非甾体抗炎药的研究进展

摘要目的：随着人们对健康关注的越来越多，非甾体抗炎药也随之受到了很大的关注，现在的非甾体类型的抗炎药用途非常广泛并且用量也很多，世界各地都在使用此类药物，但是随着使用范围和使用量的增加，其安全性也开始被重视和怀疑，世界各地的振幅、社会、患者、要是和临床医师等都十分注重此类药物的安全问题。

关键词：作用机理，研究进展，不良反应等

　　1前言

现今在医疗卫生方面，非甾体抗炎药多用于抗风湿，退热，镇痛和抗凝血的作用，为了更好的使用非甾体抗炎药，了解它的药理作用及其研究进展显得尤为重要。此类药物如其名，是不包括甾体结构的一种用于抗炎的药物，能够发挥以下作用：比如抗凝血、退热、止痛、抗风湿和抗炎等很多作用，应用到实际中对治疗患者的实际病情比如有类风湿性关节炎、骨关节炎、各种疼痛症状和多种发热病情的缓解和消除。本文从非甾体抗炎药的药理作用角度出发，围绕非甾体抗炎药作用和应用现状以及不良反应进行分析与研究。

　2非甾体抗炎药的概述

非甾体抗炎药的英文学名是NSAIDs，NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs。其命名和含义是对于激素来讲的，此类药物其成分中不包含激素中特有的甾环而如此取名，其作用途径主要是通过静默花生四烯酸代谢作用效果之下，然后减少前列腺素的合成，进而能够实现镇痛、解热和抗炎作用。

　　2.1药理作用机制

非甾体抗炎药的研究进展

通过分析其化学结构，可以看到，NSAIDs能够减少前列腺素的合成，进而实现镇痛、解热和抗炎作用。其作用途径是通过静默花生四烯酸的代谢，也就是静默环氧合酶来让前列腺素无法正常合成。进而做到抗炎镇痛解热。

2.1.1解热作用

此类药物NSAIDs能够正常发挥解热作用的原理是通过减少中枢前列腺素的合成，来对机体进行解热，若是服用此类药物，可以观察到让处于发热状态的患者体温下降，但是对正常的患者没有副作用，它作为解热药物是可以对症治疗的，当机体内的药物减少之后，机体的体温还是会上升，所以临床中，需要对发热患者的起因针对治疗，最好只在高烧使用此类药物。

2.1.2镇痛作用

此类药物NSAIDs能够正常发挥镇痛作用，程度可以达到中等，作用位置大致都在外周部分。但如果疼痛部位是内脏平滑肌绞痛和各种创伤引起的非常严重的疼痛感是无法进行有效作用的，常见的有效作用类型比如牙痛、关节肌肉疼痛、头痛等慢性头痛等。在机体的组织出现炎症或者受到损伤的时候，局部会生成一些致痛的信号和物质，并且作用域前列腺素的合成过程使其含量增加，而这会导致集体的痛觉感受器对于致痛因子的敏感程度，能够方法机体收到损伤之后的疼痛。此类药物NSAIDs能够正常发挥镇痛作用的原因有以下三方面：一、中断前列腺素的合成；二、能够直接在受到伤害的组织和部位进行作用，减少致痛因子的生成和释放；三、能够减少淋巴细胞的活性并且减少活化的T淋巴细胞的分化，从而减少对于神经末梢信息刺激强度。

2.1.3消炎作用

NSAIDs能够正常发挥消炎作用的原因是能够减少前列腺素的合成，同时还能够减少白细胞的聚集、血小板凝集现象和缓激肽的形成等，不仅如此，还能对类风湿性关节炎和风湿性等疾病都有良好的改善效果，并且非常明显。

2.1.4预防肿瘤

除了上面提到的作用，NSAIDs还能够正常发挥对于肿瘤的生成、发展和转移过程都有一定程度的抑制影响，而且还能够和其他抑制肿瘤的药物一起发挥作用，能够通过减少PGS的产生，来增快肿瘤细胞的凋亡过程。同时通过对大鼠的实验氧偶氨甲烷诱导的结肠肿瘤组织中COX-1RNA在肿瘤和正常组织之间为等价强度COX-2RNA早肿瘤中比正常黏膜显著升高；同时，在溃疡性结肠炎伴早期肿瘤（肉眼未能觉察），在肿瘤部位用原位杂交和免疫组化检测到COX-2表达变得更加活跃了，因此有一个猜想就是可以通过判断COX-2的表达来判断大肠癌，从而实现早期诊断和预防的一个标靶。

