慢性心力衰竭的治疗进展

　　讨论

慢性心力衰竭是持续性进行性发展的过程，临床上以左心衰竭最为常见，尤其是左心衰后继发右心衰而至的全心衰竭，严重广泛的心肌疾病同时波及左、右心而发生全心衰竭。临床上主要表现为：不同程度的呼吸困难，劳力性呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难，咳嗽、咳痰、咯血、肺部湿罗音、心室扩大、水肿。自20世纪90年代以来，人们对于心衰的治疗理念从“强心、利尿、扩血管”模式转变为“拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统及交感神经系统”模式，从通过提高血流动力学治疗临床症状到抑制心室重塑的发生发展、降低住院率和死亡率、改善患者生活质量的观点。尽管，随着新的个体化治疗HF理念的改变，HF患者的再住院率及死亡率较过去有所下降、生存期较前延长，但是心衰患者的长期预后仍差。近几年的流行病学资料报道，我国人群HF患病率为0.9%（男性0.7%，女性1.0%），发病率0.7‰~0.9‰，现有心衰患者450万，每年新发心衰患者约50万例[11]，且存在城市高于农村（患病率1.1%＞0.8%）、北方高于南方（患病率1.4%＞0.5%）、随年龄增加发病率及患病率均增加的流行病学特点。住院患者调查显示，各年龄组患病率随年龄增加而升高：年龄＜40岁（6.7%）、40~49岁（10.7%）、50~59岁（18.8%）、60~69岁（23.5%）、70~79岁（30.8%）；社区调查显示[12]，年龄为35~44岁、45~54岁、55~64岁、65~74岁、＞75岁各组人群，心衰患病率分别为0.3%、0.6%、1.3%、2.6%和4.1%，年龄每增加10岁，心衰患病率约增加1倍。我国人均寿命延长，且已迈入老龄化时代，老年人心衰患病率显著高于中青年。随着医疗环境的改善，心血管病患者存活率增加，最终这些患者均有可能发展为心衰，故可预测在未来的一段时间里，心衰的发病率及患病率将显著增加。

近年来，随着中医的发展，越来越多的中成药被用于应用在HF的治疗当中，在这当中芪苈强心胶囊被大量的应用在临床当中，其主要成份由包括其组成为黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、玉竹、陈皮、桂枝、香加皮等11味中草药有效成份合成的中药制剂[13]。在黄芪中最主要的成份是黄芪甲苷，最新研究表明黄芪甲苷通过对心肌组织P-Cx3调控，来达到对慢性心力衰竭大鼠心脏功能及血流动力学指标的调节，从而达到抑制心肌细胞坏死的作用[14]，还可以通过使心肌细胞内的ca2+下降，调节磷酸化连接43表达，来达到抑制细胞凋亡，保护心肌细胞的作用，黄芪多糖能抑制Ca2+-NFATc3-CaMKII信号通路，起到改善心力衰竭效果[15]；丹参的主要成份丹参酮类及丹酚酸类，其中的丹参酮II-A通过调控TLＲ4/IκBα/NFκB信号通路抑制LPS诱导的细胞炎症[16]，减少hs-CRP的生成水平，抑制炎性反应，研究发现，对盐碱心血管的保护，不仅是因为盐碱酸作为活性氧物种的清道夫，还由于白细胞内皮粘合性降低，抑制主动脉平滑肌细胞的炎症和金属蛋白酶表达，以及免疫功能的间接调节[17]。三七含量最高的是三七总皂苷，有研究表明PNS可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制自噬流发挥对A/RH9c2细胞的保护作用，从而达到保护心脏[18]。慢性心力衰竭与神经内分泌系统密切相关，当心衰发生时，各种神经系统通过循环内分泌的方式损伤心肌细胞，芪苈强心胶囊可通过降低氧化应激水平，抑制RAAS活性，有效地改善心力衰竭大鼠心功能，延缓心力衰竭进展[19]，芪苈强心胶囊还可以通过抑制心肌TGF-β1/Smad3来改善心功能，延缓纤维化[20]，我国尹千笑等对125例慢性心力衰竭患者进行观察，发现芪苈强心胶囊可以有效降低ET和BNP，表明对RAAS系统有抑制作用[21]。而且芪苈强心胶囊还可以降低氧化应激损伤，及下调外周血miR-21和miR-145表达[22]。综上，芪苈强心胶囊可以从多靶点，多路径治疗心肌衰竭。

