复发风险和随后佐剂治疗决策的有用工具。然而,作为唯一的风险分层工具,组织病理学阶段也有一些不足之处。对于单纯手术后RFS延长的患者,佐剂治疗的毒副作用可能大于益处。目前有一些正在进行的工作,例如基于基因图谱的工作,旨在为风险分层提供额外的工具,尽管目前还没有一种成为标准实践的一部分。[76-79]

　　6未来佐剂疫苗战略

在黑色素瘤患者的临床试验中显示出前景的黑素瘤疫苗的一个例子是6-黑色素瘤肽(6-MHP)疫苗[48-51]。该抗原策略合成地组合了来自癌症-睾丸抗原和黑素细胞分化蛋白的六种共有的黑素瘤肽。它们是在广泛的MHCII类分子的背景下呈现的。最常用于该肽抗原系列的疫苗佐剂是不完全弗氏佐剂(MontanideISA-51),有或没有GM-CSF或Toll样受体激动剂。这种疫苗在超过80%的患者中诱导了CD4辅助T细胞反应,并且在超过20%的患者中持久的临床反应或持久的肿瘤控制[50].T细胞反应是Th1显性的,并伴有CD8表位扩散引起的T细胞反应[52,53]。在早期患有黑色素瘤的III期和IV期患者也观察到存活率提高检测到疫苗特异性T细胞和/或抗体反应[49]。当对40例切除的IV期黑素瘤患者给予6-MHP并与未接种疫苗的患者进行比较时病例匹配的对照组,接种疫苗的患者的中位生存期显着延长(5.4vs1.3岁;P<0.001).[48]诱导辅助性T细胞的疫苗可部分提供通过Th1产生记忆反应,但同时也引发效应T-细胞和树突状细胞反应,为细胞因子的分泌奠定基础,促进更强的免疫反应[54-57]

《自然》(Nature)杂志2017年同一期刊登的两篇最新论文,描述了黑色素瘤III期和IV期患者疫苗开发方面的一项重要突破[42,43]。这两项研究都使用新抗原疫苗作为一种个性化疫苗开发的手段,基于从黑色素瘤基因组突变预测的免疫肽。这些预测的新抗原是通过复杂的算法合成来预测免疫反应,比较匹配肿瘤细胞和正常细胞的外显子组测序。两项研究都表明,他们预测的新抗原可在12至25个月的短随访期内,对手术切除后的III期黑色素瘤提供有效的免疫和治疗手段[42,43]。然而,对于IV期患者和研究纳入后不久出现复发迹象的患者,结果更为复杂。这种个性化新抗原疫苗方法还需要进一步的研究,以确保其安全性和有效性,因为它需要大量的时间和资源。这种方法还面临其他挑战,因为在同一患者的不同转移部位可能存在广泛的新抗原异质性[58]。

最后,虽然到目前为止还没有黑色素瘤疫苗试验显示出临床效益,但佐剂疫苗疗法已经得到了探索[38-41]。然而,疫苗仍有潜力诱导具有低总体毒性的靶向肿瘤抗原免疫反应,如现已批准的前列腺癌疫苗[39]。目前正在研究各种黑色素瘤疫苗策略。黑色素瘤疫苗可根据所涉及的肿瘤相关抗原的类型进行分类:整个肿瘤细胞、肿瘤裂解物、多肽、DNA/RNA链和用于抗原呈递的受刺激树突状细胞。这些抗原可能在许多黑色素瘤中共享(如癌症睾丸抗原或黑色素细胞分化抗原),也可能是通过恶性转化特异表达的新抗原。针对反映黑色素瘤细胞中独特表达的基因的体细胞突变的新抗原(突变的新抗原)[42,43],人们的兴趣增强了。其他潜在的新抗原策略包括反映癌症相关磷蛋白靶点的磷酸肽[44]。单凭这些抗原策略通常不足以引发强烈、持久的免疫反应,因此需要与”疫苗佐剂”相结合。”疫苗佐剂的目的是通过增加抗原的摄取和呈现,招募其他免疫细胞,促进抗原转移到淋巴结,并在注射部位形成一个持久释放抗原的贮藏效应,从而产生更强的免疫反应。”[45-47]为我们获得更多的知识和如何最好地结合这些不同的疫苗策略与其他免疫疗法,我们提前了解免疫系统之间的相互作用和肿瘤生物学不仅开发治疗代理也发展长期疗效对未来疾病的进展

