1.研究背景
1.1国内外研究现状
结核病是由结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)侵入体内引起的传染性疾病，也是单一致病菌感染导致死亡率最高的疾病。结核菌可侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病[1]。结核病一直是发展中国家成年人死亡的主要死因。尤其是在最近十年，结核病在全球疫情又呈上升趋势，对一些国家已构成严重的健康威胁。自1882年Koch发现结核菌以来,迄今因结核病死亡已有200000000例。中国是世界上结核病负担最重的22个国家之一。估算现有活动肺结核患者150万，网络直报系统报告的肺结核发病数居法定甲乙类传染病的第二位。到目前为止，肺结核依然是一个全球性的重要的公共卫生问题，全球结核病形势继续恶化,结核病严重影响人民健康,成为重要的公共卫生问题和社会问题[2]。据世界卫生组织估计，目前全世界约1/3的人感染了MTB，每年约有800万新病例发生，约有300万死于结核病。2014年全球新发结核病例960万，死亡病例高达150万。由此可见，结核病严重危害人类生命健康，是亟待解决的世界性公共卫生难题。虽然结核病是单一感染因素引起死亡人数最多的疾病，但是，在感染人群中仅1/10发病，提示个体差异可能与结核病易感性相关。目前，关于结核病的易感性与人类基因多态性的关系正日益成为该领域研究的热点。从20世纪70年代起，通过以家族研究为基础的连锁分析和以病例对照研究为基础的相关分析，取得了令人信服的证据，即个体对结核病易感性的差异部分是由宿主基因决定的[3]。随着分子生物学的迅猛发展，人们认识到结核病与遗传因素有关。不同的宿主对结核病有不同的敏感性/若干侯选基因的多态性可能与结核发病的风险有关[4]。后来又有一系列的关于结核病的发生与某些与免疫调节有关的基因多态性的研究，近年来研究比较多的有HLA基因、维生素D受体基因、人类自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1(NRAMPl)基因和单核细胞趋化蛋白-1(monocyle chemoattactant protein-1，MCP-1)基因多态性与肺结核发生的关系[5]。
影响结核病的发病危险因素包括菌株、宿主、环境、社会经济等方面。结核分枝杆菌以人形结核分枝杆菌感染最为常见。宿主因素与结核发病密不可分，已发现的主要易感基因包括NRA.MPI基因，维生素受体基因等。年龄，性别，种族也会导致差异。卡介苗是目前唯一可用于预防结核病的免疫手段。营养不良、糖尿病，、矽肺，合并其他疾病，酒精使用，也会导致结核病的发生。自然环境、社会环境、社会经济因素、快速城市化、流动人口，都是影响结核病的发病因素。在我国人群中，藏族为我国结核病的高发民族。全国结核流行病学调查显示结核病检出率高达1202/10万，可能与藏族长期生活在我国西南边陲，交通不便，与外界交往较少，在进化过程中形成某些结核病易感基因有关。西藏民族学院对2003-2007年的入学11881名新生进行体检，发现2003—2007级新生PPD试验阳性和强阳性年均检出率为5．07％，其中藏族新生为7．79％．明显高于汉族新生(2．70％)(P<O．01)；PPD弱阳性年均检出率为41．25％，藏族新生高于汉族(P<0．01)；PPD阴性年均检出率为53．68％。汉族新生PPD阴性率高于藏族(P<0．01)[6]。我们发现与结核发生相关的基因在不同民族群体中存在多态性问题,前期我们的研究将系统的对藏族正常健康群体和确诊为肺结核患者的HLA-A,-B,-DR,和-DQ基因、VDR基因、NRAMPl基因、Spl10b基因、ALDH2基因多态性进行研究。以期获得与藏族结核病多发、耐药的基因多态性现象。从而为藏族肺结核的防治提供遗传依据[7]。