　　2.2非甾体抗炎药的分类

分类方法有很多种，其中之一是根据药物半衰期的长短，将药物分为长半衰期和短半衰期，前者如吡罗昔康、恭丁美酮等，后者如布洛芬、双氯芬酸钠等。二是根据化学结构将其分为八大类：①水杨酸，代表阿司匹林；②丙酸类，代表布洛芬；③苯乙酸，代表双氯芬酸；④吲哚乙酸，代表药物吲哚美辛；⑤吡咯乙酸，代表药物托美丁；⑥吡唑酮，代表药物保泰松；⑦昔康类，代表药物吡罗昔康；⑧昔布类，代表药物塞来昔布、罗非昔布等。另外，也有一些药物不能归入这八类，如尼美舒利、蔡丁美酮等。NSAIDs按对 COX的抑制特性分为四类：第一类为低剂量肠溶性阿司匹林的COX-1抑制剂；第二类为吲哚美辛、双氯芬酸等非选择性 COX抑制剂；第三类为选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康等；第四类为COX-2特异性抑制剂，包括罗非西布、塞来昔布和伐地考昔。按化学结构分类法非甾体类抗炎药物与其疗效及副作用无关。

　　3非甾体抗炎药的临床应用

　　3.1抗炎作用

NSAID是临床上常见的一类药物，它具有良好的消炎、降温、解热、止痛、抗风湿等功效，目前，临床上已广泛应用它来治疗风湿性疾病、软组织疾病、运动性损伤、炎症疾病、心血管疾病、预防肿瘤等，但更多的研究表明，应用 NSAID治疗患者的不良反应发生率更高，用药安全性更难保证。湖北荣军医院对258例患有风湿性关节炎的患者进行了研究调查，其中258例患者均应用了非甾体抗炎药(如：吲哚美辛、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、罗非昔布等)，结果表明258例患者治疗后膝关节功能明显高于治疗前，且日常生活活动能力也明显高于治疗前，因此非甾体抗炎药在治疗风湿性关节炎中有很好的疗效，可明显改善患者的膝关节功能，对提高患者日常生活活动能力有非常积极的意义。与此同时，统计258例患者中，79例发生了不良反应，其发生率为30.62%，不良反应发生部位以消化系统、皮肤表层和附件、心血管系统、神经系统、肝肾系统、血液系统、呼吸系统、听觉或视觉等为主，其中以消化道损伤占最多，临床表现以腹痛、腹泻、恶心呕吐、胃溃疡、胃出血、消化不良、便秘等为主，提示非甾体抗炎药的不良反应较大，容易累及多个部位，但消化道病变较多，为保证患者服药的依从性，临床医生应采取相应的预防措施。NSAID在临床工作中对炎性疾病有很强的治疗作用，对于临床上经常出现的全身感染、肿胀、癌变发热和局部炎症等疾病均可采用 NSAID治疗，通过合理使用 NSAID，可抑制患者体内的前列腺素生长，不仅可控制炎性疾病中白细胞的聚集，而且可减缓该病激肽的形成，从而促进炎症疾病的有效治疗。此外，非甾体抗炎药对于突发性炎症疾病，如扁桃体炎、呼吸道感染和肺炎发热等，也有较好的治疗效果，可有效缩短病人治疗时间，促进药物作用。

　　3.2治疗阿尔兹海默症

在当今社会中，阿尔茨海默病是比较常见的疾病，主要表现为患者丧失由相应神经系统决定的身体功能，如语言、认知和记忆功能等，而阿茨海默病多发生于老年人，即我们常说的老年痴呆症，这种症状的发生往往比较缓慢，且有很强的隐蔽性，由于人体老化，神经系统内部出现病变，这种病变很难发现，所以采用的治疗药物也会有很大的局限性，特别是阿尔茨海默病的治疗，主要针对于神经系统，在目前的医疗应用中，非甾体抗炎药的使用还没有得到很好的推广，主要原因是目前在开展阿尔茨海默病治疗过程中，医院对这类药物的重视程度还不够。在吉林大学中日联谊医院对非甾体抗炎药对阿尔茨海默病疗效的调查研究中，110名患者接受了非甾体抗炎药治疗，将110名患者大致分为服用非甾体抗炎药和不服用非甾体抗炎药两组，45名患者接受了非甾体抗炎药治疗，65名患者接受了非甾体抗炎药治疗，其中2名患者死亡，另2名患者死亡，其中2名患者死亡，其中2名患者死亡，其中1名患者死亡，其中1名患者死亡，其中12名患者恢复较慢，有一定好转迹象，其余5名患者恢复较慢，有一定程度的好转，症状有好转，但仍有明显好转。另外，使用甾体类抗炎药的病人，虽然仍有大部分病人得到缓解，但也出现了其他并发症，由于体内各种物质代谢问题，导致其身体状态受损。