　　7预后的生物标记物和预测生物标志物

　　7.1预后的生物标记物

确定最有可能从佐剂治疗和新佐剂治疗中获益的患者仍然是一个关键的未满足的需求。临床和病理疾病特征均已被评估,以帮助对III期疾病患者的风险进行分层,包括淋巴结阳性数量、淋巴结受累程度(显微镜与肉眼)、肿瘤溃疡和肿瘤厚度[18,19]。对接受淋巴结清扫的AJCC7版III期黑色素瘤患者的数据进行回顾性分析,发现N3(≥4个累及淋巴结)状态和黑色素瘤囊外扩张与疾病复发和死亡风险增加有关;N3和囊外扩张患者预后较差,长期生存率较差[20]。在对IIIB/C期黑色素瘤患者淋巴结中白细胞和黑色素瘤细胞表面抗原的分析中发现,特异性抗原的表达与淋巴结切除后阳性或阴性生存结局或疾病间隔存在相关性[21]。新出现的证据表明,外周血分析可能能够为黑色素瘤患者提供额外的预后信息;然而,它在临床实践中并不常用。例如,在一项回顾性分析中,在接受手术治疗的高危II/III期黑色素瘤患者中,作为全身炎症指标的外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值升高与疾病特异性死亡独立相关[22]。同时,多路复用血清细胞因子分析表明,TGF-β1和il-10浓度是黑色素瘤复发的预后风险[23]。鼓励在新佐剂和佐剂试验中纳入基线和系列外周血取样,因为这是非侵入性的,患者发病率低,分析可以提供关键的疾病信息,潜在地改进疾病评估和治疗选择。

　　7.2预测生物标志物

在佐剂/新佐剂治疗中,迫切需要识别和验证预测治疗效果的生物标志物,以帮助最大化临床效益和最小化毒性。理想情况下,新佐剂治疗或佐剂治疗的选择应基于对治疗反应的临床和病理疾病特征的预测,这将有助于知情的患者讨论其个性化的潜在风险和治疗的好处。一些潜在的生物标志物已阐明在转移设置,可以提供有用的信息,为佐剂和新佐剂设置,但需要验证。这些生物标志物在转移性黑色素瘤患者中的应用最近在其他地方得到了详细的综述[24]。

在佐剂治疗中,对完全切除的IIIC/IV期黑色素瘤患者的分析显示,在未复发的患者中,CD25+Treg/CD4+的基线数量较低,且未复发的患者中,nivolumab佐剂治疗加多肽类疫苗与骨髓源性抑制细胞之间存在趋势关联。此外,最近一项使用系统生物学方法和回顾性分析患者的研究表明,循环T细胞上的PD-L1表达与ipilimumab单药耐药性有关。此外,循环CD8+T细胞上检测到的CD137水平与接受nivolumab和ipilimumab联合治疗的III/IV期切除黑色素瘤患者的进展自由有关[25]

有几项研究探讨了新佐剂治疗在技术上可切除疾病中的作用,这些研究显示了一些有希望的结果,这些结果可能会改变一些患者的治疗模式[59-61]。MichaelLowe和他的同事对新佐剂治疗方法进行了单独的综述。在决定使用新佐剂方法与手术后佐剂治疗时,再次强调,研究和生物标志物进一步确定复发风险有助于制定个性化的治疗计划。对于完全切除黑色素瘤且复发几率极低的患者,可能只需要手术切除即可,可以避免佐剂治疗或新佐剂治疗的风险。对于切除后早期全身疾病复发风险高的患者,或面临技术上可行但病态手术的患者,可以考虑选择手术切除的患者,但主要治疗应是全身治疗。针对黑色素瘤患者的治疗方案正在迅速发展,我们必须继续制定策略,为每位患者提供最大的利益和最小的风险。手术切除后佐剂治疗可能是一种有益的策略的许多病人前进但还有许多工作要做适当的病人选择、毒性较低的新的治疗方法,关于角色和手术时机和策略结合其他类型的系统性治疗。