结核病的分子流行病学研究显示,结核病内地地区北京菌株为流行菌株,西安内地77.9%为北京型菌株。民族地区TMB菌株分型研究中发现12株CAS家族菌株,并且分离自少数民族患者,(3株分离西藏患者)这些菌株只在新疆和西藏地区流行。提示不同的地域环境和民族构成可能与结核病发展具有一定关系[8]。
西藏是中国藏族人群居住的主要地区。由于特殊的气候和地理环境，结核病疫情具有独特的特征，在我国藏族地区，高原地区高寒缺氧，气候干燥；一方面干燥气候有利于结核杆菌的生存和繁殖，另一方面低压低氧环境使得人体呼吸道黏膜防御技能下降，易患结核病等呼吸道疾病。加之劳动条件和生活条件相对恶劣，预防和医疗条件相对落后。至1990年，西藏结核病疫情的严重程度跃居全国之最，肺结核高达1186/10万,涂阳肺结核患病率108/10万,且近十年来,西藏一直是全国结核病疫情最严重是且高负担地区之一。多项研究发现，移居内地的藏族学生结核病发病率明显高于在藏族学生及一直居住于内地的汉族学生。
1.2选题的意义
由于结核病具有潜伏感染的特点，传统流行病学方法不能很好地揭示其传播规律。分子流行病学是发现传染源和监测传染病传播的有效途径，能更准确地预测疾病爆发流行及传播模式。MTB基因分型研究能够发现各个地区流行菌株的基因型[5]，此外在此基础上，可进一步进行结核病发病原因的研究，尤其有助于对藏族移居内地的学生其结核病发病率高的病原学研究。本课题通过调查研究某学校结核病的分布频率指标及发病相关因素，描述学校结核病的流行状况，对比分析西藏学生来内地就读时患肺结核发病状况，并通过分子流行病学方法探明暴发流行上的传染关系，区别内源性复燃，还是外源性再感染和重感染，建立藏族人群移居结核病的结核杆菌基因库，阐明藏族移居人群感染结核杆菌的种类、传播途径和流行规律；同时对学校少数民族学生结核病疫情及防控情况进行监测,为今后学校结核病的预防和控制提供科学依据，也可对结核病预防性疫苗的研究和开发提出新的思路[9]。
1.3研究意义
a能准确地预测西藏藏族移居内地人群疾病爆发流行规律及传播模式。
b建立藏族移居人群结核杆菌基因库。
c为预防和控制藏族移居人群患病提供科学依据。
2材料和方法
2.1数据来源
2004-2012年全国肺结核的疫情数据从中国疾病预防控制中心建立的“公共卫生科学数据中心”中的法定报告传染病数据库下载，人口数据来源于国家统计局。全国1:1000 000数字区划地图由中国疾病预防控制中心提供[10]。
2.2分析方法
采用描述性流行病学方法分析全国肺结核的流行特征，采用时空重排扫描统计进行时空聚集性分析，空间扫描统计量理论是由Kulldorff创立的并在SaTScan软件中增加了此项分析的功能，用来检验结核病发病空间和时空方面聚集性是否存在统计学差异，并确认它们的位置[11-16]。单纯的空间分析，并不考虑时间的因素，仅用来发现地理区域的空间聚集性，空间扫描统计量之后的理论，是由Turnbull等总结和发展的[18]。空间扫描统计量方法是结合地形图，对扫描窗口内外的似然比进行计算，并运用蒙特卡罗进行统计学检验，从而判断空间聚类的方法[19]。数据整理和图表制作及统计分析在Excel2007和SPSS20.0中完成。聚集性分析使用SaTScan 9.1，当检验统计量LLR（log lilelihood ratio）的假设检验P＜0.05时，可认为扫描窗口内外相对危险度（RR）差异有统计学意义，最终选择LLR值最大的窗口作为一类聚集区，其他LLR具有统计学意义的窗口为二类聚集区。地图绘制及扫描统计结果的可视化由ArcGIS10.0完成[17]。