　　3.3预防心血管疾病及肿瘤

心脑血管病是中老年人的常见病，它也是中老年人发病和死亡的主要原因之一。通过持续研究发现，长期长期服用小剂量非甾体抗炎药，可预防心血管疾病，如临床上常见的阿司匹林类抗炎药，可阻止血小板在体内的凝固，因而可用于治疗心绞痛、急性心衰和高血压等疾病的治疗有一定的效果。对于临床中肿瘤预防和治疗工作，非甾体抗炎药也有不可忽视的作用,不仅能一定程度上降低患者的疼痛感,还可以抑制肿瘤患者体内PGS的产生，诱导肿瘤中癌细胞的凋亡，从而预防人们体内其他癌性疾病的发生。NSAIDs主要通过抑制COX来阻断炎症的发生发展ꎬ并可以影响前列腺素的合成ꎬ这被广泛认为是NSAIDs抗癌作用的主要机制，①COX-1的相关机制:COX-1虽然在正常乳腺上皮组织中弱表达或不表达但其可通过血管内皮生长因子、血栓素A2等介质起到促进乳腺癌的发生和转移的作用ꎬ并参与肿瘤新生血管的形成也有学说解释癌症发展与炎症诱导的血小板脱颗粒释放的血管内皮生长因子等血管生成调节因子有关ꎬ该过程可以通过阿司匹林、酮咯酸等NSAIDs抑制COX-1活性、抗血小板、减弱血管生成调节因子等作用影响肿瘤细胞外渗、血管生成和组织侵袭的发生[1-3]②COX-2的相关机制:有研究显示PG内过氧化物合成酶2在肿瘤中的过表达与促进血管生成和抑制细胞凋亡有关而NSAIDs已被证明可通过抑制COX-2途径减少PG内过氧化物合成酶２的合成来影响癌细胞的增殖、运动和侵袭[4-6].

　　4非甾体抗炎药的不良反应及预防措施

NSAID在临床上的应用历史较长，在我国应用也很广泛，应用范围等仅次于抗感染药[7]。NSAID的固有化学结构与肾上腺皮质激素类似，它的主要作用是减少患者体内前列腺素的合成[8]。一般而言，非甾体类抗炎药多用于镇痛、抗风湿、消炎及解热等领域，随着其应用范围的扩大，引起的不良反应也日益引起临床的重视[9]。就像任何其它药物一样， NSAIDs在发挥治疗作用的同时，也会产生一些有害的反应，而这些反应并不是为了用药。。

4.1不良反应及其具体表现

NSAIDs患者应禁用或谨慎使用，如有活动性消化道溃疡及近期胃肠道出血、对阿司匹林或其他 NSAIDs过敏者、肝功能不全、肾功能不全、高血压及充血性心力衰竭、血细胞减少、妊娠及哺乳期妇女等。在使用药物期间如有可疑不良反应应立即停止使用，咨询医生或药师后决定是否继续使用药物，必要时适当处理不良反应。药物治疗期间切记不能喝酒，否则会加重胃肠粘膜反应。而且这种药不适合与抗凝剂联合使用(如华法林)，因为它可能会增加出血风险。两个或更多的 NSAIDs不宜同时使用，因为会导致副作用叠加。尤其要注意一药多名，同一化学成分的药品可能以不同的名称出现，避免重复使用。例如醋氨酚又称扑热息痛，商品名为百服宁，泰诺林，必理通等；而双氯芬酸又称双氯灭痛，商品名为英太青，扶他林，戴芬，奥贝等。而且在使用 NSAIDs药物时，也不能盲目地认为新药、进口药、高价品种都不存在安全隐患。由于 NSAIDs新品种的不断上市，这些新品种通常都是进口的，不仅价格昂贵，而且同样存在一些潜在的危险。在国内关于 NSAIDs的不良反应病例报告和文献资料中，涉及消化、心血管、血液系统、中枢神经系统等多个方面的不良反应，其中心血管事件和肠胃出血的病例报告比例很低。所以，并非所有使用 NSAIDs的病人都有发生心血管事件和肠胃道出血的风险。综上所述，在使用非甾体抗炎药时应严格遵守医嘱，控制好药物剂量。不良反应的具体表现为：胃肠可出现上腹不适，隐痛，恶心，呕吐，饱胀，嗳气，食欲下降等消化不良症状。用一定剂量的非甾体类抗炎药治疗肝脏可导致10%的病人出现轻度肝生化损伤，但显著增加的谷丙转氨酶的发生率低于2%。神经可出现头痛，眩晕，耳鸣，耳聋，视力下降，嗜睡，失眠，感觉异常，麻木等症状。部分患者表现为多动症、兴奋症、幻觉、震颤等，发生率一般小于5%。尿道可引起尿蛋白、尿管型，尿中可出现红细胞和白细胞等，严重时可引起间质性肾炎。通过一个多中心临床研究，长期口服 NSAIDs的病人发生肾病的风险比一般人高2.1倍。NSAIDs对血液系统有一定的抑制作用，可导致粒细胞减少、再障、凝血障碍等。变态反应性体质者可出现皮疹，血管神经性水肿，哮喘等变态反应。有研究表明， NSAIDs可显著干扰血压，导致平均动脉压升高。NSAIDs在妊娠期间的应用被认为是诱发妊娠急性脂肪肝的潜在因素；孕妇服用阿司匹林可导致产前、产后和分娩期间出血；服用吲哚美辛可导致某些胎儿短肢畸形、阴茎发育不良。