前列地尔主要活性成份是前列腺素1，国外Doegowska等研究显示，前列地尔在抑制血管收缩和促进血管扩张方面有着良好效应，能较好地改善血供，保护重要脏器功能[23]，在治疗心力衰竭上，具有很强的舒张血管平滑肌，对心、肺等全身血管都有很强血管舒张功能，研究认为，前列地尔强烈的扩血管作用，能够显著降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷，提高心输出量，有助于心力衰竭的治疗[24]，近期对清醒大狗诱发心力衰竭试验中，PGE1产生动脉血管扩张，改善左室舒张和收缩性能[25]。杨薪等[26]的心力衰竭大鼠模型动物实验研究表明，前列地尔可通过抑制基质金属蛋白酶的表达及活性,而减轻心肌纤维化，改善心肌超微结构，限制心室重塑及其进展，进而改善心力衰竭预后。国内李天凯等[27]对慢性心衰大狗的左室收缩及舒张功能研究发现，全身阻力及动脉弹性均下降，左房舒张容积增大，左心收缩力增强。此外，采用前列地尔对慢性心力衰竭大鼠干预后，可有效减轻大鼠心肌纤维化，降低MMP、TGF－β1、OPG及RANKL水平，且作用效果呈明显剂量依赖性[28]，并且前列地尔可以有效地降低患者90天内在住院率[29]。

芪苈强袭你胶囊联合西药治疗高龄慢性心力衰竭能有效提高心肌收缩力，抑制心肌重塑改善心功能，减轻心肌炎症反应，降低BNP[30]。本次实验结果显示，通过芪苈强心联合前列地尔治疗的临床实验结果显示，联合用药组患者心功能改善有效率90％，显著高于单独用药组(80％和85％)；治疗前各组患者的BNP和hs-CRP值均升高，治疗1月后，各组患者的BNP和hs-CRP值均降低，其中观察组的下降情况优于其他组，说明芪苈强心和前列地尔的联合是因可以显著减轻慢性心力衰竭的炎症反应。左心室各项指标(LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV及LVEF)与单独用药组相比，有显著优势，芪苈强心联合前列地尔治疗后的心功能的指标中标LVEDD和LVEDV下降，提示心室负荷降低，LVEF升高，提示心室收缩力增加，心室射血分数及心室结构有所改善。在药物的安全性上，芪苈强心和前列地尔未对患者心、肝、肾和血液等系统有明显毒副作用。本次研究结果不仅证实其芪苈强心胶囊和前列地尔联合治疗CHF的效果优于单独用药，芪苈强心胶囊联合前列地尔可以明显改善心功能，降低炎症反应及BNP的表达，抑制心室重塑。

慢性心力衰竭的治疗进展

慢性心力衰竭（CHF）是大多数心血管疾病的终末阶段，随着人口老龄化进程加快，慢性心力衰竭病例逐年增加，严重威胁我国老年人的生命安全。对于CHF的治疗，首先应从去除诱发因素和基本病因的影响着手，通过药物、手术等手段来治疗疾病，而目前大多数患者主要的治疗手段还是采用的药物治疗方式，但是无论单用西药治疗方案，还是中医的辩证治疗方案，都是片面的有局限的，比如西药的毒副作用会对患者造成进一步的伤害，而中药在安全性上明显强于西药，不论是中国传统医学还是现代医学，当今对CHF的认识已经渐趋具象化，然而，即便是有了比较完整的认识，对于所有医者，CHF的治疗仍然是既复杂又困难的问题，本文对HF治疗的研究进展做一综述。