3结果
3.1发病概况
2004-2012年全国累计报告肺结核病9663729例，年平均发病率为81.46/10万。发病水平总体呈缓慢下降趋势，其间出现2个增长高峰，分别为2005年和2008年，其中2005年出现异常增长高峰。见图1[18]。
图1
图1全国2004-2012年肺结核病发病情况
3.2流行病学特征
3.2.1人群分布
表1显示，除10-组外，其他年龄组发病率都呈现逐下降的趋势，10-岁组发病率稳定在34/10万左右；10岁以下的婴幼儿及儿童发病水平大幅下降；20-岁组构成比最高[19]；10岁以下人群的肺结核发病率很低。随着年龄的上升，肺结核的发病率逐渐上升，至20-达到第一个增长高峰，并保持在100-120之间。之后逐渐下降至35-，随后逐渐上升，超过60岁以后肺结核的发病率迅速上升，至70-达到第二个高峰，最高可达290/10万以上，见图2[20]。
3.2.2地区分布
全国各省市地区均处在较高的发病水平，年均发病率30.38/10万至180.90/10万，其中西藏、黑龙江、广西、海南、重庆、贵州和新疆年均发病率均>100/10万，发病水平较高，其余地区发病水平相对较低见图3[22]。地区间的发病水平差异明显，中西部地区发病例数高于东部地区。河南、广东、四川为主要高发地区，报告病例数约占全国病例总数的22.7%，且发病水平居高不下。西部地区发病水平下降趋势缓慢。中部地区发病水平呈逐渐下降趋势，其中安徽、湖北、江西、黑龙江下降趋势较为明显。东部地区发病水平逐渐下降但是广东地区发病水平呈不断增长趋势。全国各省市地区总体呈下降趋势，其中2005年出现一个增长高峰，之后逐渐下降，见图4[23]。
图3 2004-2012年全国肺结核病地区分布图
图4 2004-2012年全国肺结核病发病数地区分布
3.2.3时间分布
发病具有明显的季节性变化规律，呈单峰型分布，最高峰出现在每年的1-3月见图5[24]。各地区发病的季节性变化规律有明显差异，其中西藏为主以及四川、河南、广东地区1-5月份是高发时段见图6。全国除了青海和甘肃外，其他地区均处于较高的发病水平；西部地区从6月份开始迅速下降，之后达到一个较低的水平，其中新疆地区高发季节集中在春峰及冬峰，从6月份开始逐渐下降至11月份达到最低水平，四川地区下降趋势较为缓慢，从10月份开始下降至12月份达到一个较低的水平；中部地区也是从6月份开始下降，但下降趋势相对缓慢，至12月份降到全年最低水平，其中湖南地区易在夏季高发，8月份开始下降，河南地区从6月份开始开始下降，但下降速度缓慢。东部地区也是从6月份开始逐渐下降，先是东北地区开始迅速下降，至9月份东南地区才开始逐渐下降，至12月份降到全年最高水平，其中西藏和广东地区一直处在较高的发病水平，11月份才开始下降[25]。
图5 2004-2012年全国肺结核病的季节指数图
图6 2004-2012年全国肺结核病发病季节性变化特征
3.2.4时空聚集性分析
全国共检测到7个时空聚集区，且均发生在2005-2008年期间。一类聚集发生在我国西部地区，即西藏地区。二类聚集区主要分布在我国中东部地区人数较多的主要地区有重庆、贵州及广西3个省市，二类次要地区覆盖了新疆、河南、湖北、安徽、江西、浙江、福建、广东、黑龙江、内蒙古等10个省份见图7和表3。[26]
图7 2004-2012年全国肺结核病时空聚集性分析
表3 2004-2012年全国肺结核病时空聚集性分析
4讨论