　　4.2预防措施

NSAIDs的实际应用中，应从以下几个方面防范药物不良反应。不要大剂量使用 NSAIDs，也不要长期服用。确需长期使用 NSAID时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中应注意监测可能对各系统、器官和组织造成的损害。目前 NSAIDs已有许多品种被用作非处方药(OTC)，病人不必凭医生处方直接从药店购买 OTC品种，因此，在使用 OTC品种时，应仔细阅读药品说明书，严格按照说明书的剂量和疗程进行用药。尽管 NSAIDs可引起上述许多不良反应，但绝大多数患者在短期内服用此类药物时不良反应较轻，可耐受，且停药后不良反应可消失，对此类药物的疗效不会产生影响。所以重视 NSAIDs的安全使用，掌握 NSAIDs的使用知识是非常重要的。

　　5新型非甾体抗炎药

通过对普通片剂进行结构改造，开发出新的非活性前体药物，开发出新的复方制剂，改变剂型，使普通片剂转变为具有缓释作用的控释肠溶片，解决了传统 NSAIDs药物存在的弊端，并可保持有效的用药浓度，方便用药，减少不良反应，减少给药次数和给药途径。运用上述方法还可以开发新产品和新剂型，开发出适合病人需要的药物。首次发现的非甾体类抗炎药阿司匹林丁香酚酯已被证实具有抗炎、镇痛、抗血管内皮氧化、抗血栓、抗动脉硬化、解热等药理活性。与前药相比，它不仅具有毒性低、作用时间长、安全性广的特点，而且首先克服了前药的不良特性。其次醋氯芬酸片也是一种新型的非甾体抗炎药，它属于苯乙酸类非甾体抗炎药，作用相当于双氯芬酸，不仅仅具有强效解热，镇痛，抗关节炎的作用，同时还具有促进软骨修复作用。它的作用特点是：与其他的非甾体抗炎药相比较来说，具有更加广泛的作用，另外，阵痛解热作用也很强，最重要的是胃毒性小，专门用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱炎等炎症性疾病，以及各种疾病引起的疼痛、发热。因为 NSAIDs有很好的广谱药理活性，同时，在服用 NSAlDs的同时，还会引起许多副作用。为了更好地发挥 NSIDs的活性，研究人员在药物本体的基础上对 NSIDs进行修饰，以减少和避免不良反应。修饰方法主要有：中药复合修饰、化学结构修饰、制剂修饰和其它修饰方法。以下主要介绍非甾体类抗炎药和中草药共同修饰的一些效果。由于 NSAIDs及传统中药的广泛应用， NSAIDs与中药间的联合作用已成为当前研究的热点之一。由于许多原因，两种类型的药物合并使用，首先，在过去20年里，中药的全球使用量大幅增加，特别是在X、英国、澳大利亚和欧洲国家；其次， NSAIDs和一些中药有类似的生物活性(例如抗炎)，而且两者的应用都非常广泛；重要的是，中药以天然和安全而闻名。由于中药具有诸多优点，因此，利用中药修饰非甾体类抗炎药物的可能性增大。举例来说，在日本医院，医生经常把20种中药和双氯芬酸混合在一起。现在，人们主要从两个方面入手，对中药与非甾体抗炎药进行联合研究，一是中药可调节非甾体抗炎药的药效，二者在东方联合应用已久，被用于治疗关节炎及其他炎性疾病，达到滋养肝、肾、活血之功效。结果表明，水飞蓟素能有效增强塞来昔布的抗关节炎活性；此外，橙皮苷和柠檬醛与双氯芬酸、酮洛酸及萘普生合用，可明显提高其镇痛作用；据大量文献报道，与 NSAIDs合用，许多中草药还能增强抗小板、抗心血管病及脑血管病的疗效。除以上众所周知的增强抗炎活性的作用外，在许多实验、流行病学和临床研究中都发现，中药，包括姜黄素，也能增强 NSAIDs的抗癌活性。第二，中药可调节非甾体类抗炎药的毒副作用，大量文献资料表明，中药与 NSAIDs合用可显著抑制 NSAIDs的副作用，包括：胃肠损伤、神经毒性、肝毒性和出血等。举例来说， duglansmandshurica可以显著抑制消炎痛引起的胃肠溃疡。第三，中药对非甾体类抗炎药的调节作用的药动学研究，经文献统计发现，近40篇文献中涉及中药与 NSAIDs联合应用的药动学研究。通过体内药动学研究实验，发现14种中药能增强 NSAIDs的体外渗透能力，7种中药能提高 NSAIDs的血药浓度，2种中药与非甾体药物合用能降低 NSAIDs的血药浓度。丹参、葛根、茱萸据报道可提高阿司匹林、布洛芬口服生物利用度。同时， TindicaL.可显著提高阿司匹林和布洛芬的生物利用率，同时降低了清除率，这是由中草药和非甾体类抗炎药共同作用的临床研究结果。除中药和非甾体类抗炎药物组合使用外，还可以通过化学结构修饰、COX-2抑制剂的选择等多种途径对药物进行修饰。在这些结构化学修饰中，结构修饰常用的修饰物有：磷脂、环糊精、胃介质释放体(NO、 HS、合用等等)。此外， Corsi等人于2010年合成了一种新型的非肽基低分子量自由基清除剂(IAC)，研究发现 IAC对消化系统有保护作用，同时还具有抗炎和抗氧化作用。Fujimori等人还发明了一种新型胶囊内窥镜，从而防止传统的 NSAIDs对肠道造成损害。