　　一、衰竭的治疗

　　1、传统药物治疗

根据中国心力衰竭诊断与治疗指南2018，对于慢性心里衰竭的治疗目标是改善临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院，降低死亡率[1]。基本药物治疗：心力衰竭基础治疗用药包括ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂及利尿剂四种药物。作为黄金搭档的ACEI和β阻滞剂早已被广大医生接受，在心力衰竭的治疗中，ACEI的重要性是不言而喻的，同样β受体阻滞剂降低心力衰竭患者心脏性猝死。但长期应用ACEI或ARB的醛固酮逃逸现象[2]，对于心力衰竭的治疗有不利影响。所以醛固酮拮抗剂在心力衰竭的治疗当中是必不或缺的。2014年中国心力衰竭指南将ACEI、β阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂列为心衰治疗的“金三角”。近年来，对于心力衰竭的不断认识及研究，2016年ESC指南就推荐ACEI和β阻滞剂联合应用，改善患者临床症状[3]。ACEI的作用机制在于其可以竞争性地抑AngI转化为AngII，从而降低循环和局部的AngII水平；从而抑制RAAS系统，抑制缓激肽的分解，扩张动脉血管；β肾上腺素受体阻滞剂改善心室功能的作用显效较慢，4周才能有效果，研究表明，我国三甲医院的临床环境中，虽然慢性缺血性HFrEF患者ACEI/ARB、β受体阻滞药的应用比例高，但未能充分进行药物剂量滴定，达到靶剂量的患者比例很低[4],未来应更优化治疗方案，来降低患者住院率及死亡率。

　　二、药物治疗

　　1、新型物治疗

（1）沙库巴曲缬沙坦（ARNI），沙库巴曲缬沙坦已经成为心衰治疗领域近20年来最具突破性的创新药物，作为首个血管紧张素受体-脑啡肽抑制剂，兼具改善症状、提高生活质量并改善预后等多重获益。2016欧洲心脏病学会（Europeansocietyofcardiology，ESC）急慢性心衰诊治指南和2017年ACC、X心脏协会（Americanheartassociation，AHA）联合X心衰协会（Americanheartfailureassociation，HFSA）发布心衰管理指南以及2018年我国心衰诊断和治疗指南均对沙库巴曲缬沙坦在CHF中应用作了Ⅰ类推荐，对于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级有症状的HFrEF患者，推荐沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB，以进一步降低心衰的发病率和死亡率[5]。沙库巴曲缬沙坦是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（neprilysininhibitor，NEPI）两种成分组成，按1：1的比例混合，缬沙坦的主要作用位点是选择性作用于AnglI的ATl受体，能有效阻断ACE途径及非ACE途径产生的AnglI。ARNI其代谢产物LBQ657是脑啡肽酶的直接抑制剂[6]，通过抑制该酶来增加利钠肽的水平抵消RAAS和肾上腺素能系统导致的钠潴留、进而扩张血管，降低心脏负荷，逆转心脏重构。ARNI主要是低血压、肾功能恶化、高钾血症和血管神经性水肿。对收缩压小于100mmHg的患者，开始治疗时应注意监测血压的变化[7]，对于ANRI的不良反应针对于低血压；无症状性低血压通常不需要改变治疗。对于症状性低血压，可调整或停用其他有降压作用的药物。

（2）新型血管扩张药物奈西立肽，是通过人工基因重组技术合成的B型利钠肽，在CHF发生时，外源性的利钠肽可以发挥心脏的保护作用。奈西立肽通过与心脏、肾脏和血管中的受体结合及刺激来模拟内源性BNP的作用[8]，与心室肌分泌的天然利钠肽具有相同的32个氨基酸序列，能与血管平滑肌和内皮细胞上的乌苷酸环化酶受体结合,过与心脏、肾脏和血管中的受体结合及刺激来模拟内源性BNP的作用[9],增加细胞内的环单磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)的含量，CGMP作为第二信使使动静脉扩张。奈西立肽可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，使醛固酮分泌减少;还可扩张肾入球小动脉;这二者使肾小球滤过率增加，促进水钠的排泄[10]。国产rh-BNP短期疗效显著，可明显改善患者临床症状，不良反应少，安全性良好。