分析结果表明全国肺结核病总体呈缓慢下降趋势，至2005年达到高峰，随后逐渐下降，年均发病率为81.46/10万，与其他报道一致[27]。说明全国肺结核病疫情的防控工作均取得了较好的效果，原因可能是:(1)自2001年xxx制定和下发了《全国结核病防治规划（2001-2010）》以来，国家加大了肺结核病的防治力度。（2）2003～2006年,我国DOTS覆盖率逐步提高,至2005年DOTS覆盖已经达到100%,随着我国结核病控制工作的开展,结防机构采取了各种措施,加大了对结核病人发现的力度[28]。（3)综合医院的转诊增加,随着各级XX对结核病控制的进一步重视,归口管理政策也得到加强。(4)健康教育活动的开展。2003～2006年以来,在国家结核病预防控制中心的大力推动下,各级结防机构开展了多种多样的宣传活动,增加了普通民众对结核病的了解,熟悉了结核病发病的症状及目前国家针对结核病所出台的各项免费政策,提高了结核病的知晓率。
肺结核发病年龄主要分布在20～59岁人群，占病例总数的73.50%，其中重点发病年龄主要分布在20～40岁中青年人群，与其他报道基本相符[29]。10岁以下人群的肺结核发病率很低，尤其是10岁以下人群发病率极低，这与新出生儿出生后，医疗机构及时接种卡介苗，起到预防作用有关。超过60岁以后肺结核的发病率迅速上升，最高可达290/10万以上。可能由于老年人免疫力降低，机体抵抗力较差，易感染或继发病灶死灰复燃。老年肺结核增多已成为结核病流行的一个特征，这与近年来的肺结核老龄化趋势相符。中西部地区发病例数高于东部地区，与其他报道一致[30]。，西藏地区，河南、广东、四川为主要高发地区，可能西藏地区移居人群较多，人群流动频繁，而河南、广东、四川这些地区流动人口多，人口密度大。季节指数是用简单平均法计算的周期内各时期季节性影响的相对数。相对于发病率，季节指数能够更灵敏地反应疫情的季节性波动情况，季节性分析结果表明发病具有明显的季节性变化规律，呈单峰型分布，最高峰出现在每年的1-3月，除了青海和甘肃外，其他地区均处于较高的发病水平，未见其他类似报道。其中值得注意的是东部地区从6月份开始逐渐下降，先是东北地区开始迅速下降，至9月份东南地区才开始逐渐下降，因此根据不同季节不同地区采取不同的防控策略，合理分配防控资源，结合季节性分布特征我们推断在每年的1-5月份加强以西藏为主，包括新疆、四川、河南、广东等地区的防控力度，将会有效地降低全国肺结核病的发病率，取得较好的肺结核病防控效果。聚集性分析表明，聚集区域主要分布在西藏以及中东部地区，西南部地区也存在空间聚集性其中新疆、贵州、重庆、广西的发病水平较高，目前国内针对肺结核的聚集性研究很少，且均局限于部分省份或部分特殊人群[20]，针对全国肺结核的研究尚未见报道。本研究以西藏地区结核病例为主作为案例分析，是基于省级水平对肺结核发病例数进行聚集性分析，其最终找到的聚集区域地理定位范围偏大，无法准确找出省际及省内造成患者发病聚集现象的各因素及其所占比例，因此还应深入分析聚集出现的原因，进一步获取更加详细、全面的数据，如具体到市、县、乡镇或村级水平进行分析则有可能准确地解释聚集现象。
值得注意的是，虽然我国肺结核防治成绩显著，整体流行水平呈现下降趋势，但每年的发病率仍然很高，尤其是西藏地区的边远、贫困、经济落后的地区占的比重最多。因此，肺结核的防治依然任重道远，还需在巩固已有的成果的基础上，进一步加强对肺结核病的监测、报告、控制等防治工作。各级XX及卫生行政部门应根据新的流行特征调整防治策略，加强管理、加大投入，减轻弱势人群的经济负担，因地因人制宜开展健康教育和健康促进活动等措施，使全社会参与结核病防治。
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