　6小结

随着药物研究的不断深入，新一代非甾体类抗炎药具有疗效高、耐药性强、毒副作用小等特点，并将越来越多地用于临床，以达到疗效最大化、副作用最小化。只有药师、医生、病人和社会共同关注安全用药问题，坚持合理用药，才能最大限度地避免和减少不良反应的发生，以有限的卫生资源来防治疾病，最大限度地提高病人的生活质量，才能真正筑起安全用药的防线，造福广大病人，才能最大限度地发挥 NSAIDs的临床疗效，使 NSAIDs的应用前景更加光明。

　　7参考文献

[1]Bambace NM , Holmes CE. The platelet contribution to cancer pro-gression[ J].JThromb Haemost, 2011 ,9(2):237-249.

[2]Retsky M , Demicheli R, Hrushesky WJ, et al. Reduction of breastcancer relapses with perioperative non-steroidal anti-inflammatorydrugs :New findings and a review [ J ].Curr Med Chem , 2013 ,20( 33 ) :4163-4176.

[3]Singh B , Berry JA ,Shoher A , et al.COX-2 involvement in breastcancer metastasis to bone[J ].Oncogene , 2007 , 26 ( 26 ) : 3789-3796.

[4]Hung WC. Anti-metastatic action of non-steroidal anti-inflamma-tory drugs[ J].Kaohsiung J Med Sci , 2008,24(8) :392-397.

[5]Bosco JL, Palmer JR , Boggs DA , et al. Regular aspirin use and breast cancer risk in US Black women[ J ].Cancer Causes Con-trol ,2011 ,22( 11) :1553-1561.

[6]Baer HJ , Tworoger SS , Hankinson SE,et al. Body fatness at young ages and risk of breast cancer throughout life[ J].Am JEpidemiol ,2010,171( 11):1183-1194.

[7]Diaz-Cruz ES ，Shapiro CL，Brueggemeier RW. Cyclooxygenase inhibitors suppress aromatase expression and activity in breastcancer cells[ .J].JClin Endocrinol Metab, 2005 , 90 (5) :2563-2570.

[8]林洽雄.临床上非甾体抗炎药不良反应发生病例危险因素分析[J].中国现代药物应用,2018,12(21):77-78.

[9]张晖.非甾体抗炎药的临床应用情况及不良反应研究[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(66):125-126.

[10]李争光.非甾体抗炎药的临床应用及不良反应[J].数理医药学杂志,2017,30(12):1837-1838.