（3）伊伐布雷定是一种新型的特异性抑制剂，通过特异性抑制心脏窦房结起搏电流（If)，减慢心率。If-通道和相关的神经元h-通道由超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道亚基组成[11],If电流的Na+K+内流，从而降低窦房结舒张期去极化速率而降低窦房结的自律性，最终使心率减慢。伊伐布雷定对心力衰竭的疗效尚不能与受体阻滞剂相比，更不可能完全取代。伊伐布雷定和β受体阻断剂是一对好哥们，研究表明，早期伊伐布雷定联合β受体阻断改善剂可以心力衰竭患者临床症状，提高患者射血功能[12]，在心衰急性发作、血流动力学稳定后启用伊伐布雷定，可改善心衰症状，有助于调整G受体阻滞剂剂量，让更多的患者平稳渡过易损期。在传统药物基础上早期启动并长期联用伊伐布雷定，可进一步降低心衰患者再人院率和病死率。研究结果显示，伊伐布雷定减慢心率的治疗作用可有效改善我国慢性心衰患者的心功能和预后，死亡风险及再住院风险均显著降低[13]。SHIFT中国亚组分析显示联合伊伐布雷定平均治疗15个月，心血管死亡或心衰住院复合终点的风险降低44%[14]。

（4）钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2），SGLT-2抑制剂是一类新型降糖药物，通过抑制肾脏近端小管葡萄糖的重吸收达到降血糖的作用。EMPA-REG研究首次证实SGLT-2抑制剂恩格列净可以降低2型糖尿病患者主要心血管事件发生率（主要终点事件降低14%，心血管死亡降低38%，因心衰住院降低35%，全因死亡率降低32%），这一研究在糖尿病与心血管病领域均具有重要意义[15]。在此之后，大量的SGLT-2被应用到大量的治疗心力衰竭的临床研究当中。国外一项真实世界的列队研究表明，SGLT-2I治疗组HHF发生率为0.83/10万，SGLT-2I治疗组HF的危险度为0.66(95%可信区间0.58~0.75)[16]。最近对三项CVOT分析的Meta分析表明，SGLT-2抑制剂作为一类，可将HHF的风险降低31%[17]，SGLT-2抑制剂治疗心衰机制尚不十分明确,目前认为可能与以下机制有关：(1)通过纠正高糖、减少氧化应激，增加心肌对葡萄糖的氧化，增加ATP的合成，从而改善心肌细胞能量代谢。(2)通过利尿排钠作用，减轻心肌前负荷，从而改善慢性心衰预后。(3)SGLT-2抑制剂直接抑制心肌Na+／H+交换，增加线粒体Ca+水平，加强心肌收缩功能，从而发挥心脏保护作用。(4)通过抗炎、抗纤维化和抑制心室重塑。在安全性方面，SGLT-2抑制剂单独或与其他降糖药物联合使用时，没有显著增加低血糖的风险。有文献报道SGLT-2抑制剂可导致生殖道真菌感染、直立性低血压和正常血糖酮症酸中毒的风险增加[18]。

　　3、中医治疗

我国中医对CHF早有认识及研究，中医认为慢性心力衰竭属于“心胀”、“心痹”、“心悸”“喘证”、“痰饮”“水肿”“积聚”等疾病范畴[19]，根据我国中华医学会在2016年发布的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[20]，对于慢性心力衰竭的治疗来说，应当将温阳益气，温通肾阳，通经活络、养心安神、活血化瘀为主要方向。随着科学技术的发展，药物制作技术日益成熟，大量的中药制剂被应用在临床当中，被大众熟知的有芪苈强心胶囊，麝香保心丸等。一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的临床研究，在慢性心力衰竭标准药物治疗背景下，芪苈强心胶囊进一步降低了心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平[21]。许明旭研究发现[22]，麝香保心丸能够使心室壁增厚的CHF大鼠的心肌组织得到明显的改善，抑制心肌细胞的凋亡，减轻对心肌纤维的损伤，从而达到保护心肌、改善心室重构、改善心功能的作用。此外，对于注射型中药制剂，比如参附注射液，参麦注射液等也被广泛的应用在临床当中。参麦注射液可提高CHF患者的涉嫌能理，增强其心功能、改善生活质量。参附注射液治疗可有效降低慢性心力衰竭患者血清NT-ProBNP、HCY水平，改善心功能，提高临床治疗效果[23]。

　　三、心衰的非药物治疗

　　1.CRT

目前口服3个月以上药物治疗后，且左室射血分数＜35%、QRS时限＞150ms、左束支传导阻滞、窦性心率患者，根据我国心率衰竭治疗指南应该进行CRT治疗，可以明显的改善症状降低死亡率。在纽约心脏协会NYHAIII-IVHF类患者中，CRT在生活质量、功能状态和运动能力方面持续改善，同时也为逆转重构和减少功能性二尖瓣返流提供了强有力的证据，从而减少了HF住院和所有病因的发病率和死亡率[24]，研究表明，通过超声心动图了解到，心脏CRT治疗显著改善心室容积，射血分数[25]。传统CRT主要包括双心室同步起搏（BiVP）。近年来出现的希浦系统起搏作为心脏再同步化治疗的新手段，得到广泛关注。左室多位点起搏（MPP）MPP导线头部设有4个电极，通过改变起搏向量，在左室电极位置不变的情况下，可有效克服膈神经刺激或起搏阈值不满意的问题。Zanon等[26]对110例CHF患者CRT治疗12个月随访，MPP相比于普通CRT来，更可以促进逆向重构，改善临床效果。Pappone等[27]对44例CRT患者进行了12个月随访发现，MPP组与传统CRT组相比，左心室收缩末容积（LVESV）减少程度显著高于传统CRT组，LVEF提高程度也显著高于传统组，提示MPP可显著改善左心室重构。左室心内膜起搏（LVEP）可以通过穿刺室间隔途径、穿刺房间隔途径实现的[28]。这种操作方式难度大，风险高，临床上限制较大，LVEP的优点就是在选择植入部位不受静脉分布限制，可根据个体差异选择不同区域，较传统CRT可减少导线脱位及膈肌刺激[29]。LVEP缺点主要是因为技术要求较高，在术中可能导致血栓形成及抗凝相关并发症、经房间隔穿刺导致房水平分流、二尖瓣反流等诸多问题，增加感染性心内膜炎的的风险，且感染后电极拔除风险大。希氏束起搏（HBP）近年来，HBP越来越多应用于慢性心衰合并左束支传导阻滞患者，取得了显著的临床效果。Vijayaraman认为，HBP有望成为实现生理起搏的一种有吸引力的模式[30]，Sharma等[31]通过对192例心力衰减患者进行研究，永久性His束起搏在常规的临床应用中是可行的、安全的，优于右心室起搏。X的一项研究表明，平均随访时间约2年时间，与常规RVP相比，HBP与所有原因死亡率(HfH)的综合结果显著降低[32]，HBP的不足点就是耗电量较高，待进一步研发。

　　2.干细胞治疗技术

长时间以来，心肌细胞是不可再生的，当慢性心力衰竭患者心室结构的慢性改变,心肌纤维增多而线粒体相对减少,心肌受损后变成瘢痕组织，导致心功能下降。随着科学的高速发展，可以使心肌再生的技术随之而来，干细胞移植技术，干细胞移植是指将干细胞导入人心脏组织，促使其在心肌内存活、增殖、分化，成为具有类心肌或血管形态与功能的细胞，以替代坏死和丧失功能的心肌细胞，增强和改善心功能，抑制心室的负性重构，阻止或延缓心力衰竭患者病情的恶化与发展。至今为止，已有多项干细胞疗法治疗心力衰竭，效果显著可明显[33]。用于治疗的干细胞分为胚胎干细胞(embryonicstemcells，ESC)、诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，IPSCs）、内源性心脏干细胞（endogenouscardiacstemcells/progenitorcells，CSCs/PCs）。其中ESC和IPSC都可以无限地繁殖,同时仍然保留分化成几乎所有细胞类型的能力，它们是人类心肌细胞的潜在的不竭供应[34]。2015年，人类首次在心脏病患者中使用ESR治疗心肌病，在随访3个月的过程中，LVEF明显提升[35]，目前移植hESC的最新方法是将细胞整合到纤维蛋白薄片后放置于心包内，不要同于以往的经皮心脏注射、经皮冠状动脉内和心室内导管方法，提高细胞存活率、减少细胞损伤、降低室性心律失常发生风险、提高患者存活率及改善患者心脏功能等优势。唯一不足的就是伦理问题。CSCs/PCs包扩c-kit+细胞、Sca-1+细胞、心球样细胞团源性细胞（cardiosphere-derivedcells，CDC）、islet-1+细胞及心外膜来源细胞[36]。最新研究表明尽管Sca-1+细胞移植对受损心肌功能有一定的改善，但是不是直接分化成心肌细胞，而是通过血管新生及旁分泌效应[37]。

　　3.迷走神经刺激治疗（VNS）

VNS系统感知R波70~325ms之后发放脉冲，心率＜55次/min自动停止刺激。术后3周逐步提高输出电流直至患者无法耐受（最高1.0mA），2s打开，6s关闭。刺激强度依据患者的症状和预设心率确定。Schwartz等[38]于2008年首次在人体尝试用VNS治疗心衰，结果显示心功能得到改善，给临床上应用VNS提供了可行性。haniN研究及Klein研究结果均提示VNS可显著改善NYHA分级、6min步行距离及LVEF值及改善生活质量［39，40］。VNS治疗心力衰竭的可能机制：（1）VNS单一治疗能减少左室收缩末及舒张末容积，显著改善LVEF及舒张功能.（2）VNS通过反射抑制细胞因子。减少肿瘤坏死因子(TNF—a)、白细胞介素-6(IL-6)等多种炎症因子的释放，起到抗炎、保护心肌细胞作用[41]，（3）VNS能够调节NO释放[42]，进而改善心肌收缩及舒张功能。电刺激传入神经纤维以及阻断横膈以下迷走神经可减少进食，降低体重。因此，在刺激迷走神经治疗心衰时，可能无意中刺激到这些纤维或阻断了迷走神经，从而导致体重下降，可能会被误认为是恶病质。此外，MI后心律失常为MI并发症之一，可通过持续增加心脏迷走神经的张力，可预防心肌梗死后致命性心律失常。

　　4、3D人工心脏

心脏供体数量极其稀少，心脏移植供体不足和免疫排斥问题是心脏移植的世界性难题，而近年来人造心脏的问世将有利于解决这一世界性难题。早2017年，香港中文大学的研究人员就成功利用干细胞打印出心脏组织；在2018年，香港大学的研究人员成功地利用干细胞和基因工程技术生产出世界上第一个迷你人造心脏；近期以色列科学家将提取的人体自身脂肪细胞重新编程为多能干细胞并将脂肪组织中ECM加工成“个性化水凝胶”，之后成功分化为心肌细胞和内皮细胞，三者结合以充当3D打印的“墨水”，最终世界首颗3D打印心脏问世，这颗心脏不仅结构完整而且具有收缩能力，但并不具有正常心脏搏动及泵血功能，且一些细小的血管也无法打印出来[43]。3D打印心脏这一轰动全球的重大突破有利于解决心脏移植供体不足和免疫排斥问题，相信随着3D打印心脏技术的成熟与应用将成为心脏再生治疗领域甚至医学领域最伟大的革命。

　　四、展望

HF发病机制复杂，依然是当今世界医学研究的难题，随着科学的进步，对心脏结构、功能、机制、神经内分泌的不断深入了解，心力衰竭新治疗技术及新药物得了巨大的进展，改善了患者的症状和预后，改善心功能，提高患者日常生活治疗，降低在住院率及死亡率，随着新药的不断产生，新的治疗不断革新及传统药物的个体化治疗方案，不断进步更新优化，会使在HF治疗的道路上越走越广，给饱受疾病折磨的家庭带来新希望。